DE3324785C2 - Pharmaceutical preparation with synergistic antihypertensive effect - Google Patents
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Abstract
Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Hypertension, enthaltend eine Wirkstoffkombination aus Indapamid und 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, wobei die beiden Verbindugnen in Form des Racemats oder der optischen Isomeren vorliegen können, sowie therapeutisch verträgliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe. Die beiden Wirkstoffe dieser Zubereitung entfalten eine synergistische Wirksamkeit.Pharmaceutical preparation for the treatment of hypertension, containing an active ingredient combination of indapamide and 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -thiachroman or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, it being possible for the two compounds to be in the form of the racemate or the optical isomers , as well as therapeutically compatible binders, carrier materials and / or auxiliaries. The two active ingredients of this preparation develop a synergistic effect.
Description
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Arzneimittel, das eine Kombination aus zwei Wirkstoffen enthält, nämlich Indapamid und 8-{3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman. The invention relates to a pharmaceutical preparation or a medicament which is a combination contains two active ingredients, namely indapamide and 8- {3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) thiachroman.
Indapamid oder N-(3-Sulfamoyl-4-chlor-benzamido)-2-methylindolin oder auch 4-Chlor-N-(2-methyll-indolinyl)-3-sulfamoylbenzamid ist in dem Beispiel 1 der FR-PS Nr. 69 06 023 (die unter der Nummer 20 03 311 veröffentlicht worden ist) als Diuretikum beschrieben, welches insbesondere zur Behandlung der arteriellen Hypertension geeignet ist.Indapamide or N- (3-sulfamoyl-4-chlorobenzamido) -2-methylindoline or also 4-chloro-N- (2-methyll-indolinyl) -3-sulfamoylbenzamide is described in Example 1 of FR-PS No. 69 06 023 (which has been published under the number 20 03 311) as a diuretic, which is particularly suitable for the treatment of arterial hypertension.
8-(3-terL-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman (und dessen Additionssalze) ist in dem Beispiel 2 der FR-PS Nr. 7111445 (die unter der Nummer 20 92 004 veröffentlicht worden ist) beschrieben, wo angegeben ist, daß diese Verbindung kardiovaskuläre und insbesondere/f-Blocker-Eigenschaften aufweist.8- (3-terL-butylamino-2-hydroxypropoxy) thiachroman (and its addition salts) is in Example 2 of FR-PS No. 7111445 (which under the number 20 92 004) where it is stated that this compound is cardiovascular and in particular has / f-blocker properties.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Kombination der beiden oben angesprochenen Verbindungen überraschende synergistische Wirkungen entfaltet, die die gleichzeitig therapeutische Anwendung dieser Verbindungen ermöglicht.It has now been found that a combination of the two above-mentioned compounds is surprising synergistic effects developed, the simultaneous therapeutic application of these compounds enables.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Wirkstoffkombination aus Indapamid und 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, wobei diese beiden Verbindungen in Form des Racemats oder der optischen Isomeren vorliegen können, sowie therapeutisch verträgliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder andere Hilfsstoffe enthält.The invention therefore relates to a pharmaceutical preparation which comprises an active ingredient combination Indapamide and 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) thiachroman or a pharmaceutically acceptable one Addition salt thereof, these two compounds in the form of the racemate or the optical Isomers can be present, as well as therapeutically acceptable binders, carrier materials and / or contains other excipients.
Der Einfachheit halber sei die Verbindung 8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiachroman im folgenden als »TliPT« abgekürzt.For the sake of simplicity, consider the compound 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) thiachroman in the following abbreviated as »TliPT«.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wurden einzeln und in Kombination bezüglich der funktioneilen Inhibierung der Membranadenylat-cyclase untersucht. The compounds used according to the invention were individually and in combination with respect to the functional Inhibition of membrane adenylate cyclase investigated.
Seit den Arbeiten von Sutherland et al. (Adenyl cyclase 1. Distribution, preparation and properties, J. Biol. Chem. (i962) 237, i22ö—i227) ist das rote Blutkörperchen der Taube für seine starke Adenylatcyclase-Aktivität bekannt. Die Untersuchungen wurden an Erythrozyten-Phantomen (geöffneten Zellen) durchgeführt, die ausgehend von dem Blut der Strasser-Tauben nach der Methode von R. Salesse und J. Garnier (»Effects of drugs on pigeon erythrocyte membrane and asymetrie control of adenylate cyclase by the lipid bilayer«, Biochem. Biophys. Acta (1979) 554, 102-103) hergestellt worden sind.Since the work of Sutherland et al. (Adenyl cyclase 1. Distribution, preparation and properties, J. Biol. Chem. (1962) 237, 122-227) is the red blood cell the pigeon is known for its strong adenylate cyclase activity. The investigations were carried out on erythrocyte phantoms (opened cells) carried out based on the blood of the Strasser pigeons according to the Method by R. Salesse and J. Garnier (Effects of drugs on pigeon erythrocyte membrane and asymmetry control of adenylate cyclase by the lipid bilayer ", Biochem. Biophys. Acta (1979) 554, 102-103).
Die erhaltenen Suspensionen wurden 20 Minuten in einem hypotonischen Puffer mit einem Volumen des zu untersuchenden Produkts bei der angestrebten Endkonzentration inkubiert Die Bestimmung der Adenylatcyclase-Aktivität erfolgte nach der Methode von L. Birnbaumer et al. (J. Biol. Chem. (1969) 244,2468-3476) und J. Ramachandran und V. Lee (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1970) 41,358-366).The suspensions obtained were in a hypotonic buffer with a volume of 20 minutes the product to be investigated is incubated at the desired final concentration. The determination of the adenylate cyclase activity took place according to the method of L. Birnbaumer et al. (J. Biol. Chem. (1969) 244, 2468-3476) and J. Ramachandran and V. Lee (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1970) 41,358-366).
Die Endkonzentrationen der Reagenzien waren: 2 mM ATP, davon 1 μ Ci [λ-32]Ρ ATP, 4 mM Theophyllin, 1OmM Phosphocreatin, 0,5 g/l Creatinkinase,The final concentrations of the reagents were: 2 mM ATP, of which 1 μ Ci [λ- 32 ] Ρ ATP, 4 mM theophylline, 10 mM phosphocreatine, 0.5 g / l creatine kinase,
7.5 mM MgCl2,10 mM Tromethamin-HCl (»Tris«, HCl), pH-Wert = 7,4.7.5 mM MgCl 2 , 10 mM tromethamine HCl ("Tris", HCl), pH = 7.4.
Das Gesamtvolumen betrug 75 μ! bei einer Zellenzahl von etwa 108 pro Röhrchen.The total volume was 75 μ! with a cell count of about 10 8 per tube.
Die Produktion von cyclischen AMP (AMPc) wurde entweder durch 0,05 mM Isoproterenol in Gegenwart von 0,1 mM GTP oder durch 1OmM Natriümfluorid stimuliert. Die Verbindung wurde in der erforderlichen Endkonzentration zugesetzt.The production of cyclic AMP (AMPc) was increased by either 0.05 mM isoproterenol in the presence stimulated by 0.1 mM GTP or by 10 mM sodium fluoride. The connection was in the required Final concentration added.
Die Reaktion wurde nach 15 Minuten bei 37° C durch Zugabe von 300 μΐ 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und einer Behandlung während 3 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unterbrochen. Anschließend wurden die Röhrchen aus dem Wasserbad entnommen und es wurde der Inhalt mit 300 μΙ 1,65 η Imidazol neutralisiert.The reaction was after 15 minutes at 37 ° C by adding 300 μΐ 0.5 η hydrochloric acid and a Treatment interrupted for 3 minutes on the boiling water bath. Then the The tube was removed from the water bath and the content was neutralized with 300 μΙ 1.65 η imidazole.
Nach dem Zentrifugieren (10 min, 4000 g) wurden 500 μΐ der überstehenden Flüssigkeit auf eine aktivierte neutrale Aluminiumoxidsäule aufgebracht und mitAfter centrifugation (10 min, 4000 g), 500 μl of the supernatant liquid was activated applied neutral aluminum oxide column and with
2.6 ml 1OmM Imidazol (pH = 7,5) eluiert. Die Säulen besitzen eine AM Pc-Ausbeute von 95%.2.6 ml of 10 mM imidazole (pH = 7.5) eluted. The columns have an AM Pc yield of 95%.
Anschließend wurde die Radioaktivität der Proben in einem Szintillationszähler (Packard Tricarb) unter Ausnutzung des Cerenkov-Effekts nach Zugabe von 10 ml einer wäßrigen 1 %-o-Lösung von 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure zu dem Eluat gemessen (Zählausbeute = 65%).The radioactivity of the samples was then used in a scintillation counter (Packard Tricarb) the Cerenkov effect after adding 10 ml an aqueous 1% -o solution of 7-amino-1,3-naphthalenedisulphonic acid measured on the eluate (counting yield = 65%).
Dann wurden in logarithmischem Maßstab drei Konzentrationen oberhalb und drei Konzentrationen unterhalb der Konzentration ermittelt, bei dem man an der Ratte in vitro in der Gekröseschlagader eine 50%ige Inhibierung der durch Noradrenalin ausgelösten Gefäßverengung beobachtet.Then on a logarithmic scale, three concentrations above and three concentrations below the concentration determined at which a 50% ige Inhibition of norepinephrine-induced vasoconstriction observed.
Die Ergebnisse sind als Mittelwert von drei Untersuchungen in pMol cyclischem AMP angegeben, welches pro Minute und pro mg der Membranphospholipide gebildet worden ist.The results are given as the mean of three tests in pmoles of cyclic AMP, which has been formed per minute and per mg of membrane phospholipids.
Es ist festzustellen, daß Indapamid und THPT bei diesem Test die Aktivierung der durch Isoproterenol oder Natriümfluorid stimulierten Adenylatcyclase inhibieren, indem die Menge des gebildeten AMPc abnimmt. Die Art des beobachteten Effekts auf die Bildung von AMPc hängt von der angewandten Konzentration der Verbindung ab. Hierzu wurde die aktive Konzentration einer jeden Verbindung, die eine Inhibierung von 25% (CA25) bzw. 50% (CA50) verursacht und anschließend die der Mischung dieser Verbindungen bei diesen Konzentrationen graphisch bestimmt:It is found that indapamide and THPT in this test the activation of isoproterenol or Inhibit sodium fluoride-stimulated adenylate cyclase by decreasing the amount of AMPc formed. the The type of effect observed on the formation of AMPc depends on the concentration of the compound used away. For this purpose, the active concentration of each compound that inhibits 25% (CA25) or 50% (CA50) and then that of the mixture of these compounds at these concentrations graphically determined:
Indapamid (MG = 365,89):
CA25 = 9 xlO-5 Mol/l
CA50 = 3 XlO-" Mol/lIndapamide (MW = 365.89):
CA 25 = 9 xlO- 5 mol / l
CA 50 = 3 XlO- "mol / l
THPT1HCl(MG = 331,90):
CA25 = 1,2 xlO-5 Mol/l
CA50 = 7 xlO-5 Mol/lTHPT 1 HCl (MW = 331.90):
CA 25 = 1.2 xlO- 5 mol / l
CA 50 = 7 xlO- 5 mol / l
In der nachfolgenden Tabelle sind die Prozentsätze der Inhibierung angegeben, die mit jeder der vier Mischungen der beiden Verbindungen bei den genannten Konzentrationen erreicht worden sind:In the table below are the percentages the inhibition reported with each of the four mixtures of the two compounds in said Concentrations have been reached:
Indapamid 25%Indapamide 25%
Indapamid 50%Indapamide 50%
TH PT 25%
TH PT 50%TH PT 25%
TH PT 50%
45%
62%45%
62%
62%
75%62%
75%
ίοίο
1,25 mg Indapamid1.25 mg indapamide
5.00 mg 8-(3-iert.-Butylamino-2-hydroxy-5.00 mg 8- (3- butylamino-2-hydroxy-
propoxyjthiachroman-hydrochloridpropoxyjthiachroman hydrochloride
0,90 mg Stearinsäure0.90 mg of stearic acid
3,00 mg Natrium-carboxymethylstärkc3.00 mg sodium carboxymethyl starch
33.38 mg mikrokristalline Cellulose33.38 mg of microcrystalline cellulose
35,75 mg Lactose35.75 mg of lactose
10,00 mg Calciumhydrogenphosphat10.00 mg calcium hydrogen phosphate
0.27 mg colloidal« Siliciumdioxid0.27 mg colloidal «silicon dioxide
0,45 mg Magncsiumstearat0.45 mg Magncsium stearate
Diese Tablette kann umhüllt werden.This tablet can be coated.
Es ist festzustellen, daß die mit der Mischung der beiden Verbindungen erreichte Inhibierung deutlich stärker ist als jene, die man mit den einzeln eingesetzten Verbindungen bewirkt. Beispielsweise erreichte man mit einer Mischung aus 9 χ 10~5 Mol/l Indapamid und 1,2 χ 10-' Mol/l THPT eine Inhibierung von 25%. die man nur mit 2,5 χ 10-" Mol/l Indapamid oder mit 5 χ ΙΟ-5 Mol/l THPT erreicht, d. h., daß etwa die 3- bis 4fache Menge der Verbindungen erforderlich ist, wenn man diese getrennt einsetzt. Die beiden Effekte, die einer Inhibierung von 25% entsprechen, multiplizieren sich somit zu einer Gesamtwirkung, die zu einer Inhibierung der Enzymaktivität um 45% führt.It can be seen that the inhibition achieved with the mixture of the two compounds is markedly stronger than that which is brought about with the compounds used individually. For example, was achieved with a mixture of 9 χ 10 -5 mol / l and 1.2 indapamide χ 10- 'mol / l THPT an inhibition of 25%. which can only be achieved with 2.5 10- "mol / l indapamide or with 5 χ ΙΟ- 5 mol / l THPT, ie that about 3 to 4 times the amount of the compounds is required if these are used separately Both effects, which correspond to an inhibition of 25%, thus multiply to form an overall effect which leads to an inhibition of the enzyme activity by 45%.
Da THPT als /-Blocker bekannt ist, war die inhibierende Wirkung dieser Verbindung auf die mit einem extrazellulären /-Rezeptor kombinierte Adenylcyclase voraussehbar. Andererseits war es jedoch überrasehend, daß ein antihypertensives Diuretikum, wie Indapamid, eine ähnliche Wirkung ausübt und daß insbesondere die Aktivität dieser beiden Verbindungen zusammenwirkt. In der Tat zeigen die Dosis/Wirkungs-Kurven dieser Verbindungen und insbesondere ihre CA25- und CA50-Werte, daß es sich um eine multiplikative synergistische Wirkung handelt.Since THPT is known as a / blocker, it was inhibitory Effect of this compound on adenyl cyclase combined with an extracellular / receptor predictable. On the other hand, however, it was surprising that an antihypertensive diuretic such as indapamide exerts a similar effect and that in particular the activity of these two compounds interacts. Indeed, the dose / response curves of these compounds, and in particular their CA25- and CA50 values that it is a multiplicative synergistic Effect acts.
AMPc ist ein zweiter intrazellulärer Messenger, der die zellulären Funktionen auslöst. Durch Inhibieren der Adenylcyclase kann man somit die Hyperaktivitätszustände der Zelle bremsen, die bei der Hyperthyreose, der Hypertension und der Hypersensibilität etc. auftreten. Demzufolge ist die synergistisch wirksame Wirkstoffkombination der vorliegenden Erfindung besonders indiziert zur Behandlung von /-abhängigen Hyperaktivitäten, wie man sie bei der Hypertension antrifft, insbesondere in den Fällen der starken arteriellen Hypertension mit Niereninsuffizienz oder auch bei anderen Erkrankungen, wie der Hyperthyreose.AMPc is a second intracellular messenger that triggers cellular functions. By inhibiting the Adenyl cyclase can thus slow down the hyperactivity states of the cell, which in hyperthyroidism, hypertension and hypersensitivity etc. occur. Accordingly, the synergistically effective combination of active ingredients of the present invention is special indicated for the treatment of / -dependent hyperactivity, as found in hypertension, especially in cases of severe arterial hypertension with renal insufficiency or in others Diseases such as hyperthyroidism.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht und können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen etc. vorliegen. Sie können insbesondere 0,8 bis 3 mg Indapamid und 3 bis 12 mg THPT oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon sowie für die orale Verabreichungsform übliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthalten und können ein- oder zweimal täglich genommen werden.The pharmaceutical preparations according to the invention are preferably administered orally and can be in the form of tablets, coated tablets, gelatin capsules, suspensions, etc. In particular, they can contain 0.8 to 3 mg of indapamide and 3 to 12 mg of THPT or a pharmaceutically acceptable one Addition salts thereof and binders and carrier materials customary for oral administration and / or contain adjuvants and can be taken once or twice a day.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following example serves to further explain the invention.
Zur Herstellung einer 90 mg-Tablette verwendet man die folgenden Bestandteile:The following ingredients are used to make a 90 mg tablet:
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