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Neue Pyridazinonimine und ihre physiologisch verträglichen Säureadditions-
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salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue, am Iminstickstoffatom substituierte,
1-Phenyl-4(1H)-pyridazinonimine der Formel (I)
und ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure, Verfahren
zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva, Antiparkinsonmittel
und Antihypotonika.
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Es wird darauf hingewiesen, daß die Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel (I) auch als Pyridaziniumsalze gemäß Formel (II) formuliert
werden können, wobei . das Säureanion bedeutet.
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Es ist bereits eine Reihe von verschiedenartig substituierten 4(1H)-oyridazinoniminen
beschrieben worden, beispielsweise in der BE-PS 645 360 oder in den deutschen Offenlegungsschriften
15 42 693 und 17 70 772, für die eine Anwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung
von Farbstoffen, Insektiziden und Pflanzenschutzmitteln oder als Herbizid angegeben
wird. Aus den deutschen Offenlegungsschriften 19 12 941, 21 39 687, 22 11 662, 22
45 248 und 31 44 138 gehen Pyridaziniumsalze mit einem Alninrest in 4-Stellung hervor,
die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen, Pharmazeutika und
Schädlingsbekämpfu.Lgsmitteln und teilweise als Arzneimittel mit antidepressiver
und blutdrucksteigernder '.S1.-kung beschrieben werden.
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Die in spezieller Weise substituierten Verbindungen, wie sie Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind, sind noch nicht hergestellt worden.
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Es wurde nun gefunden, daß 1-Phenyl-4(1H)-pyridaziaonimine der Formel
(I),
in der R1 einen Acylrest -CO-R3, in dem R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 8 0-Atomen,
einen Benzylrest, der im Phenylring ein- bis dreifach durch gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 0-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
im Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, einen Cycloalkylrest
mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Alkylreste
mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, einen Alkenylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder
einen Phenylrest, der gegebenenfalls einbis dreifach durch gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen
im Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, steht, einen Rest -CO-?-R4,
in dem Y für einen Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und R4 für einen Alkylrest
mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Benzylrest, der im Phenylring ein- bis dreifach durch
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein
kann, einen Alkenylrest mit 3 bis 8 0-Atomen, in dem die Doppelbindung durch eine
Alkylenkette mit mindestens 1 C-Atcm von Y getrennt ist, oder einen Phenylrest,
der gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 0-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl,
Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen, einen Rest
in dem Y für ein Sauerstoffoder Schwefelatom und R5 für einen Alkylrest mit 1 bis
8 C-Atomen, einen Benzylrest, der im Phenylring ein- bis dreifach durch gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 0-Atomen, Alkoxy
mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
oder einen PhenyLrest, der gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe
Alkyl mit 1 bis 4 0-Atomen, Alkoxy
mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen,
oder einen Rest -CO-COO-R6, in dem R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen steht,
und R2 ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, einen Alkylthiorest mit 1 - 6 0-Atomen,
der gegebenenfalls mit einem Phenylring substituiert ist, eine Acylaminogruppe mit
1 - 4 0-Atomen, eine NRON-Gruppe, einen Rest NR7 R8, in dem R7 und R8 gleich oder
verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Aeomen stehen oder gemeinsam einen Ring mit 2 bis 6 C-Aeomen,
die gegebenenfalls über ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom verbunden sind, darstellen,
der mit 1 - 2 nieder-Alkylgruppen oder einem gegebenenfalls substituierten Phenylring
substituiert ist, oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 5 0-Atomen, die mit Halogen-,
Cyano-, Nitro-, Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppen substituiert ist, bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Wasserstoffsäure wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
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Für die genannten Reste seien beispielsweise genannt: als Alkylreste
mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R3 in der Acylgruppe -Co-R3, den Rest R4 in der
Gruppe -CO-Y-R4, den Rest R5 in der Gruppe
oder den Rest R6 in der Gruppe -CO-COO-R6, geradkettig oder verzweigt, Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Peneyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, Isopentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl
und Octyl; als im Phenylring ein- bis dreifach durch gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy
mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, wie ethoxy oder Ethoxy, Halogen, wie Chlor, Brom
oder Fluor, oder Trifluormethyl substituierte Benzylgruppe, die für den Rest R3
in der Acylgruppe -COTR3, den Rest R4 in der Gruppe -CO-Y-R4 oder den Rest R5 in
der Gruppe -C-NH-R5 steht, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Ethylbenzyl,
2,4-Dimethylbenzyl, 2, 5-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl,
2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, 2,3-Dimethoxybenzyl,
2, 4-Dimethoxybenzyl, 2,5-Dimethoxybenzvl, 3, 4-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl,
3,4,5-Trinethoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl,
2,5-Dichlorben-
zyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,5-Dichlorbenzyl,
2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl,
2-Chlor-4-Fluorbenzyl, 2-Ohlor-6-fluorbenzyl, 4-Chlor-2-fluorbenzyl, 5-Chlor-2-fluorbenzyl,
2-(Trifluormethyl)benzyl, 3-(Trifluormethyl)benzyl und 4- (Trifluormethyl )benzyl;
als Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, unsubstituiert oder ein- bis vierfach
durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert, für den RestR3 in der Acylgruppe
-CO-R3 Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl,
1,2,2-Trimethylcyclopropyl, 2,2,3-Trimethylcyclopropyl, 2,2,3,3 -Tetramethylcyclopropyl,
1-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl,
3,3-Dimethylcyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 3-Tertiärbutylcyclobutyl,
Cyclopentyl, 1-Methylcyclopentyl, 2, 5-Dimethylcyclopentyl, Cyclohexyl, l ffethylcyclohexyl,
2-Ethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl; als Alkenylreste mit 2 bis 8 C-Atomen
für den Rest R3 in der Acylgruppe -co-R3 Vinyl, Prop-1-enyl, Isopropenyl, Allyl,
1-Methylprop-1-enyl, 2-Methylprop-l-enyl, 1-Methylprop-2-enyl, But-1-enyl, But-2-enyl,
But-3--enyl, 1,2-Dimethylprop-1-enyl, 1-Ethylprop-1-enyl, 2-Methylbut-1-enyl, 3-Methylbut-1-enyl,
1-ethylbut-2-enyl, 2-Methylbut-2-enyl, Pent-1-enyl, Pent-2-enyl, Pent-3-enyl, Pent-4-enyl,
1-Ethylbut-1-enyl, 2-Ethylbuc-1--enyl, 1,3-Dimethylbut-1-enyl, 2-Methylpent-1-enyl,
3-Methylpent-1-enyl, 3-Methylpent-2-enyl, 4-Methylpent-3-enyl, Kex-3-enyl, Hex-5-enyl,
2-~thvl--1-methylbut-1-enyl, 1,4-Dimethylpent-3-enyl, Hept-1-enyl, Hept-6-enyl,
Oct-1-enyl und Oct-7-enyl; als Alkenylreste mit 3 bis 8 C-Atomen für den Rest R4
in der Gruppe -CO-Y-R4, wobei die Doppelbindung durch eine Alkylenkette mit mindestens
1 C-Atom von Y getrennt ist, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl,
1,1-Dimethylallyl, 1-Ethylallyl, 1-Methylbut-2--enyl, 3-Methylbut-2-enyl, 1-Methylbut-3-enyl,
3-Methyl-but-3-enyl, Pent--4-enyl, 1-Propylallyl, Hex-2-enyl, Hex-3-enyl, 1,5-Dimethylhex-4-enyl
und 1-Pentylallyl; als substituierte Phenylreste, ein- bis dreifach durch gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 0-Atomen, wie Methyl,
Ethyl oder Propyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-.Ntomen im Alkyl, wie M'ethoxy oder Ethoxy,
Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiert, für den Rest
R3 in der Acylgruppe -CO-R3, den Rest R4 in der Gruppe -CO-Y-R4 und den Reest 5
in der Gruppe
2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Propylphenyl,
4-Propylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2, 4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl,
3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,3,5-Trimethylphenyl,
2,3, 6-Trimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl,
4-Ethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2, 4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3, 5-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl,
2,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,4, 5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl,
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl,3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl,
3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2, 4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl,
2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl,
3-(Trifluormethyl)-phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 3-Methoxy-4--methylphenyl,
4-Methoxy-2-methylphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 2-Ethoxy-4-ethylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl,
2-Chlor-5-methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl,
4-Chlor-2-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Chlor-5-methoxyphenyl,
3-Chlor-4-me thoxyphenyl, 3-Chlor-5-methoxyphenyl, 4-Ohlor-2-methoxyphenyl, 5-Ohlor-2-methoxyphenyl,
4-Chlor-2,5--dimethoxyphenyl, 5-Chlor-2,4-dimeehoxyphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl,
5-Fluor-2-methylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 5-Methoxy-3-(trifluormethyl)phenyl,
2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl,
4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl und 4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl.
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Als physiologisch verträgliche Säuren kommen die üblichen physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Wasserstoffsäuren, wie z. B.
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Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure,
Ethylschwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure,
Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure, in Betracht.
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üblicherweise verwendete physiologisch verträgliche Säuren können
auch aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 und 295, Birkhäuser
Veriag, Basel und Stuttgart, 1966 oder dem Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume
66, Seiten 1 bis 5 (1977) entnommen werden.
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Die erfindungsgemäßen Pyridazinonimine der Formel (I), in denen R1
1für eine Acylgruppe -CO-R3 steht, und ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch
verträglichen Säure können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
(III),
in der R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, gegebenenfalls in Form
eines beliebigen Säureadditionssalzes, mit einem Acylierungsmittel der Formel (IV),
R3CO-A (IV) in der R3 die für den Acylrest -CO-R3 der Formel (I) genannten Bedeutungen
hat und A für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder den Rest -0-CO-R3,
worin R3 die für Formel (1V) angegebenen Bedeutungen hat, steht, in an sich bekannter
Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung, wenn es sich um das freie Imin handelt,
ggf. in bekannter~Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen
Säure überführt, oder, wenn ein Säureadditionssalz erhalten wird, dieses gegebenenfalls
in bekannter Weise in das Säureadditionssalz einer anderen, und zwar physiologisch
verträglichen, Säure oder in das freie Imin überführt.
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Die Umwandlung eines bei dem Herstellungsverfahren erhaltenen Säureadditionssalzes
kommt vor allem dann in Betracht, wenn eine Ausgangsverbindung der Formel (III)
in Form eines Säureadditionssalzes verwendet wird, das nicht unbedingt als physiologisch
verträglich bezeichnet werden kann.
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Gemäß den für A angegebenen Bedeutungen sind zweckmäßige Acylierungsmittel
die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, insbesondere Chloride, und die entsprechenden
Carbonsäureanhydride.
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Die Acylierung einer freien Verbindung der Formel (III) mit einem
Acylierungsmittel der Formel (IV) wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt.
In der Regel unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels,
zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in
einem Zwei-Phasensystem, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel
und gegebenenfalls unter Druck.
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Die Reaktionen werden bei Temperaturen von 0 bis 120-C, vorzugsweise
O bis 80eC durchgeführt. Innerhalb des angegebenen Temperaturbereiches wird gegebenenfalls
bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches gearbeitet.
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Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen
inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise
Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Ethylenchlorid oder Chlorbenzol, offenkettige oder cyclische aliphatische Ether,
wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dialkylketone, wie Aceton oder Diethylketon,
oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. Gegebenenfalls kann ein
flüssiges Acylierungsmittel (IV) im Uberschuß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel
verwendet werden. Auch Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, können verwendet werden.
In diesem Fall können aber nur Acylierungsmittel eingesetzt werden, die schwer hydrolysieren.
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Bei der Durchführung der Acylierung in einem Zwei-Phasensystem kommen
als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen inerte,
mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise
Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Ethylenchlorid oder Chlorbenzol, oder aliphatische Ether, wie Diethylether, in Betracht.
Wird im Zwei-Phasensystem mit einem leicht hydrolysierbaren Acylierungmittel gearbeitet,
so ist es zweckmäßig, die Verbindung der Formel (III) vorzulegen und, falls eine
Base zur Anwendung kommt, auch diese vorzulegen oder gleichzeitig mit dem Acylierungsmittel
zuzugeben.
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Basen als säurebindende Mittel sind zweckmäßigerweise anorganische
Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium-oder
Kaliumhydrogencarbonat, oder tertiäre organische Amine, insbesondere Triethylamin.
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Die Acylierung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Carbonsäureanhydrid
kann in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als
Katalysator erfolgen.
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Die freien Verbindungen der Formel (III) können aus ihren Säureadditionssalzen
bei Temperaturen von 0 bis 30"C, bevorzugt 0 bis 15*C, in üblicher Weise, z. B.
durch Behandlung einer Lösung oder einer Suspension des Salzes in Wasser mit einer
Base, wie Natriumhydroxid, freigesetzt und
nach üblichen Methoden
bei Temperaturen von 0 bis 30 C, bevorzugt 0 bis 15in, isoliert werden. Zweckmäßiger
ist es, auf diese Isolierung der freien Verbindungen (III) zu verzichten, ein Säureadditionssalz
zu verwenden und dieses in an sich bekannter Weise im Reaktionsmedium mit einer
Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder
Kaliumhydrogencarbonat, oder Triethylamin, in die freie Verbindung überzuführen
und uzzusetzen.
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Die direkte Acylierung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung
der Formel (III) mit einem Acylierungsmittel der Formel (IV) wird ebenfalls unter
an sich üblichen Bedingungen durchgeführt. In der Regel unter Verwendung von wenigstens
einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs-
oder Verdünnungsmittels, bei Temperaturen zwischen 20 und 180-C, gegebenenfalls
bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls unter Anwendung
von Druck.
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Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen
inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise
Toluol oder Xylol. aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Ethylenchlorid
oder Chlorbenzol, offenkettige oder cyclische aliphatische Ether, wie Dibutylether
oder Dioxan, Ketone, wie Diethylketon, oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid,
in Betracht. Gegebenenfalls kann die dem Acylierungsmittel zugrundeliegende Säure
als Lösung oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Gegebenenfalls kann ein flüssiges
Acylierungsmittel (IV) im Überschuß als Lösungs-oder Verdünnungsmittel verwendet
werden.
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Bei Verwendung eines Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel kann
in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als Katalysator
gearbeitet werden.
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Die erfindungsgemäßen Pyridazinonimine der Formel (I), in denen R1
für eine Gruppe -CO-Y-R4 steht, und ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch
verträglichen Säure können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
(III), in der R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, gegebenenfalls
in Form eines beliebigen Säureadditionssalzes, mit einer Verbindung der Formel (V),
R4-Y-Co-B (V) in der R4 und Y die für den Rest -CO-Y-R4 der Formel (I) genannten
Bedeutungen haben, und B für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, steht,
in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung,
wenn
es sich um das freie Imin handelt, gegebenenfalls in bekannter Weise in das Säureadditionssalz
einer physiologisch verträglichen Säure überführt, oder, wenn ein Säureadditionssalz
erhalten wird, dieses gegebenenfalls in bekannter Weise in das Säureadditionssalz
einer anderen, und zwar physiologisch verträglichen Säure oder in das freie Imin
überführt.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Säureadditionssalze
mit einem Halogenameisensäureester oder Halogenthioameisensäure-S-ester (V) wird
unter den oben für die Acylierung einer Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer
Säureadditionssalze mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel (IV) (A - Halogen)
angegebenen Bedingungen durchgeführt.
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Die erfindungsgemäßen Pyridazinonimine der Formel (I), in denen R1
für eine Gruppe
steht, und ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure
können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III), in der R2
die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, gegebenenfalls in Form eines beliebigen
Säureadditionssalzes, mit einer Verbindung der Formel (VI) R5-N=cwy (VI) in der
R5 und Y die für den Rest
der Formel (I) genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und
die dabei erhaltene Verbindung, wenn es sich um das freie Imin handelt, gegebenenfalls
in bekannter Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure
überführt, oder, wenn ein Säureadditionssalz erhalten wird, dieses gegebenenfalls
in bekannter Weise in das Säureadditionssalz einer anderen, und zwar physiologisch
verträglichen Säure oder in das freie Imin überführt.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Säureadditionssalze
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat (VI) wird unter den oben für die Acylierung
einer Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Säureadditionssalze mit einem
Carbonsäurehalogenid der Formel (IV) (A = Halogen) angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Natürlich kommt aber bei der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (III)
und einem Isocyanat bzw. Isothiocyanat keine Hilfsbase zur Anwendung.
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Zur Herstellung der Verbindungen (I), in denen R1 eine Gruppe
bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure
läßt man das Isocyanat oder Isothiocyanat (VI) bevorzugt auf eine freie Verbindung
einwirken und führt das dabei als freies Imin erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls
in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure über. Die Umsetzung
mit einer Verbindung (VI) kann dabei unter Zusatz eines der zur Beschleunigung von
Isocyanatreaktionen üblicherweise eingesetzten Katalysatoren, wie Triethylamin,
erfolgen.
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Die erfindungsgemäßen Pyridazinonimine der Formel (I), in denen R1
für eine Gruppe -CO-COO-R6 steht, und ihre Säureaddtitionssalze mit einer physiologisch
verträglichen Säure können hergestellt werden, indem man eine Verbindung-der Formel
CIII), in der R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, gegebenenfalls
in Form eines beliebigen Säureadditionssalzes, mit einem Oxalsäureesterchlorid der
Formel (VII), R6-OOC-CO-C1 (VII) in der R6 die für den Rest -CO-COO-R6 der Formel
(I) genannten Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene
Verbindung, wenn es sich um das freie Imin handelt, gegebenenfalls in bekannter
Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure über führt,
oder, wenn ein Säureadditionssalz erhalten wird, dieses gegebenenfalls in bekannter
Weise in das Säureadditionssalz einer anderen, und zwar physiologisch verträglichen
Säure oder in das freie Imin überführt.
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Zur Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Säureadditionssalze
mit einem Oxalsäureesterchlorid (VII) wird unter den oben für die Acylierung einer
Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Säureadditionssalze mit einem Carbonsäurehalogenid
der Formel (IV) CA = Halogen) angegebenen Bedingungen gearbeitet.
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Die Unwandlung einer als freies Imin erhaltenen erfindungsgemäßen
Verbindung in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure wird,
wie oben angegeben, nach üblichen Methoden durchgeführt. In der Regel durch Umsetzung
der freien Base mit der entsprechenden physiologisch verträglichen Säure. Diese
Umsetzung kann z. B. durch Misrhenn der Base mit der Säure in Wasser, in einem organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie ethanol oder Ethanol,
einem Keton, wie Aceton oder Diethylketon, einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid
oder Ethylenchlorid, oder einem Ether, wie Diethylether,
Tetrahydrofuran
oder Dioxan, in Mischungen der genannten organischen Lösungsmittel, in Mischungen
von Wasser und den genannten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln oder
in einem Zwei-Phasensystem, bestehend aus Wasser und einem der genannten, mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, erfolgen. Es können auch z. B. Lösungen
der freien Base in den genannten organischen Lösungsmitteln mit Lösungen der Säure
in Wasser oder den genannten organischen Lösungsmitteln gemischt werden.
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Eine als Säureadditionssalz erhaltene erfindungsgemäße Verbindung
kann, wie oben angegeben, in an sich bekannter Weise, z. B. mit Basen oder lonenaustauschern,
in die freie Verbindung übergeführt werden.
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Die Umwandlung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel
(I) in das Säureadditionssalz einer anderen, physiologisch verträglichen, Säure
wird ebenfalls, wie oben angegeben, nach bekannten Verfahren durchgeführt. Zum Beispiel
durch Überführung des ursprünglich erhaltenen Salzes in die freie Verbindung und
deren Umwandlung in das gewünschte Säureadditionssalz oder durch Austausch des Anions
des ursprünglich erhaltenen Salzes gegen das Anion einer anderen, physiologisch
verträglichen, Säure mittels Ionenaustauscher.
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Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Säureadditionssalze der Pyridazinonimine
der Formel (III) sind gemäß DE-OS 2 245 248 bekannt oder können nach den darin beschriebenen
Methoden hergestellt werden.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel III, in denen R2 einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest darstellt, werden beispielsweise erhalten durch Umsetzung
von 6-Chlorpyridazinonimin mit geeigneten Alkyllithium oder -grignardverbindungen,
die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die Reaktion erfolgt in
wasserfreien Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ether, DMF, Toluol oder Kohlenwasserstoffen
bei Temperaturen von -100'C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise zwischen
-80iC und Raumtemperatur.
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Es wird darauf hingewiesen, daß für die Verbindungen der Formel (I)
im Hinblick auf den substituierten Iminorest zwei Formen, die syn- und die anti-Form,
in Betracht kommen. Die vorliegende Erfindung betrifft die jeweiligen syn- und anti-Isomeren
und deren Gemische.
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Bei bestimmten Resten für R1, z. B. (2-ethylcyclopropyl)-carbonyl,
tritt eine cis/trans-Isomerie auf. Die vorliegende Erfindung betrifft die jeeiligen
cis- und trans-Isome-en und deren Gemische. Die reinen cis- oder
trans-Verbindungen
werden zweckmäßigerweise durch Verwendung reiner Ausgangsverbindungen oder durch
Trennung der cis- und trans-Verbindungen durch Kristallisation erhalten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze sind als Pharmaka mit antidepressiver oder blutdrucksteigernder
Wirkung geeignet bei der Behandlung von psychischen Störungen, insbesondere von
Depressionen und Kreislaufdysregulationen mit hypotonen Zuständen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische
Mttel oder Zubereitungen, die neben pharmazeutisch üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln
eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch ver träglichen Säureadditionssalze
als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen
Zwecken.
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Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten phaazeutisch-technischen
Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung
in bekannter Weise hergestellt (vgl. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,
VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975). Als therapeutische Einzeldosen kommen
Dosierungen von 1 bis 500 mg, bevorzugt 5 bis 100 mg, in Betracht.
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Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,
die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen
oder Depotformen.
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Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen,
in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien
genannt. Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen
mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon,
Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mai.sstarke,
Alginsäure oder Dolyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes,
wie Carboxypolymethylen, Carboxymethyiceliulose, Cellulose-
acetatphthalat
oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten
bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker,
hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können
zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie
z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem
Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe,
wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden,
indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt
und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen
mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw.
deren Derivate herstellen.
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Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert: Synthese einiger Verbindungen der allgemeinen Formel III.
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Beispiel I 1, 4-Dihydro-4-imino-6methylthio-1-phenylpyridazinme thosulfat
90,5 g 4-Amino-1-phenylpyridazinthion-(6) wurden in 900 ml Toluol mit 90 g Dimethylsulfat
1,5 Stunden bei 90sC gerührt. Das Toluol wurde vom ausgefallenen öl abdekantiert
und der Rückstand aus wenig Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 74 g (56 %),
Fp. 141 - 142in.
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Beispiel II 1 ,4-Dihydro-6-ethylthio-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
5,0 g 6-Chlor-1,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazinhydrochlorid wurden in 50 ml
Methanol bei RT mit 1,3 g Ethylmerkaptan und 4,2 g Triethylamin versetzt und über
Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in 100 ml Wasser
gelöst und die wäßrige Lösung nach Filtrat Ion
mit 5 ml 70 Z Perchlorsäure
versetzt. Das Kristallisat wurde abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute 5,5 g (80 %), Fp. 196 - 197in.
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Beispiel III 1, 4-Dihydro-6-dimethylamino-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
15 g 6-Chlor-1,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazin-hydrochlorid wurden in 200 ml
wäßriger 40 x Dimethylamin-Lösung 30 Min. unter Rückfluß erhitzt.
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Das nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene öl wurde in 100 ml
Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 70 % Perchlorsäure versetzt. Der Niederschlag
wurde abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute 11,6 g (49 %), Fp. 193 - 194in.
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Nach analogen Verfahren ausgehend von 6-Ohlor-1,4-dihydro-4-imino-1--phenylpyridazin-hydrochlorid
wurden unter anderen die nachstehenden Verbindungen hergestellt: Beispiel IV 1,
4-Dihydro-4-imino-6-norpholino-1-phenylpyridazin-perchlorat Ausbeute 72 X, Fp. 162
- 163'C Beispiel V 6-Amino-1 , 4-dihydro-4-imino-l-phenylpyridazin-perchlorat Ausbeute
58 Z, Fp. 119 - 120"C (H20) Beispiel VI 1,4-Dihydro-4-imino-6-piperidino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 55 Z, Fp. 137'C (H20) Beispiel VII 1,4-Dihydro-6-[3-(N,N-dimethylamino)propylamino3-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 54 X, Fp. 188 - 192-C (H20)
Beispiel VIII 1 ,4-Dihydro-4-imino-6-[4-C4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-phenylpyridazin-perchlorat
5,0 g (0,021 Mol) 1,4-Dihydro-6-chlor-4-imino-1-phenylpyridazin-hydrochlorid wurden
in 100 ml Wasser mit 4,0 g (0,021 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin und 2,1 g (0,021
Mol) Trimethylamin 30 Min. unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde filtriert und
mit 70 Z Perchlorsäure versetzt.
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Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute 4,2 g (36 t), Fp. 150 - 151in.
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Die folgenden Beispiele wurden ebenfalls nach der oben beschriebenen
Methode hergestellt.
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Beispiel IX 1,4-Dihydro-6-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]-4-imino-1-pihenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute: 43 %, Fp. 118 - 119-C Beispiel X 1,4-Dihydro-4-imino-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 65 %, Fp. 120 - 121'C (EtOH) Beispiel XI 1,4-Dihydro-6-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorae
Ausbeute 47 %, Fp. 208 - 209-C Beispiel XII 1,4-Dihydro-6-[4-(2,6-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 81 Z, Fp. 243in (eOH) Beispiel XIII 6-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 84 %, Fp. 198-C (EtOH)
Beispiel XIV 1,4-Dihydro-4-imino-1-phenyl-6-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1--yl
]pyrida:in-perchlorat Ausbeute 78 Z, Fp. 184'C (MeOH).
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Beispiel XV 1,4-Dihydro-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 43 Z, Fp. 122 - 125-C Beispiel XVI 6-(3-(Carboxyethylpropylamino)-1,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 34 %, Fp. 85 :C Beispiel XVII 6-Cyanamldo-1,4-dthydro-4-imino-1-phenylpyridazin
Zu 50 g 6-Chlor-4-imino-1-phenylpyridazin-hydrochlorid in 500 ml Wasser wurde bei
20C eine Lösung von 17,2 g Cyanamid und 16,6 g NaOH in 100 ml Wasser getropft. Die
Mischung cNtde 1 Stunde gerührt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute
66 Z, Fp.> 250"C.
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Beispiel XVIII 6-Cyanomethyl-1,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazin
Zu 180 mmol n-BuLi in 360 ml abs. THF wurde bei -78'C, 10,5 ml (200 mmol) Acetonitril
getropft. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei -700 gerührt und portionsweise mit 14,5
g (60 mmol) 6-Chlor-4-imino-l-phenylpyridazin--hydrochlorid versetzt. Nach dem Aufwärmen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und mit Ether
extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand aus Isopropanol/Wasser
(1 : 2) umkristallisiert. Ausbeute 43 %, Fp. 206eC Herstellung einiger erfindungsgemäßer
Verbindungen:
Beispiel 1 4n-Butyrylimino-1 , 4-dihydro-6-methylthio-1-phenylpyridazin-perchlorat
7 g 1,4-Dihydro-4-imino-6-methylthio-1-phenylpyridazinmethosulfat in 50 ml abs.
CHC13 wurden mit 25 ml Buttersäureanhydrid und 2 Tropfen konz.
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H2S04 versetzt und 1,5 Stunden bei 70-C gerührt. Das CHC13 wurde abdestilliert
und das zurückbleibende öl mit 150 ml Ether versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt
und in 250 ml Wasser gelöst. Auf Zugabe von 5 ml 70 Z Perchlorsäure fiel ein farbloses
öl aus, das mit Ether verrieben kristallisierte.
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Ausbeute: 4,4 g (52 Z), Fp. 132 - 13300 C15E18ClN3°5S (388) Ber. 46,5
C 4,7 R 9,1 Cl 10,8 N Gef. 46,6 C 4,6 H 8,9 Cl 10,9 N In analoger Weise wurden unter
Verwendung der entsprechenden Anhydride beispielsweise hergestellt: Beispiel 2 4-Acetylimlno-1,4-dihydro-6-methylthio-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 74 2, Fp. 171 - 1730 C13E14ClN3°5S (360) Ber. 43,4 C 3,9 H 9,9 Cl 11,7
N Gef. 43,6 C 3,9 H 10,1 Cl 11,8 N Beispiel 3 4-Acetylimino-1,4-dShydro-6-ethylthio-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 74 X, Fp. 144 - 145'C C14H16C1N305S (374) Ber. 45,0 C 4,3 H 9,5 Cl 11,2
N Gef. 44,9 C 4,4 H 9,6 Cl 11,3 N Beispiel 4 1,4-Dihydro-6-ethylthio-4-propionylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 87 X, Fp. 137-C C15H18C1N305S (388) Ber. 46,5 C 4,7 H 10,8 N 9,1 Cl Gef.
46,4 C 4,7 H 10,9 N 9,0 Cl
Beispiel 5 6-0yanomethyl-1, 4-dihydro-4-isobutyrylimino-1-phenylpyridazin
Ausbeute 67 Z, Fp. 256 - 258-C C16H16N40 (280) Ber. 68,6 C 5,8 H 20,0 N Gef. 67,1
C 5,7 H 20,0 N Beispiel 6 1, 4-Dihydro-6-methylthio-4-propionylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
7 g 1, 4-Dihydro-4-imino-6-methylthio-1-phenylpyridazin-perchlorat wurden in 50
ml Propionsäureanhydrid suspendiert und nach Zugabe von 2 Tropfen konz. H2S04 2
Stunden bei llO'C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Cyclohexan bis zur Trübung und
anschließend 3 ml Perchlorsäure zugegeben. Der kristalline Niederschlag wurde abgesaugt
und getrocknet. Ausbeute: 65 Z, Fp. 135 - 13700 C14H16C1N305S (374) Ber. 45,0 C
4,3 H 21,4 0 11,2 N 9,5 Cl Gef. 45,0 C 4,2 H 22,0.0 11,3 N 9,6 Cl Die folgenden
Beispiele wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen analog hergestellt:
Beispiel 7 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-hexanoylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 25 %, Fp. 125 - 126'C C18a25ClN4 (413) Ber. 52,4 C 6,1 H 13,6 N 8,6 Cl
Gef. 52,7 C 6,2 H 13,4 N 8,6 Cl Beispiel 8 4-Butyrylimino-1,4-dihydro-6-dimethylamino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 55 %, Fp. 156 - 1570C C16R21ClN4°5 (385) Ber. 49,9 C 5,5 H 14,6 N 9,2 Cl
Gef. 50,3 C 5,6 H 14,6 N 9,2 C1 Beispiel 9 4-Acetylimino-1,4-dihydro-6-dimethylamino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 75 X, Fp. 200 - 201"C (H20) C14H17C1N405 (357) Ber. 47,1 C 4,8 H 15,7 N
9,9 Cl Gef. 47,2 C 4,9 H 15,8 N 10,0 Cl
Beispiel 10 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-propionylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 76 X, Fp. 172 - 173-C C15H19C1N405 (371) Ber. 48,6 C 5,1 H 15,1 N Gef.
48,7 C 5,2 H 14,7 N Beispiel 11 4-Acetylimino-1,4-dihydro-6-N-morpholino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute: 53 Z, Fp. 94iC C16B19C1N406 H2O (417) Ber. 46,3 C 5,0 H 12,8 N 8,7 Cl
Gef. 46,1 C 5,0 11 13,4 N 8,5 Cl Beispiel 12 4-Acetylimino-1,4-dihydro-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute: 85 2, Fp. 249 - 252-C C22825C1N407 (493) Ber. 53,6 C 5,1 11 11,4 N 7,2
C1 Gef. 54,0 C 5,0 R 11,1 N 7,2 Cl Beispiel 13 4-Acetylimino-6-acetylamino-1,4-dihydro-1-phenylpyridazin-perchlorat
5 g 6-Amino-1 , 4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazinperchlorat werden in 30 ml Acetanhydrid
suspendiert, mit 2 Tropfen Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde auf 130-C erhitzt.
Aus der abgekühlten Lösung wird durch Zugabe von Ether das Produkt ausgefällt, abgesaugt
und getrocknet.
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Ausbeute: 84 Z, Fp. 2OOC (Zers.) (H20).
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C14H14ClN4O6 (370) Ber. 45,5 C 3,8 H 15,2 N 9,6 Cl Gef. 45,7 C 4,1
H 15,2 N 9,3 Cl Beispiel 14 4-Acetylimino-6-amino-1,4-dihydro-1-phenylpyridazin-perchlorat
5,0 g 6-Amino-1 ,4-dihydro-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat werden in 50 ml
Acetanhydrid mit 2 Tropfen Schwefelsäure 2 Min. auf 120oC erwärmt.
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Beim Abkühlen bildet sich weißer Niederschlag, der abgesaugt, mit
Ether gewaschen und getrocknet wird. 5,4 g (94 %), Fp. > 250eC (H20).
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C12H13C1N405 (329) Ber. 43,9 C 4,0 H 17,0 N 10,8 Cl Gef. 44,2 C 4,2
H 16,9 N 10,8 Cl
Beispiel 15 4-(4-Chlorbenzoyl)imino-1,4-dihydro-6-ethylthio-1-phenylpyridazin-perchlo
rat 7 g 1,4-Dihydro-6-ethylthio-4-lmino-1-phenylpyridazin-per- chlorat wurden in
150 ml CH2C12 gelöst und nach Zugabe von 50 ml Wasser bei O*C mit 0,9 g NaOH in
wenig Wasser versetzt. Nach 10 Min. wurde die organische Phase abgetrennt und über
Na204 getrocknet. Unter Eiskühlung wurden 3,7 g 4-Chlorbenzoylchlorid zugetropft,
die Lösung 10 Min gerührt und das Lösungsmittel zur Hälfte abdestilliert. Nach Zugabe
von 4 ml 70 2 Perchlorsäure wurde das Produkt mit Ether ausgefällt. 3,9 g (39 %),
Fp. 220°C C19H17C12N305S (470) Ber. 48,5 C 3,6 H 8,9 N 15,1 Cl Gef. 48,0 C 3,6 H
9,0 N 15,5 Cl Nach analogen Methoden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 16 1,4-Dihydro-6-methylthio-4-(2-phenylpropionyl)imino-1-phenylpyridazinon--hydrochlorid
Ausbeute: 64 %, Fp. 194 - 195'C C20820C1N30S 0,5 H20 (395) Ber. 60,8 C 5,3 H 10,6
N 9,0 Cl Gef. 60,9 C 5,6 H 10,5 N 9,2 Cl Beispiel 17 4-(4-Chlorbenzoyl)imino-1,4-dihydro-6-methylthio-1-phenylpyridazin-hydrochlorid
Ausbeute 42 Z, Fp.> 250°C CL8H15C12N30S (392) Ber. 55,1 C 3,8 H 10,7 N 18,1 Cl
Gef. 54,7 C 3,7 H 10,6 N 18,2 Cl Beispiel 18 4-(4-Chlorbenzoyl)imino-6-[4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1,4-dihydro--1-phenylpyridazin-hydrochlorid
Ausbeute 65 X, Fp. 2364C
Beispiel 19 4-(4-Chlorbenzoyl)imino-1,4-dihydro-6[4-C3-trifluorphenyl)-piperazin-1--yl
]-1-phenylpyridazin-perchlorat Ausbeute 27 Z, Fp. 188 - 1900C (Isopropanol) C28H24Cl2F3N505
(638) Ber. 52,7 C 3,8 H 11,0 N 11,1 Cl 8,9 F Gef. 52,4 C 3,8 H 10,6 N 11,5 Cl 8,5
F Beispiel 20 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-octansulfonylimino-1-phenylpyritazin-oxalat
Ausbeute: 37 Z, Fp. 95 - 96-C C22H32N406S (480) Ber. 55,0 C, 6,7 E 11,7 N Gef. 55,0
C, 6,7 H 11,8 N Beispiel 21 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-(4-nitrobenzoyl)imino-1-phenylpyridazin--bishydrochlorid
7 g 1, 4-Dihydro-6-dimethylamino-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat wurden in
100 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung von 4,5 g 4-Nitrobenzoylchlorid in
150 ml Toluol versetzt. Anschließend wurden 1,8 g NaOH in 30 ml Wasser bei 20eC
zugetropft und die Mischung über Nacht gerührt.
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Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, getrocknet, in CH2Cl2
gelöst und mit etherischer HCl als Hydrochlorid ausgefällt.
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4,9 g (51 %), Fp.> 250eC C19H19Cl2N503 (436) Ber. 52,3 C 4,3 H
16,1 N 16,3 Cl Gef. 52,2 C 4,3 H 16,0 N 15,7 Cl Beispiel 22 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-ethylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
7 g 1,4-Dihydro-6-dimethylamino-4-imino-1-phenylpyridazin-perchlorat wurden in 150
ml CH2C12gelöst, mit 0,9 g NaOH in 80 ml Wasser versetzt und 10 Min. bei RT gerührt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, filtriert und mit
1,6 g Ethylisocvanat in 30 nil CH2Cl2 versetzt. Nach 10 Min. wurden im Vakuum die
Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert, 200 ml Ether zugetropft. Der Niederschlag
wurde abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute: 4,1 g (46 Z), Fp. 203 - 204-C (H20) C15H20ClN505 (385,5)
Ber. 46,7 C 5,2 H 18,2 N 9,2 Cl Gef. 47,1 C 5,3 H 18,2 N 9,3 Cl Nach der gleichen
Methode wurden aus den geeigneten Vorstufen die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 23 1, 4-Dihydro-6-dimethylamino-4-propylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin---oxalat
Ausbeute: 36 Z, Fp. 195 - 1960C CR2o) -C16E22N5°5 (399) Ber. 48,1 C 5,5 H 17,5 N
Gef. 48,3 C 5,5 H 17,4 N Beispiel 24 1,4-Dihydro-6-methylthio-4-propylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin-oxalat
Ausbeute: 63 Z, Fp. 175 - 176'C C17B20N405S (392) Ber. 52,0 C 5,1 H 14,3 N Gef.
51,7 C 5,2 H 14,1 N Beispiel 25 1,4-Dihydro-4-ethylcarbamoylimino-6-methylthio-1-phenylpyridazin-oxalat
Ausbeute 69 %, Fp. 160 - 162eC C16H18N405S (378) Ber. 50,8 C 4,8 H 14,8 N Gef. 50,3
C 4,9 H 14,4 N Beispiel 26 1,4-Dihydro-4-methylcarbamoylimino-6-methylthio-1-phenylpyridazin-oxalat
Ausbeute: 67 %, Fp. 161 - 162*C C15H16N405S (364) Ber. 49,4 C 4,4 H 15,3 N Gef.
49,0 C 4,6 H 15,0 N Beispiel 27 6-Chlor-1 ,4-dihydro-4-methylcarbamoylimino-i-phenylpyridazin
Ausbeute: 56 Z, Fp. 131 - 133C (Acetonitril) C12H11ClN40 (262) Ber. 54,9 C 4,2 H
21,3 N 13,5 Cl Gef. 54,9 C 4,3 H 21,3 N 13,6 C1
Beispiel 28 1,4-Dihydro-6-ethylthio-4-isopropylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 55 Z, Fp. 175iC C16B21ClN4O5S (417) Ber. 46,1 C 5,1 H 13,4 N 8,5 Cl Gef.
45,8 C 5,2 H 13,4 R 8,9 Cl Beispiel 29 1,4-Dihydro-6-ethylthio-4-propylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute 51 %, Fp. 1390C C16H2lClN405S (417) Ber. 46,1 C 5,1 H 13,4 N 8,5 Cl Gef.
45,7 C 5,1 II 13,4 N 8,8 Cl Beispiel 30 1,4-Dihydro-4-ethylcarbamoylimino-6-ethylthio-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute: 43 X, Fp. 153 - 154*C C15819C1405S (403) Ber. 44,7 C 4,8 H 13,9 N 8,8
Cl Gef. 44,2 C 4,7 H 13,8 N 9,0 Cl Beispiel 31 1,4-Dihydro-6-ethylthio-4-methylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin-perchlorat
Ausbeute: 54 Z, Fp. 162 - 164°C C14H17CIN405S (389) Ber. 43,3 C 4,4 H 14,4 N 9,1
Cl Gef. 43,0 C 4,3 H 14,2 N 9,5 Cl Beispiel 32 1,4-Dihydro-6-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-4-methylcarbamoylimino-1--phenylpyridazin-oxalat
Ausbeute: 51 %, Fp. 165XC (Isopropanol) Beispiel 33 1, 4-Dihydro-6-cyanamido-4methylcarbamoylimino-1-phenylpyridazin
2 g 6-Chlor-1 ,4-dihydro-4methylcarbamoyl-1-phenylpyridazin wurden in 20 ml DMF
mit 0,53 g NaNCN, in wenig Wasser gelöst, versetzt. Nach 2 Stunden
wurde
die Mischung auf Eis gegosssen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute: 1,6 g (78 Z), Fp. > 250°C C13H12N60 (268) Ber. 58,2 C
4,5 H 31,3 N Gef. 57,8 C 4,6 H 30,7 N