DE3439572C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft hohle Fasern vom Cellulose-Typ, wie sie in Blutdialysatoren in großem klinischem Umfang für die Behandlung von Patienten verwendet werden, die an ei­ ner Nierenerkrankung in der Endstufe leiden, und wie man sie auch für die akute Dialyse von Patienten für verschie­ dene andere Zwecke verwendet.

Trotz der extensiven erfolgreichen Verwendung derartiger Dialysatoren weisen diese bestimmte Nachteile und Mängel auf.

Gelegentlich wurde festgestellt, daß bei einer bestimmten Anzahl von Patienten unerwünschte Reaktionen auftreten, die offensichtlich auf eine unbekannte extrahierbare Kompo­ nente der hohlen Fasern vom Cellulosetyp, insbesondere solcher Fasern, die nach dem bekannten Cuprammoniumverfah­ ren hergestellt worden sind, zurückzuführen sind.

Erfindungsgemäß wird nun ein spezifisches Waschverfahren für hohle Fasern vom Cellulosetyp vorgeschlagen, um größe­ re Mengen an unerwünschten extrahierbaren Elementen aus den Fasern zu entfernen und dann den Fasern ihre gewünschte Flexibilität und Weichheit wieder zu verleihen, während sie gleichzeitig besser geschützt sind gegen Beschädigung durch Bestrahlung, die auftreten kann, wenn die hohlen Fasern durch Bestrahlen sterilisiert werden.

In der japanischen Patentpublikation 55-23 620 wird vorge­ schlagen, zur Unterdrückung der durch Bestrahlung hervor­ gerufenen Schäden, wenn die Membranen durch Bestrahlung sterilisiert werden, die semipermeable Membran eines Dialysators mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer nicht-toxischen, wasserlöslichen Substanz, wie z. B. Na­ triumchlorid oder Glycerin, zu benetzen.

In der US-Patentanmeldung 4 58 107 (eingereicht am 14. Janu­ ar 1983) ist ein Verfahren zum Aufbringen einer im wesent­ lichen wasserfreien Dispersion aus 3 bis 25 Vol.-% eines organischen Polyols, wie Glycerin, und 75 bis 97 Vol.-% eines flüchtigen, nicht-reaktiven Lösungsmittels auf eine spezielle Cellulosediffusionsmembran und das anschließen­ de Ablaufenlassen der Dispersion aus der Dialysatormembran, wodurch die Dialysatormembran gegen durch Strahlung hervor­ gerufene Schäden resistent gemacht wird, beschrieben. Die­ se Erfindung ist von der in der genannten japanischen Pa­ tentpublikation beschriebenen Erfindung insofern verschie­ den, als ein im wesentlichen wasserfreies System verwendet wird.

In der US-PS 35 92 672 sind trockene stabilisierte, wieder­ benetzbare semipermeable Celluloseester- und Äther-Mem­ branen und ihre Herstellung beschrieben. Die Membran kann, während sie mit Wasser benetzt ist, mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gewaschen werden, um den größten Teil des Wassers aus der Membran zu extrahie­ ren, anschließend wird die Membran mit einem nicht-polaren Kohlenwasserstofflösungsmittel in Kontakt gebracht, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein wasserlösliches Polyol, wie z. B. Glycerin, enthalten kann.

In der US-PS 40 80 743 ist ein Verfahren zum Trocknen ei­ ner von Wasser benetzten Membran durch Kontaktieren dersel­ ben mit einer Lösung von mit Wasser mischbaren und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln und anschließen­ des Entfernen der Lösung beschrieben.

In der US-PS 42 27 295 ist ein Weg zur Herstellung von künstlichen Nieren aus Hohlfaserdialysatoren beschrieben, das ein generelles Beispiel für den umfangreichen Stand der Technik auf dem Gebiet der Herstellung von Hohl­ faser-Dialysatoren darstellt.

In der US-PS 35 46 209 ist ein Verfahren zum Hydrolysie­ ren von Celluloseesterfasern und anschließenden Plastifi­ zieren der Fasern, während sie noch mit einem wasserlösli­ chen, nicht-flüchtigen Weichmacher, wie Glycerin, benetzt sind, und das anschließende Trocknen der Fasern vor ihrer Verwendung zur Herstellung einer Separatorzelle beschrieben.

Auf den Seiten 99 und 100 des Buches von J. Scott, "Hollow Fibers: Manufacture and Applications", Park Ridge, New Jersey, Noyes Data Corporation (1981), wird diese US- PS 35 46 209 diskutiert.

In der US-Patentanmeldung 1 57 777 (eingereicht am 9. Juni 1980) wird das Waschen von Polysulfon-Ultrafiltrationsmem­ branen mit einer wäßrigen Lösung eines nicht-enzymatischen Hydrolysemittels und einem niederen Alkohol beschrieben. Bei dem Hydrolysemittel kann es sich um eine starke anor­ ganische Säure oder Base handeln.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln eines Bündels von hohlen Fasern vom Cellulose-Typ für die Verwendung als Diffusionseinrichtung für den Kontakt mit Blut. Man leitet eine wäßrige Säurelösung, vorzugs­ weise mit einem pH-Wert von 1 bis 5 und insbesondere von 2 bis 4, durch die Bohrungen der hohlen Fasern, um extrahier­ bare Elemente aus den Fasern zu entfernen. Dann leitet man durch die Bohrungen eine im wesentlichen wasserfreie Dis­ persion einer mit Wasser mischbaren organischen Polyol­ flüssigkeit mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als 200 und einem flüchtigen nicht-reaktiven Lösungsmittel. Danach trocknet man das Faserbündel, um das Lösungsmittel zu entfernen.

Als Fasern vom Cellulose-Typ werden im allgemeinen bevor­ zugt solche vom Cuprammonium-Typ, wie z. B. Cuprophan, eine Sorte Hohlfaser-Material, wie es von der Firma Enka AG, BRD, vertrieben wird, verwendet.

Bei dem organischen Polyol handelt es sich vorzugsweise um Glycerin, es können aber auch Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol oder höhere Glykole und ähnliche Materialien, die mit Wasser mischbar sind und somit in der Lage sind, als Weichmacher von dem Membranmaterial absorbiert zu wer­ den, verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, als wäßrige Säurelösung eine Essigsäurelösung zu verwenden. Die­ se hat den Vorteil, daß sie flüchtig ist für die vollständi­ ge Entfernung und in einer Behandlungsvorrichtung aus rost­ freiem Stahl verwendbar ist, wobei eine geringe Korrosion auftritt, für die leichte Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zu anderen Säurelösungen, die verwendet werden können, gehören typische verflüchtigbare Säuren mit nicht- toxischen Rückständen, wie z. B. Milchsäure, Citronensäure, verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder saure organische Chelatbildner, wie z. B. Glycin oder EDTA.

Bei dem flüchtigen, nicht-reaktiven Lösungsmittel handelt es sich am zweckmäßigsten um einen Alkohol, wie Isopropanol, obgleich beispielsweise auch Ethanol sowie gewünschtenfalls andere Lösungsmittel verwendet werden können. In der Regel können 20 bis 70 Vol.-% des organischen Polyols in 80 bis 30 Vol.-% des flüchtigen nicht-reaktiven Lösungsmittels vor­ liegen. Vorzugsweise liegen 25 bis 60% Glycerin oder eines anderen Polyols vor, wobei der Rest aus dem flüchtigen Lö­ sungsmittel besteht.

Der hier verwendete Ausdruck "im wesentlichen wasserfrei" ist nicht so zu verstehen, daß geringere Mengen an absor­ biertem Wasser und dgl., wie sie in dem organischen Polyol und dem flüchtigen, nicht-reaktiven Lösungsmittel vorhan­ den sind, ausgeschlossen sind. Es wird jedoch als uner­ wünscht angesehen, große Mengen Wasser der Dispersion zuzu­ setzen, da es schwieriger ist, die Membranen zu trocknen nach der Zugabe von Wasser als nach der Zugabe eines flüch­ tigeren Lösungsmittels, und wenn man Wasser darin beläßt, und das Produkt einfriert, kann es Kristalle bilden, wel­ che die Membranen zerbrechen können.

Alternativ kann das flüchtige, nicht-reaktive Lösungsmittel eher ein flüchtiger Chlorfluorkohlenstoff sein als ein Alkohol, wie z. B. eines der Lösungsmittel, die unter dem Warenzeichen "FREON" von der Firma DuPont vertrieben werden, insbesondere ein Trichlorotrifluoroethan, wie z. B. 1,1,2- Trichloro-1,2,2-trifluoroethan. Es können auch Gemische aus einem Alkohol und dem obigen verwendet werden.

Durch die erfindungsgemäße Behandlung werden die auslaugba­ ren Elemente der Fasern insbesondere in der Säurewaschstufe entfernt, wobei ein herausragendes auslaugbares Element, das auf diese Weise entfernbar ist, ein hoher Prozentsatz an Kupfer ist, das bei der Herstellung der hohlen Cellulo­ sefasern in dem Cuprammoniumverfahren verwendet wird. Es können auch Hohlfaserbündel durch Bestrahlen sterilisiert werden, da durch das erfindungsgemäße Verfahren eine deut­ lich geringere Verschlechterung ihrer Ultrafiltrations- und anderen Eigenschaften auftritt, da sie durch das ab­ sorbierte Polyol geschützt sind.

Die Hohlfaserbündel können vor dem Hindurchleiten der wäß­ rigen Säurelösung in einem tafelförmigen Gehäuse befe­ stigt und an beiden Enden eingebettet werden, wobei die Bohrungen geöffnet werden nach dem Einbetten entsprechend den konventionellen Verfahren zur Herstellung von Hohlfa­ ser-Dialysatoren.

Die Säurelösung und dann die Lösungsmitteldispersion von Polyol können durch die Poren des Bündels hindurchgelei­ tet werden, indem man die jeweiligen Lösungen von einem Ende zum anderen der Bohrungen der hohlen Fasern pumpt. Wenn die Polyollösung die Bohrungen der hohlen Fasern passiert, wird ein Schutzfilm aus Polyol auf dem Material der hohlen Fasern abgelagert. Es kann auch erwünscht sein, die Außenseiten der hohlen Fasern, wie sie vom Hersteller erhalten werden, sowie ihre Bohrungen erfindungsgemäß zu waschen.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren insofern, als es wesentlich wirt­ schaftlicher sein kann als die anderen Hohlfaser-Behandlungs­ verfahren, insbesondere diejenigen, in denen Lösungsmittel vom Freon-Typ verwendet werden.

Obgleich das Konzept des Waschens von Dialysatorbündeln mit einer Alkohol-Glycerin-Mischung in der US-Anmeldung 4 58 107 (eingereicht am 14. Januar 1983) bereits beschrieben ist, wird erfindungsgemäß im allgemeinen eine höhere Glycerin­ konzentration angewendet und das Alkohol-Glycerin-Lösungs­ mittel wird erfindungsgemäß auf feuchte, mit Wasser gewa­ schene Bündel anstatt auf die in der Regel trockenen Bündel von Hohlfasern aufgebracht, wie in der genannten US-Patent­ anmeldung. Da das restliche Wasser in den Bündeln die Nei­ gung hat, das Lösungsmittel zu verdünnen und da das Glyce­ rin des Lösungsmittels absorbiertes Wasser und dgl. in dem Bündel ersetzt, wird erfindungsgemäß in der Regel eine höhere Glycerinkonzentration angewendet.

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Erfindung ist nicht nur anwendbar mit Vorteil auf Bündel von hohlen Fasern, die durch Bestrahlen sterilisiert werden, da sie einen Schutz gegen Strahlungsschäden bietet, sondern sie kann auch angewendet werden auf Bündel von hohlen Fasern, die nach anderen Verfahren sterilisiert werden, beispiels­ weise durch Ethylenoxidsterilisierung, wobei die Wirt­ schaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgenutzt wird.

So wurden beispielsweise Hohlfaser-Dialysatoren des bekann­ ten Typs (CF® 15.11-Dialysatoren, vertrieben von der Firma Travenol Laboratories, Inc., Deerfiled, Illinois/USA) zu­ erst behandelt, indem man 400 ml verdünnte Essigsäure (5 bis 10 vol.-%-iger Eisessig in Wasser) durch jede Dialysatorblutbahn passieren ließ. Danach wurden 400 ml entweder 30 vol.-%iges oder 50 vol.-%iges Glycerin, gelöst in Isopropylalkohol, durch die Blutbahn der Dialysatoren hindurchgeleitet, um Wasser aus dem System zu entfernen und Glycerin in den hohlen Fasern abzulagern. Anschließend wurden die Dialysatoren luftgetrocknet, indem man warme Luft durch die Blutbahnen blies.

Die resultierenden Dialysatoren wiesen stark reduzierte Kupfer enthaltende auslaugbare Komponenten bei den nach­ folgenden Auslaugungsexperimenten auf. Sie zeigten auch, daß die Ultrafiltrationen nach der Sterilisierung durch Gammastrahlung nicht schlechter waren als bei entsprechen­ den Dialysatoren, die mit Ethylenoxid sterilisiert worden waren.

Entsprechende Dialysatoren, die nicht auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt worden waren, wiesen einen signifikanten Verlust der Ultrafiltrationskapazität nach der Sterilisierung mit Gammastrahlung auf, verglichen mit den obengenannten Dialysatoren.

Die vorstehenden Angaben dienen nur der Erläuterung der Erfindung und die Erfindung ist keineswegs darauf be­ schränkt.

Claims (12)

1. Verfahren zur Behandlung eines Bündels von hohlen Fasern vom Cellulose-Typ für die Verwendung als Diffusionseinrichtung für den Kontakt mit Blut, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Säurelösung mit einem pH-Wert von 1 bis 5 durch die Bohrungen der hohlen Fasern hindurchleitet, um extrahier­ bare Elemente aus den Fasern zu entfernen, dann durch die Boh­ rungen eine im wesentlichen wasserfreie Dispersion aus 20 bis 70 Vol.-% einer organischen Polyolflüssigkeit mit einem Mole­ kulargewicht von nicht mehr als 200 und 80 bis 30 Vol.-% eines flüchtigen, nicht-reaktiven Lösungsmittels hindurchleitet; und das Bündel trocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Säurelösung eine Essigsäurelösung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Polyol Glycerin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüchtiges, nicht-reaktives Lösungsmittel einen Alkohol verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüchtiges, nicht-reaktives Lösungsmittel Iso­ propanol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im wesentlichen wasserfreie Dispersion ver­ wendet, die 25 bis 60 Vol.-% Glycerin enthält, wobei der Rest das flüchtige Lösungsmittel ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bündel anschließend einer sterilisierenden Bestrahlung unterwirft.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bündel vor dem Hindurchleiten der wäßrigen Säu­ relösung in einem tafelförmigen Gehäuse befestigt, an bei­ den Enden einbettet, und dann die Bohrungen nach dem Ein­ betten öffnet.

9. Verfahren zur Behandlung eines Bündels von hohlen Fasern vom Cellulose-Typ für die Verwendung als Diffu­ sionseinrichtung für den Kontakt mit Blut, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man
eine Säurelösung mit einem pH-Wert von 2 bis 4 durch die Bohrungen der hohlen Fasern hindurchleitet, um extrahier­ bare Elemente aus den Fasern zu entfernen;
durch diese Bohrungen eine im wesentlichen wasserfreie Dispersion von 25 bis 60 Vol.-% Glycerin, wobei im we­ sentlichen der gesamte Rest ein flüchtiges nicht-reak­ tionsfähiges Lösungsmittel aus der Gruppe Isopropanol und Ethanol ist, hindurchleitet; und
anschließend das Faserbündel trocknet, um das Lösungsmit­ tel zu entfernen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die äußeren Oberflächen der hohlen Fasern gleich­ zeitig mit der wäßrigen Säurelösung und dann mit der im wesentlichen wasserfreien Dispersion behandelt, während die Bohrungen der hohlen Fasern so behandelt werden.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Säurelösung und die im wesentlichen wasserfreie Dispersion jeweils unter Druck durch die Bohrungen hindurchdrückt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Säurelösung eine Essigsäurelösung verwendet.