DE3700825A1 - 8 alpha -Acylaminoergolines, their preparation and use - Google Patents

8 alpha -Acylaminoergolines, their preparation and use

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DE3700825A1
DE3700825A1 DE19873700825 DE3700825A DE3700825A1 DE 3700825 A1 DE3700825 A1 DE 3700825A1 DE 19873700825 DE19873700825 DE 19873700825 DE 3700825 A DE3700825 A DE 3700825A DE 3700825 A1 DE3700825 A1 DE 3700825A1
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Germany
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alkyl
formula
compound
compounds
phenyl
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Rene Dr Ziegler
Peter Dr Neumann
Walter Dr Haefliger
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to novel compounds of the formula I <IMAGE> in which R1 to R4 have the meaning indicated in Patent Claim 1, their acid addition salts and processes for their preparation. The compounds of the formula I have neuroleptic, antidepressant and PRL-secretion stimulating activity.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 8α-Acylaminoergoline,ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to 8α-acylaminoergolines, their Manufacture and medicines containing it.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin
R1 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl steht,
R2 für CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2R′7, CH(OH)R5, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8, (C2-12)Alkyl, NO2, NH2 oder NHCOR9, worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)Alkyl, R7 (C1-4) Alkyl, CF3, Phenyl oder Phenyl (C1-5)alkyl, R7′ Phenyl oder Phenyl (C1-5)alkyl, R8 Wasserstoff, (C1-10)Alkyl oder Phenyl und R9 (C1-6)Alkyl bedeuten,
R3 für (C1-5)Alkyl oder (C3-5)Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht in α,β-Stellung steht, und
R4 für (C1-12)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Adamantyl stehen,
und ihre Säureadditionssalze. In particular, the invention relates to compounds of the formula I wherein
R 1 represents hydrogen or (C 1-4 ) alkyl,
R 2 for CN, COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 , CON (R 5 ) R 6 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 R ′ 7 , CH (OH) R 5 , CH 2 CF 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 , (C 2-12 ) alkyl, NO 2 , NH 2 or NHCOR 9 , where R 5 and R 6 independently of one another ( C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl, CF 3 , phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, R 7 ′ phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, R 8 hydrogen, ( C 1-10 ) alkyl or phenyl and R 9 (C 1-6 ) alkyl,
R 3 represents (C 1-5 ) alkyl or (C 3-5 ) alkenyl, the double bond not being in the α, β position, and
R 4 represents (C 1-12 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl or adamantyl,
and their acid addition salts.

Eine Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl, R2 für CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2R′7, CH(OH)R5, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8 oder (C2-5)Alkyl, worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)Alkyl, R7 (C1-4)Alkyl oder CF3, R′7 Phenylmethyl und R8 Wasserstoff, (C1-3)Alkyl oder Phenyl bedeuten, R3 für (C1-5)Alkyl oder (C3-5) Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht in α,β-Stellung steht, und R4 für (C1-12)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Adamantyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.A group of compounds comprises compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen or (C 1-4 ) alkyl, R 2 is CN, COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 , CON (R 5 ) R 6 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 R ′ 7 , CH (OH) R 5 , CH 2 CF 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 or (C 2-5 ) alkyl, in which R 5 and R 6 independently of one another (C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl or CF 3 , R ′ 7 phenylmethyl and R 8 hydrogen, (C 1-3 ) Are alkyl or phenyl, R 3 is (C 1-5 ) alkyl or (C 3-5 ) alkenyl, the double bond not being in the α, β position, and R 4 is (C 1-12 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl or adamantyl, and their acid addition salts.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, R2 für CN, COOH, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8, (C2-12)Alkyl, NO2 oder NHCOR9, worin R5 (C1-4)- Alkyl, R7 (C1-4)Alkyl oder CF3, R8 Wasserstoff und R9 (C1-6) Alkyl; R3 für (C1-5)Alkyl und R4 für (C1-12)Alkyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.Another group of compounds comprises compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen, R 2 is CN, COOH, COOR 5 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 CF. 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 , (C 2-12 ) alkyl, NO 2 or NHCOR 9 , wherein R 5 is (C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl or CF 3 , R 8 are hydrogen and R 9 (C 1-6 ) alkyl; R 3 is (C 1-5 ) alkyl and R 4 is (C 1-12 ) alkyl, and their acid addition salts.

Alkyl oder der Alkylteil in Phenylalkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.Alkyl or the alkyl part in phenylalkyl can be straight-chain or be branched.

In der Formel I sind die nachfolgenden Bedeutungen sowie ihre Kombinationen bevorzugt:In formula I are the following meanings and their Combinations preferred:

  • 1. R1 ist Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wassertoff.1. R 1 is hydrogen or methyl, especially hydrogen.
  • 2. R3 ist (C1-5)Alkyl, insbesondere (C1-3)Alkyl.2. R 3 is (C 1-5 ) alkyl, especially (C 1-3 ) alkyl.
  • 3. R4 ist Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, insbesondere Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen.3. R 4 is alkyl having 1 to 12 carbon atoms, in particular alkyl radicals having 3 to 7 carbon atoms, very particularly branched alkyl radicals having 3 to 7 carbon atoms.

Verbindungen der Formel I, worin R2 für SOR5 oder CH(OH)R5 steht, enthalten ein zusätzliches chirales Zentrum und können daher als Diastereoisomere auftreten. Sind Alkylgruppen vorhanden, gibt es cis- oder trans-Isomere. Die Diastereoisomere sowie die cis/trans- Isomere werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.Compounds of the formula I in which R 2 is SOR 5 or CH (OH) R 5 contain an additional chiral center and can therefore occur as diastereoisomers. If alkyl groups are present, there are cis or trans isomers. The diastereoisomers as well as the cis / trans isomers are also encompassed by the present invention.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem manAccording to the invention, compounds of the formula I are obtained by one

  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Chlorsulfonylisocyanat umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CN steht, gewünschtenfalls die Nitrilgruppe in COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 oder CON(R5)R6 umwandelt,    a) a compound of formula II
    in which R 1 , R 3 and R 4 have the above meaning, reacted with chlorosulfonyl isocyanate and, if desired, in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is CN, the nitrile group in COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 or CON ( R 5 ) converts R 6 ,
  • b) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, R5SCl,6(III)worin R5 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für SR5 steht, gewünschtenfalls SR5 in SOR5 oder SO2R5 umwandelt, b) a compound of the formula II with a compound of the formula III, R 5 SCl, 6 (III) in which R 5 has the above meaning, and in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is SR 5 , if desired SR 5 converted to SOR 5 or SO 2 R 5 ,
  • c) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV R7CO-Y,6(IV)worin R7 obige Bedeutung besitzt und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 für COR7 steht, umsetzt und gewünschtenfalls COR7, worin R7 Phenyl oder Phenyl (C1-5)alkyl bedeutet, in CH2R7 umwandelt oder COR7, worin R7 (C1-4)Alkyl bedeutet, in CH(OH)R5 oder (C3-12)Alkyl umwandelt,c) a compound of the formula II with a compound of the formula IV R 7 CO-Y, 6 (IV) in which R 7 is as defined above and Y is a leaving group, in the presence of a Lewis acid to give a compound of the formula I in which R 2 stands for COR 7 , and, if desired, converts COR 7 , in which R 7 is phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, into CH 2 R 7 or COR 7 , in which R 7 is (C 1-4 ) alkyl, in Converts CH (OH) R 5 or (C 3-12 ) alkyl,
  • d) eine Verbindung der Formel mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CHO steht, gewünschtenfalls CHO in CH2OH umwandelt,d) reacting a compound of the formula with dimethylformamide and phosphorus oxychloride and, if desired, converting CHO into CH 2 OH in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is CHO,
  • e) in eine Verbindung der Formel II in Stellung 2 den Jodrest, die CH2CF3- oder C(CH3)3-Gruppe einführt,e) in a compound of formula II in position 2 the iodine residue which introduces CH 2 CF 3 or C (CH 3 ) 3 group,
  • f) eine Verbindung der Formel II nitriert und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für NO2 steht, gewünschtenfalls NO2 in NH2 oder NHCOR9 umwandelt,f nitrated) a compound of formula II and, if desired, converting the thus obtained compound of formula I wherein R 2 is NO 2 NO 2 NH 2 or NHCOR 9,
  • g) eine Verbindung der Formel V, worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und X für Brom oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel IV oder VII, CH2=CHR′8,6(VI) CH≡CR′8,6(VII)worin R′8 die Bedeutung von R8 mit Ausnahme von Wasserstoff hat aber auch eine Schutzgruppe sein kann, umsetzt, erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, und in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CH=CHR8 oder C≡CR8 steht, gewünschtenfalls CH=CHR8 oder C≡CR8 zu CH2CH2R8 reduziert,
    und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.    g) a compound of the formula V, in which R 1 , R 3 and R 4 have the above meaning and X represents bromine or iodine, with a compound of the formula IV or VII, CH 2 = CHR ′ 8 , 6 (VI) CH≡CR ′ 8 , 6 (VII) wherein R ' 8 has the meaning of R 8 with the exception of hydrogen, but can also be a protective group, if necessary, splits off any protective group which may be present, and in a compound of the formula I thus obtained, in which R 2 is CH = CHR 8 or C ≡CR 8 is, if desired, CH = CHR 8, or C≡CR 8 is reduced to 2 CH 2 R 8 CH,
    and the compounds of the formula I obtained are isolated in the form of the free bases or in the form of their acid addition salts.

Das Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem interten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in einer inerten Gasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt. Zweckmässigerweise ist eine Base, wie ein tertiäres Amin, z. B. Triethylamin, anwesend. Die fakultative nachfolgende Umwandlung der Nitrilgruppe in die Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umwandlung der Nitrilgruppe in COOR5 kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Umwandlung der Nitrilgruppe in CONH2, CONHR5 bzw. CON(R5)R6 kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann die Umwandlung über den Carbonsäuremethylester oder über das Carbonsäurechlorid erfolgen.Process a) can be carried out in a manner known per se. The process is advantageously carried out in an inert organic solvent, such as dimethylformamide, in an inert gas atmosphere, such as argon. A base such as a tertiary amine, e.g. B. triethylamine, present. The optional subsequent conversion of the nitrile group into the carboxyl group can be carried out in a manner known per se. The conversion of the nitrile group into COOR 5 can be carried out according to methods known per se. The conversion of the nitrile group into CONH 2 , CONHR 5 or CON (R 5 ) R 6 can be carried out according to methods known per se. For example, the conversion can take place via the carboxylic acid methyl ester or via the carboxylic acid chloride.

Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel III kann in situ aus einem Disulfid und Sulfurylchlorid hergestellt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die fakultative Oxidation eines Thioäthers zu einem Sulfoxid oder Sulfon kann nach hierfür bekannten Verfahren erfolgen. Zur Herstellung von Sulfoxiden kann beispielsweise Natriumperjodat oder Tetra(n-butyl)ammoniumperjodat verwendet werden. Sulfone können hergestellt werden, wenn man Wasserstoffperoxid oder Persäuren, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel verwendet.Process b) can be carried out in a manner known per se. The compound of formula III can in situ from a disulfide and Sulfuryl chloride can be produced. The procedure is convenient in an inert organic solvent, such as methylene chloride, carried out. The optional oxidation of a thioether to a sulfoxide or sulfone can by known methods respectively. For example, sodium periodate can be used to produce sulfoxides or tetra (n-butyl) ammonium periodate can be used. Sulfones can be made by using hydrogen peroxide or Peracids, e.g. B. peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid as an oxidizing agent used.

Das Verfahren c) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Als Lewis-Säure kommt z. B. Bortrifluorid oder Aluminiumtrichlorid in Betracht. Als Lösungsmittel kann ein Ueberschuss einer Verbindung der Formel IV dienen. Die Abgangsgruppe Y bedeutet z. B. Halogen, insbesondere Chlor, oder den Rest -OCOR7, worin R7 obige Bedeutung besitzt. Die nachfolgende fakultative Umwandlung von COR7, worin R7 für Phenyl oder Phenyl(C1-5)alkyl steht, in CH2R′7 kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Reduktion kann z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die fakultative Umwandlung von COR7, worin R7 (C1-4)Alkyl bedeutet, in eine -CH(OH)R5-Gruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Reduktion kann z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Die fakultative Umwandlung von COR7 in (C3-12)Alkyl kann durch Umsetzung mit einem entsprechenden Grignard Reagenz oder Lithiumalkyl und nachfolgende Hydrolyse erfolgen. Die entstandene Verbindung wird mit Säure dehydratisiert und hydriert.Process c) can be carried out in a manner known per se. When Lewis acid comes z. B. boron trifluoride or aluminum trichloride into consideration. An excess of a compound of formula IV can serve as solvent. The leaving group Y means z. B. halogen, especially chlorine, or the radical -OCOR 7 , wherein R 7 has the above meaning. The subsequent optional conversion of COR 7 , in which R 7 is phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, into CH 2 R ′ 7 can be carried out in a manner known per se. The reduction can e.g. B. with lithium aluminum hydride. The optional conversion of COR 7 , in which R 7 is (C 1-4 ) alkyl, into a -CH (OH) R 5 group can be carried out in a manner known per se. The reduction can e.g. B. with the aid of sodium borohydride. The optional conversion of COR 7 into (C 3-12 ) alkyl can be carried out by reaction with an appropriate Grignard reagent or lithium alkyl and subsequent hydrolysis. The resulting compound is dehydrated with acid and hydrogenated.

Das Verfahren d) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Reaktionsbedingungen nach Vilsmeier können angewendet werden. Die fakultative Umwandlung der Formylgruppe in die Hydroxymethylgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reduktion kann mit Wasserstoffgas in Gegenwart von Katalysatoren, wie Raney- Nickel, oder mit Natriumborhydrid erfolgen.Process d) can be carried out in a manner known per se. Vilsmeier reaction conditions can be used. The optional conversion of the formyl group into the hydroxymethyl group can be carried out in a manner known per se. The reduction can with hydrogen gas in the presence of catalysts such as Raney Nickel, or with sodium borohydride.

Das Verfahren e) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Einführung des Jodrestes unter Verwendung bekannter Jodierungsmittel, wie N-Jodsuccinimid erfolgen. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Einführung von CH2CF3 kann durch Umsetzung mit 1,2-Bis-(2-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl)-thioäthan unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts Reaktion erfolgen. Als Friedel-Crafts Katalysatoren kann z. B. Titantetrachlorid verwendet werden. Die hierbei erhaltene Verbindung der Formel II, die in 2-Stellung durch 2-Trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl substituiert ist, wird durch Entschwefelung mit Raney-Nickel in Verbindung der Formel I, worin R2 für CH2CF3 steht, überführt.Process e) can be carried out in a manner known per se. For example, the iodine residue can be introduced using known iodination agents such as N-iodosuccinimide. The process is conveniently carried out in a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran. CH 2 CF 3 can be introduced by reaction with 1,2-bis (2-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-yl) thioethane under the conditions of a Friedel-Crafts reaction. As Friedel-Crafts catalysts z. B. titanium tetrachloride can be used. The compound of formula II thus obtained, which is substituted in the 2-position by 2-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-yl, is desulfurized with Raney nickel in compound of formula I, wherein R 2 is CH 2 CF 3 stands, transferred.

Die Einführung der C(CH3)3-Gruppe kann durch Umsetzung mit tert. Butanol unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts Reaktion erfolgen. Als Katalysator kann Aluminiumtrichlorid verwendet werden. The introduction of the C (CH 3 ) 3 group can be carried out by reaction with tert. Butanol take place under the conditions of a Friedel-Crafts reaction. Aluminum trichloride can be used as a catalyst.

Das Verfahren f) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Das Verfahren kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, durchgeführt werden. Die fakultative Umwandlung von NO2 in NH2 kann unter Anwendung bekannter Verfahren, z. B. katalytische Hydrierung, erfolgen. Die fakultative Umwandlung von NO2 in NHCOR9 kann in an sich bekannter Weise, z. B. Reduktion und nachfolgende Acylierung, erfolgen.Process f) can be carried out in a manner known per se. The process can be carried out in an organic solvent, e.g. B. dichloromethane. The optional conversion of NO 2 to NH 2 can be carried out using known methods, e.g. B. catalytic hydrogenation. The optional conversion of NO 2 into NHCOR 9 can be carried out in a manner known per se, e.g. B. reduction and subsequent acylation.

Das Verfahren g) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. N, N- Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart eine Amins, wie Triethylamin, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen etwa 40° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Katalysators, z. B. eines Palladiumkomplexes, wie Bis(triphenylphosphin)palladium (II)chlorid oder Palladium(II)acetat/Triphenylphosphin, durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man eine inerte Gasatmosphäre, z. B. Argon. In Verbindungen der Formeln V bzw. VII bedeutet R′8 eine Schutzgruppe, z. B. Trimethylsilyl, falls Verbindungen der Formel I, worin R2 für CH=CH2 bzw. C≡CH steht, hergestellt werden sollen. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise z. B. durch alkalisch Hydrolyse, erfolgen. Die fakultative Reduktion von CH=CHR8 bzw. C≡CR8 zu CH2CH2R8 kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung erfolgen.Process g) can be carried out in a manner known per se. The reaction can be carried out in an organic solvent, e.g. B. N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, in the presence of an amine such as triethylamine. Suitable temperatures are between about 40 ° and the boiling point of the reaction mixture. The reaction is conveniently carried out in the presence of a catalyst, e.g. B. a palladium complex such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or palladium (II) acetate / triphenylphosphine. It is expedient to use an inert gas atmosphere, e.g. B. Argon. In compounds of the formulas V and VII, R ' 8 is a protective group, for. B. trimethylsilyl, if compounds of formula I, wherein R 2 is CH = CH 2 or C≡CH, are to be prepared. The protective group can be split off in a manner known per se, for. B. by alkaline hydrolysis. The optional reduction of CH = CHR 8 or C≡CR 8 to CH 2 CH 2 R 8 can be carried out by known methods, e.g. B. done by catalytic hydrogenation.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Gemische der Diastereoisomeren bzw. der cis/trans Isomeren können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. As far as the preparation of the starting compounds is not described is, these are known or analogous to known compounds or The method described here can be produced. The mixtures of the diastereoisomers or the cis / trans isomers can be known in known Way to be separated.  

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.The compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se their acid addition salts are transferred and vice versa. As acids are z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid or fumaric acid.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze weisen pharmakologische Wirkungen auf und sind daher als Arzneimittel verwendbar.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable Acid addition salts have and are pharmacological effects therefore usable as a medicine.

Insbesondere weisen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einen Apomorphinantagonismus auf, der z. B. in dem von Jannsen et al. in Arzneim.-Forsch. 10, 1003, 1960, beschriebenen Test nachweisbar ist. So hemmen die Verbindungen der Formel I bei Dosen von 0,032 bis 3.2 mg/kg i. p. das durch Apomorphin (2 mg/kg i. v.) induzierte stereotype Nagen bei Ratten. Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel I, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Neuroleptika verwendbar, z. B. zur Behandlung von Schizophrenie. Die für diese Anwendung täglich zu verabreichende Dosis beträgt etwa 1 bis etwa 40 mg, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosisform, die z. B. etwa 0,25 bis etwa 20 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthält oder in Retardform.In particular, the compounds of formula I and their pharmaceutical acceptable acid addition salts have apomorphine antagonism, the z. B. in the Jannsen et al. in drug research. 10, 1003, 1960, described test is detectable. So inhibit the connections of the Formula I at doses of 0.032 to 3.2 mg / kg i. p. that through apomorphine (2 mg / kg IV) induced stereotypical gnawing in rats. Because of their apomorphine antagonistic effects are the compounds of Formula I, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts usable as neuroleptics, e.g. B. for the treatment of schizophrenia. The daily dose for this application is approximately 1 to about 40 mg, conveniently administered in several portions 2 to 4 times a day in a unit dosage form, e.g. B. about 0.25 to about 20 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutical contains indifferent auxiliaries or in sustained release form.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung und sind daher als Antidepressiva verwendbar. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Aufhebung der durch Tetrabenazin bewirkten Katalepsie und Ptosis an Ratten festgestellt wird [modifizierte Methode nach G. Stille, Arzneim.Forsch, 14, 534 (1964)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Gruppen von 6 Ratten (Sprague-Dawley Abstammung, männlich und weiblich, 120-160 g Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Bundesrepublik Deutschland) wird die Versuchssubstanz in einer Dosis von ca. 1 bis 10 mg/kg i. p. 30 Minuten vor der Administration von 10 mg/kg i. p. Tetrabenazin verabreicht. 40 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wird die Katalepsie jeder Ratte durch Placieren der Vorderpfoten auf einem 7 cm hohen Holzbock gemessen. Die Zeit, in der das Tier in dieser unnatürlichen Stellung verbleibt, wird bis zu einem Maximum von 45 Sekunden gemessen. Sofort nach Bestimmung der Katalepsie wird die Ptosis an einer 3-Punkte-Skala bewertet. Das Fehlen von Ptosis wird mit 0, das vollständige Augenschliessen mit 3 bewertet. Die Werte von den separat bewerteten Augen werden summiert, so dass der maximale Wert von 6 möglich ist. Wurde eine Katalepsie von 29 Sekunden oder kürzer beobachtet, so wurde die Tetrabenazin-induzierte Katalepsie als antagonisiert angesehen. Ratten mit einer Ptosis-Wertung von weniger als 3 wurden als geschützt gegen die ptotische Wirkung von Tetrabenazin angesehen. Diese Prozedur wurde 60 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wiederholt.The compounds of formula I also have an antidepressant effect and can therefore be used as antidepressants. This effect shows himself, for example, in a test in which the lifting of the by Tetrabenazine caused catalepsy and ptosis in rats is [modified method according to G. Stille, Arzneimittel.Forsch, 14, 534 (1964)]. The test is carried out as follows: groups of 6 rats (Sprague-Dawley lineage, male and female, 120-160 g Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Federal Republic of Germany)  Test substance in a dose of approx. 1 to 10 mg / kg i. p. 30 minutes before administration of 10 mg / kg i. p. Tetrabenazine administered. 40 Minutes after tetrabenazine administration, everyone becomes catalepsy Rat by placing the front paws on a 7 cm wooden trestle measured. The time the animal is in this unnatural position remains, is measured up to a maximum of 45 seconds. Right away After determining catalepsy, the ptosis is measured on a 3-point scale rated. The absence of ptosis becomes 0, the total eye closure rated 3. The values from the eyes assessed separately are summed up so that the maximum value of 6 is possible. Has been a catalepsy of 29 seconds or less was observed Tetrabenazine-induced catalepsy is considered antagonized. Rats with a ptosis score less than 3 were considered protected against viewed the ptotic effects of tetrabenazine. This procedure was Repeated 60 minutes after tetrabenazine administration.

Die für die Anwendung als Antidepressivum täglich zu verabreichende Dosis beträgt etwa 10 bis etwa 50 mg, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosisform, die z. B. ca. 1,5 bis ca. 25 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthält oder in Retardform.The one to be administered daily for use as an antidepressant Dose is about 10 to about 50 mg, conveniently administered in several subsets 2 to 4 times a day in a unit dosage form, the z. B. about 1.5 to about 25 mg of the active ingredient together with suitable contains pharmaceutically inert additives or in extended release form.

Ferner besitzen Verbindungen der Formel I, worin R2 eine andere Bedeutung als C≡CR8 hat, und ihre Salze eine Prolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z. B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg s. c.Furthermore, compounds of the formula I in which R 2 has a meaning other than C≡CR 8 and their salts have a prolactin (PRL) secretion-inhibiting action. This effect can e.g. B. by inhibiting basal prolactin secretion in male rats by the method E. Flückiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978). In this test, the compounds are shown to be active at doses between 0.001 and 0.1 mg / kg sc

Verbindungen der Formel I, worin R2 für C≡CR8 steht, besitzen eine Prolaktin (PRL-sekretionssteigernde Wirkung, wie dies in dem oben genannten Test von E. Flückiger gezeigt werden kann. In diesem Test wird nach Verabreichung von 0,001 bis 0,1 mg/kg s. c. eine Steigerung der Prolaktinsekretion beobachtet. Hierzu ist zu bemerken, dass die PRL-sekretionsmodulierende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten Test nachweisbar, auch auf ein dopamin-agonistische Aktivität hinweist. Weiter weist die apomorphin-antagonistische Aktivität auch auf eine dopamin-antagonistische Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel I als Verbindungen mit einem dopamin-agonistischen/ dopamin-antagonistischen Wirkungsbild gekennzeichnet werden.Compounds of the formula I in which R 2 is C≡CR 8 have a prolactin (PRL secretion-increasing activity, as can be shown in the above-mentioned test by E. Flückiger. In this test, after administration from 0.001 to 0, 1 mg / kg sc an increase in prolactin secretion was observed.Here it should be noted that the PRL secretion-modulating effect, as can be demonstrated in the relevant test mentioned above, also indicates a dopamine-agonistic activity The compounds of the formula I can be characterized as compounds with a dopamine-agonistic / dopamine-antagonistic action picture.

Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 eine andere Bedeutung als C≡CR8 hat, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer, z. B. bei der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht ist, z. B. bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstrualen Störungen, z. B. der Amenorrhoe, zur Verhinderung der Laktation, u. a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischen Hypogonadismus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen.Because of their PRL secretion-inhibiting effect, the compounds of the formula I in which R 2 has a meaning other than C≡CR 8 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are valuable as PRL secretion inhibitors, for. B. in the treatment of diseases in which a lowering of the PRL level is desired, e.g. B. in the treatment of galactorrhea, including post-partum galactorrhea, in the treatment of PRL-dependent menstrual disorders, e.g. B. amenorrhea, to prevent lactation, including postnatal lactation or abnormal milk production, as well as in the treatment of hyperprolactinemic hypogonadism in men and women and in the treatment of prolactinomas.

Weiter sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze aufgrund ihre inhärenten dopamin- agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten, z. B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.Furthermore, the compounds of formula I and their pharmaceutical acceptable acid addition salts due to their inherent dopamine agonistic effect also valuable as dopamine agonists, e.g. B. in the treatment of Parkinson's disease.

Für die obigen Anwendungen betragen die täglich zu verabreichenden Dosen etwa 0,1 bis etwa 10 mg, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosisform, die z. B. etwa 0,025 bis etwa 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthält oder in Retardform. For the above uses, those to be administered daily are Doses of about 0.1 to about 10 mg, conveniently administered in several subsets 2 to 4 times a day in a unit dosage form, the z. B. about 0.025 to about 5 mg of the active ingredient together with contains suitable pharmaceutically inert additives or in Slow release form.  

Von den oben genannten Wirkungen ist die apomorphinantagonistische Wirkung bevorzugt.Of the above effects, the is apomorphine antagonistic Effect preferred.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Gegenstand der Erfindung ist weiter eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die Verbindungen können auf übliche Weise, insbesondere enteral, speziell oral z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.The compounds of formula I can also be in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts are administered, that have the same level of activity as the free bases. The invention further relates to a pharmaceutical preparation, which a compound of formula I in the form of the free base or in Form a pharmaceutically acceptable acid addition salt with a pharmaceutical carrier or diluent. Such preparations can be formulated in a manner known per se will. The compounds can be in the usual way, in particular enteral, especially oral z. B. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. B. in the form of injectable solutions or Suspensions.

Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel, z. B. zur Verwendung als Apomorphinantagonisten, als Antidepressiva, als PRL-Sekretionshemmer oder Dopaminagonisten.The invention further relates to the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts for use as a medicine, e.g. B. for use as apomorphine antagonists, as antidepressants, as PRL secretion inhibitors or dopamine agonists.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad- Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die [α]-Werte sind ebenfalls unkorrigiert.In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected. The [ α ] values are also uncorrected.

Beispiel 1: 2-Cyano-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 1: 2-Cyano-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

12,3 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-ergolin werden in 250 ml Acetonitril bei Eisbadkühlung unter Rühren vorgelegt. Dazu tropft man in 10 Minuten eine Lösung von 3,6 ml Chlorsulfonyl-isocyanat in 30 ml Acetonitril. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und tropft dann 12,5 ml Dimethylformamid in 30 ml Acetonitril in 10 Minuten zu. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, zwischen Methylenchlorid und 2 N Natriumcarbonatlösung verteilt und über Natriumsulfat getrocknet. Man engt ein und reinigt über 500 g Kieselgel mit dem Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 95/5. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und aus Aether kristallisiert, wobei man die Titelverbindung von Smp. 195-200° erhält. [α] = +29° (c = 1,0 in Methylenchlorid).12.3 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline are placed in 250 ml of acetonitrile while cooling in an ice bath with stirring. A solution of 3.6 ml of chlorosulfonyl isocyanate in 30 ml of acetonitrile is added dropwise in 10 minutes. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and then 12.5 ml of dimethylformamide in 30 ml of acetonitrile are added dropwise in 10 minutes. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, partitioned between methylene chloride and 2 N sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. It is concentrated and purified over 500 g of silica gel with the mobile phase: methylene chloride / methanol 95/5. The pure fractions are combined and crystallized from ether, giving the title compound of mp. 195-200 °. [ α ] = + 29 ° ( c = 1.0 in methylene chloride).

Beispiel 2: 2-Carbomethoxy-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 2: 2-Carbomethoxy-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

0,3 g 2-Cyano-6-methyl-8α-pivaloylaminoergolin in 8,6 ml Schwefelsäure/ Methanol 1 N werden unter Stickstoff während ca. 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels DC verfolgt. Man verteilt anschliessend zwischen Methylenchlorid und 2 N aq. Natriumcarbonat-Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird über 10 g Kieselgel chromatographiert mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Methanol (97/3). Die reinen Fraktionen werden vereinigt. Smp. 133°.0.3 g 2-cyano-6-methyl-8α-pivaloylaminoergoline in 8.6 ml sulfuric acid / Methanol 1 N are under nitrogen for about 100 hours heated under reflux. The progress of the reaction is monitored by means of DC tracked. It is then partitioned between methylene chloride and 2N aq. sodium carbonate solution. After drying over sodium sulfate and Concentration is chromatographed over 10 g of silica gel using the mobile phase Methylene chloride / methanol (97/3). The pure fractions will be united. Mp 133 °.

Beispiel 3: 6-Methyl-2-methylthio-8α-pivaloylamino-ergolinExample 3: 6-methyl-2-methylthio-8α-pivaloylamino-ergoline

In einem Dreihalskolben wird unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,35 g Dimethyldisulfid in 90 ml Methylenchlorid vorgelegt und bei einer Temperatur von -20 bis -25° mit 2,42 g Sulfurylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemepratur erwärmt und während 2 Stunden weitergeführt. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von 9,76 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 300 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 10° zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt man darauf auf Raumtemperatur und lässt noch 2 Stunden weiterrühren. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit je 100 ml Wasser und 2 N Sodalösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus dem durch Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltenen Rohextrakt wird das gewünschte Produkt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Essigester als Eluens isoliert. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether erhält man die Titelverbindungen als farblose Kristalle vom Smp. 183°. [α] = +13.1° (c = 1,069 in Methylenchlorid)A solution of 2.35 g of dimethyl disulfide in 90 ml of methylene chloride is placed in a three-necked flask under a nitrogen atmosphere, and 2.42 g of sulfuryl chloride are added at a temperature of from -20 to -25 °. The reaction mixture is warmed to room temperature and continued for 2 hours. This solution is then added dropwise to a solution of 9.76 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 300 ml of methylene chloride at a temperature of 0 to 10 °. The reaction mixture is then warmed to room temperature and left to stir for a further 2 hours. For working up, the reaction mixture is mixed with 100 ml of water and 2 N sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The desired product is isolated from the crude extract obtained by drying over sodium sulfate and evaporating the solvent in vacuo by chromatography on a silica gel column using ethyl acetate as the eluent. Crystallization from a mixture of methylene chloride and ether gives the title compounds as colorless crystals of mp. 183 °. [ α ] = + 13.1 ° ( c = 1.069 in methylene chloride)

Beispiel 4: 6.Methyl-2-methylsulfinyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 4: 6. Methyl-2-methylsulfinyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Zu einer Suspension von 4,5 g 6-Methyl-2-methylthio-8α-pivaloylamino- ergolin in 130 ml 2N Essigsäure werden 3,87 g Natriumperjodat portionsweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird darauf während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit 2 N Kaliumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die wässrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, wobei man ein Gemisch erhält. Das Gemisch wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol/ Eisessig im Verhältnis 8 : 1 : 1 als Eluens aufgetrennt.To a suspension of 4.5 g of 6-methyl-2-methylthio-8α-pivaloylamino- Ergoline in 130 ml of 2N acetic acid are 3.87 g of sodium periodate added in portions over a period of 15 minutes. The The reaction mixture is then at room temperature for 24 hours stirred, evaporated to dryness in vacuo, taken up in water, made alkaline with 2 N potassium hydroxide solution and the aqueous Solution is extracted several times with methylene chloride. The organic Phase is evaporated to give a mixture. The mixture will on a silica gel column with a mixture of chloroform / methanol / Glacial acetic acid in the ratio 8: 1: 1 separated as eluent.

Die zuerst eluierte Verbindung ist ein Diastereoisomer der Titelverbindung, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 262-267° [α] = -108,6° (c = 0,8165 in Methylenchlorid). Die an zweiter Stelle eluierte Verbindung ist ein Diastereoisomer der Titelverbindung, das als Hydrochlorid aus einem Gemisch von Methanol/Aether kristallisiert, Smp. des Hydrochlorids 258-260°, [α] = -11,9° (c = 0,52 in Wasser).The first eluted compound is a diastereoisomer of the title compound which crystallizes from methylene chloride, mp. 262-267 ° [ α ] = -108.6 ° ( c = 0.8165 in methylene chloride). The second eluted compound is a diastereoisomer of the title compound, which crystallizes as a hydrochloride from a mixture of methanol / ether, mp. Of the hydrochloride 258-260 °, [ α ] = -11.9 ° ( c = 0.52 in water ).

Beispiel 5: 6-Methyl-2-methylsulfonyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 5: 6-methyl-2-methylsulfonyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Eine Lösung von 185 mg des in Beispiel 3 hergestellten Thioethers in 8 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer 30%-igen Lösung von Wasserstoffperoxid in Wasser versetzt und während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 200 mg Platin auf Aktivkohle (5 Gew.-%) und rührt, bis die Reaktion auf noch vorhandene Peroxide mit Kaliumjodid/ Stärke negativ ist. Nach Abfiltrieren der festen Anteile und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand, der zur Reduktion eventuell gebildeter N-Oxide in Methanol gelöst und während 2 Stunden über Palladium auf Aktivkohle hydriert wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Ether kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Smp. 205-210°.A solution of 185 mg of the thioether prepared in Example 3 in 8 ml glacial acetic acid at room temperature with a 30% solution of hydrogen peroxide in water and added for 2 days Leave room temperature. The reaction mixture is then added with 200 mg platinum on activated carbon (5% by weight) and stirred, until the reaction to still existing peroxides with potassium iodide / Starch is negative. After filtering off the solid portions and Evaporation of the solvent in vacuo gives an oily Residue that is used to reduce any N-oxides formed in Dissolved methanol and over 2 hours over palladium on activated carbon is hydrogenated. After filtering off the catalyst and evaporating the solvent in vacuo becomes the desired product crystallized from a mixture of methylene chloride and ether, where the title compound is obtained, mp. 205-210 °.

Beispiel 6: 2-Acetyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 6: 2-Acetyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Eine auf -25° gekühlte Lösung von 3,25 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino- ergolin in 60 ml Essigsäureanhydrid wird mit 20 ml Bortrifluorid- Etherat versetzt, während 25 Minuten bei derselben Temperatur gehalten, dann auf -35° abgekühlt und mit 200 ml Methanol versetzt. Das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, mit 2 N Natriumcarbonat- und 2 N Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingedampft, und der entstandene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Methylenchlorid und 3% Methanol als Eluens chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Ether kristallisiert, wobei man die Titelverbindung von Smp. 123-127° erhält. [α] = +19,15° (c = 0,945 in Methylenchlorid).A solution of 3.25 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 60 ml of acetic anhydride, cooled to -25 °, is mixed with 20 ml of boron trifluoride etherate, kept at the same temperature for 25 minutes, then cooled to -35 ° and with 200 ml of methanol are added. The reaction mixture, which is warmed to room temperature, is then evaporated in vacuo, made alkaline with 2 N sodium carbonate and 2 N ammonia solution, diluted with water and extracted several times with methylene chloride. The extracts dried over sodium sulfate are evaporated in vacuo and the resulting residue is chromatographed on a silica gel column with a mixture of methylene chloride and 3% methanol as the eluent. The product thus obtained is crystallized from a mixture of methylene chloride and ether, giving the title compound of mp. 123-127 °. [ α ] = + 19.15 ° ( c = 0.945 in methylene chloride).

Beispiels 7: 2-Formyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 7: 2-Formyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine auf 5° gekühlte Lösung von 1,6 g Dimethylformamid und 5 ml Ethylenchlorid mit einer Lösung von 3,38 g Phosphoroxychlorid in 10 ml Ethylenchlorid versetzt und während 1 Stunde gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird bei einer maximalen Temperatur von 20° eine Suspension von 6,51 g 6-Methyl- 8α-pivaloylamino-ergolin in 130 ml Ethylenchlorid zugegeben. Die entstandene Suspension wird während 1 Stunde bei 0° gerührt, dann während einer weiteren Stunde am Rückfluss gekocht. Darauf wird das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 9 g Natriumacetat in 50 ml Wasser versetzt und nochmals während 75 Minuten am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit wenig konzentrierter Natriumhydroxid- und konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Aus den mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Extrakten wird das gewünschte Produkt durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum als Oel erhalten. Zur Bildung des Maleinates wird das Produkt in Aceton gelöst und mit einer äquivalenten Mengen Maleinsäure versetzt, wobei man das Maleinat der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Smp. 147-150° erhält.A solution cooled to 5 ° is placed under a nitrogen atmosphere of 1.6 g of dimethylformamide and 5 ml of ethylene chloride with a solution of 3.38 g of phosphorus oxychloride in 10 ml of ethylene chloride and stirred for 1 hour. This reaction mixture is at a maximum temperature of 20 ° a suspension of 6.51 g of 6-methyl 8α-pivaloylamino-ergoline in 130 ml of ethylene chloride was added. The suspension formed is stirred at 0 ° for 1 hour, then refluxed for another hour. That’s what reaction mixture cooled to room temperature with a solution of 9 g of sodium acetate in 50 ml of water and again during Boiled at reflux for 75 minutes. The reaction mixture is worked up with little concentrated sodium hydroxide and more concentrated Ammonia solution added and extracted several times with methylene chloride. From those washed with water and dried over sodium sulfate The desired product is extracted by evaporating the solvent obtained in a vacuum as an oil. The formation of the maleate is the product dissolved in acetone and with an equivalent amount Maleic acid is added, wherein the maleate of the title compound as receives colorless crystals of mp. 147-150 °.

Die freie Base erhält man als Oel durch Lösen des Maleinates in Wasser, Versetzen mit der äquivalenten Menge konzentrierter Ammoniaklösung und Extraktion mit Aether und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum. Sie wird für die Weiterverarbeitung nach Beispiel 8 eingesetzt.The free base is obtained as an oil by dissolving the maleate in water, Mix with the equivalent amount of concentrated ammonia solution  and extraction with ether and subsequent removal of the solvent in a vacuum. She will post for further processing Example 8 used.

Beispiel 8: 2-Hydroxymethyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 8: 2-hydroxymethyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Eine Lösung von 2,34 g der freien Base des unter Beispiel 7 beschriebenen Aldehyds in 250 ml Ethanol wird über Raney-Nickel mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie des Rückstandes an einer Kieselgelsäule mit einem 5 : 1 Gemisch von Essigester/Methanol als Eluens wird die Titelverbindung aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 239-246°.A solution of 2.34 g of the free base of that described in Example 7 Aldehyde in 250 ml of ethanol is made using Raney nickel Hydrogen hydrogenated at normal pressure. After starting the theoretical Amount of hydrogen is filtered off from the catalyst and that Solvent removed in vacuo. After chromatography of the residue on a silica gel column with a 5: 1 mixture of The title compound is extracted from ethyl acetate / methanol as the eluent Methylene chloride crystallized, mp. 239-246 °.

Beispiel 9: 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-6-methyl-8α-pivaloylamino- ergolinExample 9: 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -6-methyl-8α-pivaloylamino- ergoline

Ein Gemisch von 40 g Raney-Nickel und 200 ml Ethanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,9 g 2-(2-Triflourmethyl- 1,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 150 ml einer 1 :1 Mischung von Methanol und Aceton versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, der Katalysator abfiltriert, die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser und konz. Natriumhydroxidlösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform-Cyclohexan-Diäthylamin als Eluens chromatographiert, wobei die Titelverbindung durch Kristallisation aus einem Gemisch von Ether/Petrolether in farblosen Prismen vom Smp. 116-120° kristallisiert. [α] = +22,9° (c = 0,895 in Methylenchlorid).A mixture of 40 g of Raney nickel and 200 ml of ethanol is dissolved under nitrogen at room temperature with a solution of 1.9 g of 2- (2-triflourmethyl-1,3-dithiolan-2-yl) -6-methyl-8α-pivaloylamino -ergoline in 150 ml of a 1: 1 mixture of methanol and acetone. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes, the catalyst is filtered off, the reaction solution is evaporated, the residue is washed with water and conc. Sodium hydroxide solution added and extracted several times with methylene chloride. The crude product obtained after evaporation of the solvent is chromatographed on silica gel with a mixture of chloroform-cyclohexane-diethylamine as the eluent, the title compound being crystallized by crystallization from a mixture of ether / petroleum ether in colorless prisms, mp 116-120 °. [ α ] = + 22.9 ° ( c = 0.895 in methylene chloride).

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden. 2,19 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-ergolin und 1,62 g 1,2-Bis- (2-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl)-thioethan [hergestellt nach P. Stütz und P. A. Stadler, Helv. Chim. Acta 55, 75 1972)] werden unter Stickstoff in 125 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,3 ml Titantetrachlorid versetzt. Nach 24 Stunden bei derselben Raumtemperatur wird das braune Reaktionsgemisch mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser versetzt und mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Aus dem über Hyflo filtrierten Reaktionsgemisch wird alsdann die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol-Eisessig im Verhältnis (8 : 1 : 1) chromatographiert. Durch Behandeln der reinen Säulenfraktionen mit konz. Ammoniaklösung und Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man 2-(2- Trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8α- pivaloylamin-ergolin, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether in farblosen Kristallen kristallisiert, Smp. 260-262° (Zers.).The starting compound can be prepared as follows.  2.19 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline and 1.62 g of 1,2-bis (2-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-yl) thioethane [manufactured after P. Stütz and P.A. Stadler, Helv. Chim. Acta 55, 75 1972)] dissolved in nitrogen in 125 ml of methylene chloride and at room temperature treated with 2.3 ml of titanium tetrachloride. After 24 hours at the same room temperature, the brown reaction mixture with Diluted 50 ml methylene chloride, mixed with water and with conc. Ammonia solution made alkaline. From the filtered through Hyflo The reaction mixture is then separated off with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue obtained is then on a silica gel column with a mixture of chloroform-methanol-glacial acetic acid in the ratio (8: 1: 1) chromatographed. By treating the pure column fractions with conc. Ammonia solution and extraction with methylene chloride 2- (2-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-yl) -6-methyl-8α- pivaloylamin-ergoline, which consists of a mixture of methylene chloride and Ether crystallized in colorless crystals, mp. 260-262 ° (dec.).

Beispiel 10: 6-Methyl-8α-pivaloylamino-2-tert.-butyl-ergolinExample 10: 6-Methyl-8α-pivaloylamino-2-tert-butyl-ergoline

Zu einem Gemisch aus 15 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 200 ml Methylenchlorid und 3,7 ml tert. Butanol werden unter Rühren 18 g Aluminiumtrichlorid portionsweise gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 400 ml 5% NaHCO3-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid (3 × 300 ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Toluol/Isopropanol (97,5 : 2,5) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 238-240° erhält. To a mixture of 15 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 200 ml of methylene chloride and 3.7 ml of tert. 18 g of aluminum trichloride are added in portions with butanol while stirring. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours, 400 ml of 5% NaHCO 3 solution are added and the mixture is extracted with methylene chloride (3 × 300 ml). The extracts are dried (Na 2 SO 4 ), evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column with toluene / isopropanol (97.5: 2.5), the title compound of mp 238-240 ° being obtained.

Beispiel 11: 2-Jod-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 11: 2-iodo-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Zu einer Lösung von 10 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 200 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 8,4 g N-Jod-succinimid in 150 ml Dioxan innert 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach in 500 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung eingerührt. Nach 1 Stunde Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man die Titelverbindung, die umkristallisiert aus Isopropanol einen Smp. von 200-203° hat.To a solution of 10 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 200 ml Dioxane becomes a solution of 8.4 g at room temperature with stirring N-iodosuccinimide in 150 ml of dioxane was added dropwise within 30 minutes. The Mixture is stirred for 1 hour and then saturated in 500 ml Sodium carbonate solution stirred in. After stirring for 1 hour precipitated precipitate filtered off in methylene chloride / water recorded and the organic phase separated. After drying obtained over sodium sulfate and evaporation to dryness the title compound, which recrystallized from isopropanol has an mp of 200-203 °.

Beispiel 12: 6-Methyl-2-ethinyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 12: 6-Methyl-2-ethynyl-8α-pivaloylamino-ergoline

Zu einer Lösung von 3,6 g 2-Jod-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 18 ml abs. Dimethylformamid und 36 ml Triethylamin werden unter Argon 2,45 ml Ethinyltrimethylsilan, 0,072 g Kupfer (I)-jodid und 0,17 g Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid zugegeben und 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und das rohe Reaktionsprodukt abgesaugt, wobei man 2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl- 8α-pivaloylamino-ergolin erhält, das so als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.To a solution of 3.6 g of 2-iodo-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 18 ml abs. Dimethylformamide and 36 ml of triethylamine are under Argon 2.45 ml ethinyltrimethylsilane, 0.072 g copper (I) iodide and 0.17 g Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride added and 3 hours heated to 60 ° C. When the reaction is complete, it dries in vacuo evaporated, the residue taken up in ethyl acetate and the crude Aspirated reaction product, wherein 2-trimethylsilylethynyl-6-methyl 8α-pivaloylamino-ergoline, which is further implemented as a crude product becomes.

Zu einer Suspension von 4,1 g 2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8α- pivaloylamino-ergolin in 140 ml Aethanol und 16 ml Wasser werden unter Rühren 1,7 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die nach 30 Minuten entstandene dunkle Lösung wird über Nacht gerührt, danach das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und an Kieselgel 60 chromatographiert, wobei man die Titelverbindung, umkristallisiert aus Ethanol, vom Smp. ≦λτ180° (Zers.), [α] = +46° (c = 0,5 in CHCl3) erhält. 1.7 g of potassium carbonate are added to a suspension of 4.1 g of 2-trimethylsilylethynyl-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 140 ml of ethanol and 16 ml of water with stirring. The dark solution formed after 30 minutes is stirred overnight, then the solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate and chromatographed on silica gel 60, the title compound, recrystallized from ethanol, having a melting point of λλ180 ° (dec.), [ Α ] = + 46 ° ( c = 0.5 in CHCl 3 ).

Beispiel 13: 6-Methyl-2-ethinyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)- amino-ergolinExample 13: 6-methyl-2-ethynyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) - amino-ergoline

Analog Beispiel 12 erhält man die Titelverbindung, Smp. 200-201°.Analogously to Example 12, the title compound, mp. 200-201 °.

Beispiel 14: 6-Methyl-2-ethyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 14: 6-Methyl-2-ethyl-8α-pivaloylamino-ergoline

2 g 6-Methyl-2-ethinyl-8α-pivaloylamino-ergolin in 100 ml Ethanol und 3 g Raney-Nickel werden unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung von Smp. 197-198° (sintern 175°) erhält.2 g of 6-methyl-2-ethynyl-8α-pivaloylamino-ergoline in 100 ml of ethanol and 3 g of Raney nickel are hydrogenated under normal conditions. To When the reaction is complete, the catalyst is filtered off and the solution evaporated, giving the title compound of mp. 197-198 ° (sinter 175 °).

Beispiel 15: 6-Methyl-2-vinyl-8α-pivaloylamino-ergolinExample 15: 6-Methyl-2-vinyl-8α-pivaloylamino-ergoline

0,5 g 2-Jod-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolin, 10 ml abs. Dimethylformamid, 0,2 ml Triethylamin, 0,010 g Palladium(II)acetat, 0,020 g Triphenylphosphin und 0,4 ml Vinyltrimethylsilan werden unter Stickstoff und unter Rühren 1 1/2 Stunden auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und auf Kieselgel 60 chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man die Titelverbindung, Smp. 185-200° (Zers.), [α] = +70° (c = 0,5 in Pyridin). Smp. des Fumarats ≦λτ240° (Zers.).0.5 g 2-iodo-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline, 10 ml abs. Dimethylformamide, 0.2 ml triethylamine, 0.010 g palladium (II) acetate, 0.020 g triphenylphosphine and 0.4 ml vinyltrimethylsilane are heated under nitrogen and with stirring for 1 1/2 hours at 80 °. The reaction mixture is poured into water and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate and chromatographed on silica gel 60. After recrystallization from diisopropyl ether, the title compound, mp. 185-200 ° (dec.), [ Α ] = + 70 ° ( c = 0.5 in pyridine). Mp of the fumarate ≦ λτ240 ° (dec.).

Beispiel 16: 6-Methyl-8α-pivaloylamino-2-trifluoracetyl-ergolinExample 16: 6-Methyl-8α-pivaloylamino-2-trifluoroacetyl-ergoline

15 g 6-Methyl-8α-pivaloylaminoergolin, 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 300 ml Methylenchlorid werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach werden 200 ml Methanol zugegeben und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und 2 N Sodalösung aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Essigester (7 : 1) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung, umkristallisiert aus Aether/Petroläther, vom Smp. 225-227° erhält. [α] = +7° (c = 1,203 in Methylenchlorid).15 g of 6-methyl-8α-pivaloylaminoergoline, 45 ml of trifluoroacetic anhydride and 300 ml of methylene chloride are boiled under reflux for 8 hours. Then 200 ml of methanol are added and the mixture is evaporated. The residue is taken up in water and 2 N sodium carbonate solution, extracted with methylene chloride, the extracts dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (7: 1), the title compound, recrystallized from ether / petroleum ether, having a melting point of 225-227 °. [ α ] = + 7 ° ( c = 1.203 in methylene chloride).

Beispiel 17: 6-Methyl-2-nitro-8α-pivaloylamino-ergolinExample 17: 6-Methyl-2-nitro-8α-pivaloylamino-ergoline

Auf ein 0° gekühlte Suspension von 10 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino- ergolin in 100 ml Acetanhydrid wird unter Rühren tropfenweise mit 4,2 ml 100% HNO3 (d = 1,52) versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0° gerührt, dann in 500 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung geschüttet und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Toluol/Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 160° (Zers.) erhält.4.2 ml of 100% HNO 3 ( d = 1.52) are added dropwise to a suspension of 10 g of 6-methyl-8α-pivaloylamino-ergoline, cooled in 0 °, in 100 ml of acetic anhydride with stirring. The mixture is stirred at 0 ° for 3 hours, then poured into 500 ml of saturated sodium carbonate solution and extracted exhaustively with ethyl acetate. The organic phases are dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide with toluene / ethyl acetate (2: 1), the title compound of mp 160 ° (dec.) Being obtained.

Beispiel 18: 6-Methyl-2-acetylamino-8α-pivaloylamino-ergolinExample 18: 6-methyl-2-acetylamino-8α-pivaloylamino-ergoline

Zu einer Lösung von 400 mg 6-Methyl-2-nitro-8α-pivaloylamino-ergolin in 30 ml Acetanhydrid werden unter Argon 50 mg Pd/C (10%) gegeben. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Natriumcarbonatlösung (5%) versetzt und mit Aethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether verrieben, wobei man die Titelverbindung, Smp. 190° (Zers.) erhält. 50 mg Pd / C (10%) are added to a solution of 400 mg 6-methyl-2-nitro-8α-pivaloylamino-ergoline in 30 ml acetic anhydride under argon. The mixture is hydrogenated for 18 hours at room temperature under normal pressure, filtered and evaporated. The residue is mixed with 100 ml of sodium carbonate solution (5%) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The extracts are dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue is triturated with ether, giving the title compound, mp. 190 ° (dec.).

Beispiel 19Example 19

Analog Beispiel 14 erhält man die folgende Verbindungen:The following compounds are obtained analogously to Example 14:

  • a) 6-Methyl-2-ethyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)amino-ergolin, Smp. 177°,a) 6-methyl-2-ethyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino-ergoline, Mp 177 °,
  • b) 6-Methyl-2-ethyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxobutyl)amino-ergolin, amorph,
    NMR (CDCl3, 360 MHz): 0,78 (t, 9H, C[CH2CH3]3); 1,31 (t, 3H, 2-CH2CH3); 1,5-1,7 (m, 6H, C[CH2CH3]3); 2,44 (s, 3H, N6-CH3): 6,77 (d, 1H, CONH); 7,72 (s, 1H, N1-H).    b) 6-methyl-2-ethyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxobutyl) amino-ergoline, amorphous,
    NMR (CDCl 3 , 360 MHz): 0.78 (t, 9H, C [CH 2 CH 3 ] 3 ); 1.31 (t, 3H, 2-CH 2 CH 3); 1.5-1.7 (m, 6H, C [CH 2 CH 3 ] 3 ); 2.44 (s, 3H, N -CH 3 6): 6.77 (d, 1H, CONH); 7.72 (s, 1H, N 1 -H).
Beispiel 20: 2-Formyl-6-methyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino-ergolinExample 20: 2-Formyl-6-methyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino-ergoline

Analog Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung, Smp. 110-115°.Analogously to Example 7, the title compound, mp. 110-115 °.

Beispiel 21: 2-Hydroxymethyl-6-methyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)- amino-ergolinExample 21: 2-hydroxymethyl-6-methyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) - amino-ergoline

Analog Beispiel 8 erhält man die Titelverbindung, Smp. 125-128°.Analogously to Example 8, the title compound, mp. 125-128 °.

Beispiel 22: 2-Iod-6-methyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)amino- ergolinExample 22: 2-iodo-6-methyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino- ergoline

Analog Beispiel 11 erhält man die Titelverbindung, Smp. 198°.Analogously to Example 11, the title compound is obtained, mp. 198 °.

Beispiel 23: 2-Cyano-6-methyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)amino- ergolinExample 23: 2-Cyano-6-methyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino- ergoline

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp. 142-145°. Analogously to Example 1, the title compound, mp. 142-145 °.  

Beispiel 24: 2-Carboxy-6-methyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)amino- ergolinExample 24: 2-carboxy-6-methyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) amino- ergoline

Analog Beispiel 2 erhält man 2-Carbomethoxy-6-methyl-8α-(2,2-diethyl- 1-oxopropyl)amino-ergolin, das mit 1 N NaOH hydrolisiert die Titelverbindung ergibt, Smp. 262° (Zers.).Analogously to Example 2, 2-carbomethoxy-6-methyl-8α- (2,2-diethyl- 1-oxopropyl) amino-ergoline which hydrolyzes with 1 N NaOH the title compound results, mp. 262 ° (dec.).

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I worin
R1 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl steht
R2 für CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2R′7, CH(OH)R5, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8, (C2-12)Alkyl, NO2, NH2 oder NHCOR9,
worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)Alkyl, R7 (C1-4)- Alkyl, CF3, Phenyl oder Phenyl(C1-5)alkyl, R7′ Phenyl oder Phenyl (C1-5)alkyl, R8 Wasserstoff, (C1-10)Alkyl oder Phenyl und R9 (C1-6)Alkyl bedeuten,
R3 für (C1-5)Alkyl oder (C3-5)Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht in α,β-Stellung steht, und
R4 für (C1-12)Alkyl, (C3-7)Cycloyalkyl oder Adamantyl stehen,
und ihre Säureadditionssalze. 1. Compounds of formula I. wherein
R 1 represents hydrogen or (C 1-4 ) alkyl
R 2 for CN, COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 , CON (R 5 ) R 6 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 R ′ 7 , CH (OH) R 5 , CH 2 CF 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 , (C 2-12 ) alkyl, NO 2 , NH 2 or NHCOR 9 ,
wherein R 5 and R 6 independently of one another (C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl, CF 3 , phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, R 7 ′ phenyl or phenyl (C 1 -5 ) alkyl, R 8 is hydrogen, (C 1-10 ) alkyl or phenyl and R 9 (C 1-6 ) alkyl,
R 3 represents (C 1-5 ) alkyl or (C 3-5 ) alkenyl, the double bond not being in the α, β position, and
R 4 represents (C 1-12 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloyalkyl or adamantyl,
and their acid addition salts. 2. Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl, R2 für CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2R′7, CH(OH)R5, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8 oder (C2-5)Alkyl, worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)Alkyl, R7 (C1-4)Alkyl oder CF3, R′7 Phenylmethyl und R8 Wasserstoff, (C1-3)Alkyl oder Phenyl bedeuten, R3 für (C1-5)Alkyl oder (C3-5)Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht in α,β-Stellung steht, und R4 für (C1-12)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Adamantyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.2. Compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen or (C 1-4 ) alkyl, R 2 is CN, COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 , CON (R 5 ) R 6 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 R ′ 7 , CH (OH) R 5 , CH 2 CF 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 or (C 2-5 ) Alkyl, wherein R 5 and R 6 independently of one another (C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl or CF 3 , R ′ 7 phenylmethyl and R 8 hydrogen, (C 1-3 ) alkyl or phenyl mean R 3 for (C 1-5 ) alkyl or (C 3-5 ) alkenyl, the double bond not being in the α, β position, and R 4 for (C 1-12 ) alkyl, (C 3-7 ) Cycloalkyl or adamantyl, and their acid addition salts. 3. Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, R2 für CN, COOH, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2CF3, Jod, C≡CR8, CH=CHR8, (C2-12)Alkyl, NO2 oder NHCOR9, worin R5 (C1-4)Alkyl, R7 (C1-4)Alkyl oder CF3, R8 Wasserstoff und R9 (C1-6)Alkyl; R3 für (C1-5)Alkyl und R4 für (C1-12)Alkyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.3. Compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen, R 2 is CN, COOH, COOR 5 , SR 5 , SOR 5 , SO 2 R 5 , CHO, CH 2 OH, COR 7 , CH 2 CF 3 , iodine, C≡CR 8 , CH = CHR 8 , (C 2-12 ) alkyl, NO 2 or NHCOR 9 , wherein R 5 (C 1-4 ) alkyl, R 7 (C 1-4 ) alkyl or CF 3 , R 8 Hydrogen and R 9 (C 1-6 ) alkyl; R 3 is (C 1-5 ) alkyl and R 4 is (C 1-12 ) alkyl, and their acid addition salts. 4. 6-Methyl-2-ethinyl-8α-pivaloylaminoergolin und ihre Säureadditionssalze.4. 6-methyl-2-ethynyl-8α-pivaloylaminoergoline and their Acid addition salts. 5. 6-Methyl-2-ethinyl-8α-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)aminoergolin und ihre Säureadditionssalze.5. 6-methyl-2-ethynyl-8α- (2,2-diethyl-1-oxopropyl) aminoergoline and their acid addition salts. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Chlorsulfonylisocyanat umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CN steht, gewünschtenfalls die Nitrilgruppe in COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 oder CON(R5)R6 umwandelt.
  • b) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, R5SCl (III)worin R5 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für SR5 steht, gewünschtenfalls SR5 in SOR5 oder SO2R5 umwandelt,
  • c) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV, R7CO-Y (IV)worin R7 obige Bedeutung besitzt und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 für COR7 steht, umsetzt und gewünschtenfalls COR7, worin R7 Phenyl oder Phenyl(C1-5)alkyl bedeutet, in CH2R′7 umwandelt oder COR7, worin R7 (C1-4)Alkyl bedeutet, in CH(OH)R5 oder (C3-12)Alkyl umwandelt,
  • d) eine Verbindung der Formel II mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid umsetzt und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CHO steht, gewünschtenfalls CHO in CH2OH umwandelt.
  • e) in eine Verbindung der Formel II in Stellung 2 den Jodrest, die CH2CF3- oder C(CH3)3-Gruppe einführt,
  • f) eine Verbindung der Formel II nitriert und in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für NO2 steht, gewünschtenfalls NO2 in NH2 oder NHCOR9 umwandelt,
  • g) eine Verbindung der Formel V, worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und X für Brom oder Jod steht, mit einer Verbindung der Formel VI oder VII, CH2=CHR′8 (VI)
    CH≡CR′8 (VII)worin R′8 die Bedeutung von R8 mit Ausnahme von Wasserstoff hat aber auch eine Schutzgruppe sein kann, umsetzt, erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, und in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für CH=CHR8 oder C≡CR8 steht, gewünschtenfalls CH=CHR8 oder C≡CR8 zu CH2CH2R8 reduziert,
6. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that
  • a) a compound of formula II in which R 1 , R 3 and R 4 have the above meaning, reacted with chlorosulfonyl isocyanate and, if desired, in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is CN, the nitrile group in COOH, COOR 5 , CONH 2 , CONHR 5 or CON ( R 5 ) converts R 6 .
  • b) a compound of the formula II with a compound of the formula III, R 5 SCl (III) in which R 5 has the above meaning, and in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is SR 5 , if desired SR 5 in SOR 5 or SO 2 R 5 converted,
  • c) a compound of the formula II with a compound of the formula IV, R 7 CO-Y (IV) in which R 7 is as defined above and Y is a leaving group, in the presence of a Lewis acid to give a compound of the formula I in which R 2 stands for COR 7 , converts and, if desired, converts COR 7 , in which R 7 is phenyl or phenyl (C 1-5 ) alkyl, into CH 2 R ′ 7 or COR 7 , in which R 7 is (C 1-4 ) alkyl, in Converts CH (OH) R 5 or (C 3-12 ) alkyl,
  • d) reacting a compound of the formula II with dimethylformamide and phosphorus oxychloride and, if desired, converting CHO into CH 2 OH in the compound of the formula I thus obtained in which R 2 is CHO.
  • e) in a compound of formula II in position 2 the iodine residue which introduces CH 2 CF 3 or C (CH 3 ) 3 group,
  • f nitrated) a compound of formula II and, if desired, converting the thus obtained compound of formula I wherein R 2 is NO 2 NO 2 NH 2 or NHCOR 9,
  • g) a compound of the formula V, in which R 1 , R 3 and R 4 have the above meaning and X represents bromine or iodine, with a compound of the formula VI or VII, CH 2 = CHR ′ 8 (VI)
    CH≡CR ' 8 (VII) wherein R' 8 has the meaning of R 8 with the exception of hydrogen but can also be a protective group, if necessary, splits off any protective group which may be present, and in a compound of the formula I thus obtained, in which R 2 is CH = CHR 8, or C≡CR 8, if desired, CH = CHR 8, or C≡CR 8 to CH 2 CH 2 R 8 reduced,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureaddititionssalze isoliert.and the compounds of formula I obtained in the form of the free Bases or isolated in the form of their acid addition salts. 7. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.7. Compounds according to claim 1 for use as Drug. 8. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als Neuroleptika.8. Compounds according to claim 1 for use as Neuroleptics. 9. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als Antidepressiva.9. Compounds according to claim 1 for use as Antidepressants. 10. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff,10. Pharmaceutical preparation containing a compound according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable Diluent or carrier,
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859678A (en) * 1987-06-24 1989-08-22 Farmitalia Carlo Erba N-oxide ergolines as antihypertensive agents
DE3915950A1 (en) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8 (ALPHA) ACYLAMINO ERGOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT
WO2002064583A2 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Merck Patent Gmbh Bis(alkylthio)carbenium salts
US20140039188A1 (en) * 2011-12-19 2014-02-06 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
US20140066450A1 (en) * 2011-06-23 2014-03-06 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel fluoroergoline analogs

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859678A (en) * 1987-06-24 1989-08-22 Farmitalia Carlo Erba N-oxide ergolines as antihypertensive agents
DE3915950A1 (en) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8 (ALPHA) ACYLAMINO ERGOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT
WO2002064583A2 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Merck Patent Gmbh Bis(alkylthio)carbenium salts
WO2002064583A3 (en) * 2001-02-13 2002-10-03 Merck Patent Gmbh Bis(alkylthio)carbenium salts
US6875894B2 (en) 2001-02-13 2005-04-05 Merck Patent Gmbh Bis(alkylthio)carbenium salts
US20140066450A1 (en) * 2011-06-23 2014-03-06 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel fluoroergoline analogs
US20140073647A1 (en) * 2011-06-23 2014-03-13 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel fluoroergoline analogs
US8927567B2 (en) * 2011-06-23 2015-01-06 Map Pharceuticals, Inc. Fluoroergoline analogs
US8933093B2 (en) * 2011-06-23 2015-01-13 Map Pharmaceuticals, Inc. Fluoroergoline analogs
US9150593B2 (en) 2011-06-23 2015-10-06 Map Pharmaceuticals, Inc. Fluoroergoline analogs
US9365591B2 (en) 2011-06-23 2016-06-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Fluoroergoline analogs
US20140039188A1 (en) * 2011-12-19 2014-02-06 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
US20140094483A1 (en) * 2011-12-19 2014-04-03 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
US8722699B2 (en) * 2011-12-19 2014-05-13 Map Pharmaceuticals, Inc. Iso-ergoline derivatives
US8969374B2 (en) * 2011-12-19 2015-03-03 Map Pharmaceuticals, Inc. Iso-ergoline derivatives

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