DE3347514A1

DE3347514A1 - Neue aminglykoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3347514A1
Application number: DE19833347514
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Loibner; Wolfgang Dr. Wien Streicher
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1983-01-04
Filing date: 1983-12-30
Publication date: 1984-07-05

Description

Neue Aminqlykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Aminglykoside der Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH, R5 für die Amino-, die Methylamino oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe, R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung. Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man in einer Verbindung der Formel worin R1 bis R7 obige Bedeutung besitzen, die CO-Gruppe reduziert und eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann nach an sich für die Reduktion einer CO-Gruppe bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid.
Aus dem Reaktionsgemisch können die. Endprodukte der Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Als Schutzgruppen für die in den Verbindungen der Formel III gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung. Sie können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen, wobei die Aminogruppen mit Ausnahme der am C1 durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel X.CO.R7 V worin R7 obige Bedeutung besitzt und X für eine abspaltbare Gruppe steht umsetzt und eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet. Dieses Verfahren kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise verläuft die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol, bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel I und III und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis 50 ,ug/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemä ßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und III und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, phar makologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspie gels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g.
Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zweibis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I und III können in ähnlicher Art wie für diese Indikation bekannte Präparate, z.B. wie Gentamicin eingesetzt werden. Die geeignete Dosis für eine bestimmte Substanz hängt von einer Anzahl von Faktoren ab. Sie wurde für l-N-Methyl-l-C-hydroxymethylgentamicin C2.
Pentahydrochlorid und l-N,2-Iminoäthoxyearbonyl-l-C-hydroxymethylgentamicin C2.Tetrahydrochlorid bestimmt und beträgt 1 bis 20 mg/kg/ Tag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 und III zeichnen sich durch ein breiteres Wirkungsspektrum im Vergleich zu Standards aus und zeigen insbesondere gegen aminglykosidresistente Keime eine ausgezeichnete Wirkung.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatur-angaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: l-N-Methyl-l-C-hydroxymethylgentamicin C2.Pentahydrochlorid 600 mg 1-N-Formyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon 5 ml Diboran-Dimethylsulfid-Komplex zugetropft. Dann wird 1 Stunde rückflußgekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird einrotiert und der Rückstand 3x mit Methanol einrotiert. Das erhaltene Produkt wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 100 ml Diäthyläther verdünnt. Der Niederschlag wird über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert und das Produkt mit dem Rf-Wert = 0,47 (in Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak = 1/1/1, untere Phase) gesammelt, in methanolischer Salzsäure gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt.
Beispiel Z: 1-N-Formel-1-C-hydroxymethylgentamicin C .Tetrahydrochlorid 500 mg 3 ,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1 -C-hydroxymethylgentamicin C2 werden in 20 ml Ameisensäureäthylester gelöst, mit 1 ml Triäthylamin versetzt und 5 Stunden rückflußgekocht. Nach Chromatographie mit Chloroform/Methanol'(20/1) erhält man einen amorphen Schaum. Rf=0,5 (in Chloroform/Methanol=10/1). 400 mg 1-N-Formyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.-butoxycarbonyl-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 werden in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten 100 ml Diäthyläther zugegeben. Der Niederschlag wird abgenutscht und über einen Ionenaustauscher in der Cl Form (IRA 401 S) in das Hydrochlorid überführt. Rf=0,31 (in Chloroform/-Methanol/30 % Ammoniak=1/1/1, untere Phase).
Die Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: a) 3 ,2' ,2' ,6',3"-Tetra-N-tert.butoxyearbonyl-1-desamino-1-nitro-qentamicin C2 Zu einer Lösung von 43,2 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C2 in 1,3 1 Aceton werden 47,4 g KMnO4 in 500 ml 1 M Phosphatpuffer (pH 6,5) zugegeben und 2 Stunden bei 400 gerührt. Anschließend wird abgenutscht und die Mutterlauge auf 150 g NaHSO3 in 0,5 1 Eiswasser gegossen, erneut abgenutscht und mit 0,5 1 Dichlormethan nachgewaschen.
Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase noch 2x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen lx mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abrotieren erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester/Hexan (2/1) chromatographiert. Man erhält einen farblosen amorphen Schaum. Rf = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol=20/1).
b) 3,2' ,61,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 2 9 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamicin C2 werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 20 g Paraformaldehyd und 2 ml Triäthylamin versetzt und 30 Minuten rückflußgekocht. Anschließend wird abgenutscht und die Mutterlauge über Kieselgel mit Essigester/Hexan (2/1) chromatographiert. Rf = 0.56 (in Dichlormethan/Methanol=10/1). Das so erhaltene Produkt wird mit Raney-Nickel-Suspension in 40 ml Methanol mit Wasserstoff bei 4 bar reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum. Rf = 0.5 (in Dichlormethan/Methanol/33 % Ammoniak = 9/1/0.2).
c) 1-N-Formyl-3,2' ,6' ,3"-tetra-N-tert.butoxyearbonyl-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 500 mg 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 werden in 20 ml Ameisensäureäthylester gelöst, mit 1 ml Triäthylamin versetzt und 5 Stunden rückflußgekocht. Nach Chromatographie mit Chloroform/Methanol (20/1) erhält man einen amorphen Schaum. Rf=0,5 (in Chloroform/Methanol=10/1).

Claims

Neue Aminglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Patentansprüche: eue Aminglykoside der allgemeinen Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH , R5 für die Amino-, Methylamino- oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe, Rc für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Aminglykoside der allgemeinen Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH, R5 für die Amino-, Methylamino-oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe, R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichchnet, daß man in einer Verbindung der Formel worin R1 bis R7 obige Bedeutung besitzen, die CO-Gruppe reduziert und eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
3. Neue Aminglykoside der allgemeinen Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH , R5 für die Amino-, Methylamino- oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe, R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung neuer Aminglykoside der allgemeinen Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH , R5 für die Amino-, Methylamino- oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe, R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen, wobei die Aminogruppen mit Ausnahme der am C1 durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel X.CO R7 V .7 worin R7 obige Bedeutung besitzt und X für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt und eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet.