DE3306503A1 - HETEROCYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
HETEROCYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
14 Beschreibung14th description
Die Erfindung betrifft heterocyclische Derivate mit Wirkung auf Histamin-Rezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser heterocyclischen Derivate, Arzneimittel, die die genannten Derivate enthalten, und die Verwendung dieser Derivate in der Therapie.The invention relates to heterocyclic derivatives having an effect on histamine receptors. The invention further relates to processes for the preparation of these heterocyclic ones Derivatives, pharmaceuticals containing said derivatives and the use of these derivatives in therapy.
vate eine potente Aktivität als Hg-Antagonisten besitzen. Diese Verbindungen» die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der Magensäuresekretion, wenn diese auf dem Wege über Histamin-Rezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol*vate have potent activity as mercury antagonists. These compounds, which are described in more detail below, show, for example, an inhibition of gastric acid secretion when this is stimulated by way of histamine receptors (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol * Chemother, 1966, 2£, 427). Die Fähigkeit der Verbindungen zu der Hemmung, kann beim perfundierten Rattenmagen nach der Methode gemäß der GB-PS 1 565 966 gezeigt werden. Die Methode ist durch Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mgAg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiChemother, 1966, £ 2, 427). The ability of connections the inhibition can be demonstrated in the perfused rat stomach by the method according to GB-PS 1,565,966. the Method is modified by using sodium pentobarbitone (50 mgAg) as an anesthetic instead of urethane ziert. Die Fähigkeit der Verbindungen kann weiterhin bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, gezeigt werden, wobei die Methoden verwendet werden, die von Black et al., Nature 1972, 236. 385, beschrieben werden. Die Verbindungen antagonisierenadorns. The ability of the compounds can also be demonstrated in conscious dogs equipped with Heidenhain pouches using the methods described by Black et al., Nature 1972, 236 . 385. The connections antagonize weiterhin den Effekt von Histamin auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens .furthermore the effect of histamine on the frequency of contraction of the isolated right atrium of the guinea pig.
Verbindungen mit einer Histamin-Hg-Blockierungsaktivität können bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo es von Vorteil ist, die Magensäure zu senken, insbesondere bei gastrischen und peptischen Geschwüren. Sie können weiterhin zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden, von denen bekanntCompounds with histamine Hg blocking activity can be used in the treatment of conditions where it is beneficial to lower gastric acidity, particularly gastric and peptic ulcers. she can also be used for prophylaxis in surgical interventions and in the treatment of allergic and inflammatory conditions, of which are known
ist, daß sie durch Histamin hervorgerufen werden. So können sie beispielsweise entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet wer-is that they are caused by histamine. For example, they can either be used alone or in combination used with other active ingredients in the treatment of allergic and inflammatory conditions of the skin den.the.
R3 R 3 \-, (J>\ -, ( J >
N ΛN Λ
/ Λ R1R-N-AIk-Q-X-(CH-) Y(CH-) NH-Cn .B/ Λ R 1 RN-AIk-QX- (CH-) Y (CH-) NH-C n .B
worinwherein
R1 für Wasserstoff, C^^-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, steht; und Rg für Wasserstoff oder C^^-Alkyl steht; oder R1 und Rp zusamR 1 represents hydrogen, C 1-4 alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl, trifluoroalkyl or alkyl which is substituted by hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or cycloalkyl; and Rg is hydrogen or C 1-4 alkyl; or R 1 and Rp together men mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, ei nen 5- bis 10-gliedrigen Ring bilden können, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C1 ,-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen,men with the nitrogen atom to which they are attached can form a 5- to 10-membered ring, which can be saturated or contain at least one double bond, which can be unsubstituted or which can be replaced by one or more C 1 -alkyl groups, e.g. methyl groups, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und/oder der ein weiteres Heteroatom, nämlich Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann;or a hydroxyl group can be substituted, and / or which can be a further heteroatom, namely oxygen or Sulfur, may contain;
Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;Alk represents a straight or branched alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms; Q für einen Furan- oder Thiophenring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt ist, steht, wobei der Furan- oder Thiophenring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R^t angrenzend an die Gruppe R1RgN-AIk-, trägt;Q stands for a furan or thiophene ring, which has been incorporated into the rest of the molecule by bonds in the 2- and 5-positions, the furan or thiophene ring optionally having a further substituent R ^ t adjacent to the group R 1 RgN- AIk-, carries; oder Q für einen Thiophenring, dessen Einarbeitung in denor Q for a thiophene ring whose incorporation into the
Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 4-Stellungen erfolgt ist, steht, wobei der Thiophenring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R^, angrenzend an die GruppeRest of the molecule by bonds in 2 and 4 positions has taken place, the thiophene ring optionally having a further substituent R ^, adjacent to the group
12 trägt, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R1R2NAIk sich in 4-Stellung befindet, dann die Gruppe R^ sich in 5-Stellung befindet; oder Q für einen Benzolring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt ist, steht; 12 carries, with the proviso that when the group R 1 R 2 NAIk is in the 4-position, then the group R ^ is in the 5-position; or Q is a benzene ring which has been incorporated into the remainder of the molecule by bonds in the 1- and 3- or 1- and 4-positions;
R^ für Halogen oder C., ^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C1-^-AIkOXy substituiert sein kann, steht;R ^ represents halogen or C., ^ -alkyl which can be substituted by hydroxy or C 1- ^ -AIkOXy;
X für Sauerstoff, Schwefel, -NH-, Methylen oder eine Bindung steht;X represents oxygen, sulfur, -NH-, methylene or a bond;
Y für Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder eine Bindung steht;Y represents oxygen, sulfur, methylene or a bond;
η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, mit den Maßgaben, daß (a) die Gesamtzahl der Atome in der Kette X(CH2)n v(CH2^m eine S011" ze Zahl von 3 bis 8 ist, (b) wenn X und Y für Sauerstoff oder Schwefel stehen, dann η den Wert 2 oder 3 hat, (c) wenn X die Bedeutung -NH- hat, dann Q für einen Benzolring und Y für Methylen oder eine Bindung steht, und (d) wenn Q für einen Benzolring steht, X für Sauerstoff steht und η den Wert 1 hat, dann m zusätzlich den Wert 1 haben kann und Y zusätzlich die Bedeutung -CHOR1^ haben kann, wobei R«.^ für Wasserstoff oder Acyl steht; undη has the value 0, 1, 2 or 3 and m is an integer from 2 to 5, with the provisos that (a) the total number of atoms in the chain X (CH 2 ) n v ( CH 2 ^ m a S 011 "is a number from 3 to 8, (b) if X and Y are oxygen or sulfur, then η is 2 or 3, (c) if X is -NH-, then Q is a benzene ring and Y stands for methylene or a bond, and (d) if Q stands for a benzene ring, X stands for oxygen and η has the value 1, then m can also have the value 1 and Y can also have the meaning -CHOR 1 ^ , where R «. ^ is hydrogen or acyl; and
R, für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder C2 £-Alkyl, das durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist, steht;R 1 represents hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl or C 2 £ -alkyl which is substituted by hydroxy or alkoxy;
entweder A für N steht und B für CR^ steht; oder A für CRe steht und B für N steht, wobei R^ entweder either A is N and B is CR ^; or A is CRe and B is N, where R ^ is either
(a) eine geradkettige oder verzweigte C2-^-Alkylgruppe, die durch zwei oder drei Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, wobei die Di-(A) a straight-chain or branched C 2- ^ -alkyl group which is substituted by two or three hydroxyl, alkoxy or acyloxy groups, the di-
• a · ·• a · ·
• ft Λ · * I» ·• ft Λ * I »·
hydroxyalkylgruppe eine cyclische Acetal- oder cyclische Ketalstruktur der Formelhydroxyalkyl group a cyclic acetal or cyclic Ketal structure of the formula
ιι
1 CH-
1
OO
^ O ^ O
bilden kann, wobei ρ den Wert 0 oder 1 hat und Rg und Rj, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, eine C, ^-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen; odercan form, where ρ has the value 0 or 1 and Rg and Rj , which can be identical or different, each represent hydrogen, a C 1-4 alkyl group or a phenyl group; or
(b) die Gruppe (CH2)QZ(CH2)Rq, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet, r eine ganze(b) the group (CH 2 ) QZ (CH 2 ) Rq, in which q is an integer from 1 to 4 inclusive, r an integer Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet, Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, undNumber from 1 to 6 inclusive, Z is oxygen or sulfur, and
wenn r den Wert 1 hat, RQ für die Gruppe CH=CH2» Alkenyl oder die Gruppe COR« steht, wobei R« für Wasserif r has the value 1, R Q stands for the group CH = CH 2 "alkenyl or the group COR", where R "stands for water stoff, Hydroxy, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy oder die Gruppe NR10R^1 steht, wobei R10 für Wasserstoff oder Alkyl steht und R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, undsubstance, hydroxy, alkyl, aralkyl, alkoxy or the group NR 10 R ^ 1 , where R 10 is hydrogen or alkyl and R 11 is hydrogen or alkyl, and
wenn r eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, R8 eine der oben angegebenen Bedeutungen hat oder zusätzlich diewhen r is an integer from 2 to 6, R 8 has one of the meanings given above or additionally
NR12R1^ haben kann, wobei R12 für Wasserstoff oder Alkyl steht und R1» für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von q und r vorzugsweise 6 oder weniNR 12 R 1 ^ may have, where R 12 is hydrogen or alkyl and R 1 »is hydrogen, alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, with the proviso that the total of q and r is preferably 6 or less ger ist; oderger is; or
(c) die Gruppe (CH2)x s(CH2)yR15t wobei x den ¥ert 1 oder 2 hat, y den Wert 0 oder 1 hat und R1^ für eine Heteroarylgruppe steht; oder(c) the group ( CH 2) x s ( CH 2) y R 15 t where x is 1 or 2, y is 0 or 1 and R 1 is a heteroaryl group; or
(d) eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Alkylteil durch Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituiert ist, bedeutet.(d) an aralkyl or heteroaralkyl group in which the alkyl part is substituted by hydroxy, alkoxy or acyloxy.
In der obigen Formel (I) bedeutet die Bezeichnung "Alkyl11 als Gruppe oder Teil einer Gruppe, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl oder Ethyl, bedeutet. Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet, daß die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet, daß die Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoffe tome hat. Die Bezeichnung "Aryl" als Gruppe oderIn the above formula (I) the term "alkyl 11 as a group or part of a group means that the group is straight-chain or branched and, unless otherwise stated, has 1 to 6 carbon atoms and in particular 1 to 4 carbon atoms, such as methyl or ethyl The term "alkenyl" means that the group preferably has 3 to 6 carbon atoms. The term "cycloalkyl" means that the group has 3 to 8 carbon atoms. The term "aryl" as a group or Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das durch eine oder mehrere C1 ,-Alkyl- oder C1 ,-Alkoxygruppen oder Halogenatome, z.B. Fluoratome, substituiert ist. Die Bezeichnung "Acyl" bedeutet eine Aroyl-, Aralkanoyl- oder C1_g-AlPart of a group preferably denotes phenyl or substituted phenyl, for example phenyl, which is substituted by one or more C 1 , -alkyl or C 1 -alkoxy groups or halogen atoms, for example fluorine atoms. The term "acyl" means an aroyl, aralkanoyl or C 1 _g -Al kanoylgruppe, z.B. Acetyl, Formyl, Phenylacetyl oder Ben- zoyl. Die Bezeichnung "Heteroaryl" als Teil einer Gruppe innerhalb der Definition von R1 bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwekanoyl group, for example acetyl, formyl, phenylacetyl or benzoyl. The term "heteroaryl" as part of a group within the definition of R 1 means a 5- or 6-membered, monocyclic ring which has 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur fei, enthält, wie z.B. Thionyl, Pyridyl, Furyl oder Thi azolyl. Der Heteroarylring kann unsubstituiert sein oder durch C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Halogen substituiert sein. Die Bezeichnung "Heteroaryl" alsfei, contains such as thionyl, pyridyl, furyl or thi azolyl. The heteroaryl ring can be unsubstituted or substituted by C 1 , -alkyl, C 1 , -alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or halogen. The term "heteroaryl" as Teil einer Gruppe im Teil (d) der Definition von Rc bedeutet einen 5- oder 6-gliedrlgen, monocyclischen Ring, der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, z.B. Thienyl, Pyridinyl oder Furyl, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine C1 ,-AlkylgruppePart of a group in part (d) of the definition of Rc means a 5- or 6-membered, monocyclic ring which contains a heteroatom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, for example thienyl, pyridinyl or furyl, the ring optionally being replaced by a C 1 , alkyl group substituiert ist. Der Alkylteil einer Heteroaralkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte C.^-Alkylkette, und der Heteroarylring ist an den Alkylteil durch ein Kohlenstoffatom angeknüpft. Die Bezeichnung "Heteroaryl" innerhalb der Definition von R1C bedeutet einen monocycli-is substituted. The alkyl portion of a heteroaralkyl group is a straight or branched C 1-4 alkyl chain and the heteroaryl ring is attached to the alkyl portion through a carbon atom. The term "heteroaryl" within the definition of R 1 C means a monocyclic sehen oder bicyclischen, ungesättigten Ring, der 5 bissee or bicyclic, unsaturated ring, the 5 to
ι 10 Atome aus der Gruppe Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält. Wenn der Heteroarylring ein monocyclischer Ring ist, dann enthält er vorzugsweise 5 oder 6 Glieder. Wenn er ein bicyclischer Ring ist, dann enthält er vorzugsweise 9 oder 10 Glieder. Beispiele für solche Heteroaryl-Ringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isochinolyl, Chino-IyI, Indolyl oder Benzoxazolyl. Die Ringstruktur kann unsubstituiert sein oder durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert sein.Contains 10 atoms from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur. If the heteroaryl ring is a monocyclic ring then it preferably contains 5 or 6 members. If it is a bicyclic ring then it preferably contains 9 or 10 members. Examples of such heteroaryl rings are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isoquinolyl, quino-IyI, indolyl or benzoxazolyl. The ring structure can be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from C 1 -alkyl, C 1 -alkoxy or hydroxy.
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), bei denen R1, R2, R,, Alk, Q, X, Y, η und m die obigen Definitionen haben, wobei jedoch die weiteren Möglichkeiten für m und Y, wie sie durch die Maßgabe (d) gegeben werden, ausgeschlossen sind, und A für N steht und B für CR5 steht oder A für CRc steht und B für N steht, wobei Rc gemäß der obigen Möglichkeit (a) oder gemäß der obigen Möglichkeit (b) definiert ist (mit der Ausnahme, daß q nur den Wert 1 oder 2 haben kann)·One aspect of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which R 1 , R 2 , R ,, Alk, Q, X, Y, η and m have the above definitions, but the further possibilities for m and Y, as given by proviso (d) are excluded, and A stands for N and B stands for CR 5 or A stands for CRc and B stands for N, where Rc according to the above possibility (a) or according to the above possibility (b) is defined (with the exception that q can only have the value 1 or 2)
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), bei denen R1, R2, R?, Alk, Q, X, Y, η und m die obigen Bedeutungen haben, wobei jedoch die weiteren Möglichkeiten für m und Y, die durch die Maßgabe (d) gegeben sind, ausgeschlossen sind, und wobei AAnother aspect of the invention relates to compounds of the formula (I) in which R 1 , R 2 , R ?, Alk, Q, X, Y, η and m have the above meanings, but the further possibilities for m and Y, which are given by condition (d) are excluded, and where A für N steht und B für CR5 steht oder A für CR5 steht und B für N steht, wobei Rc die oben unter der Möglichkeit (d) definierte Bedeutung hat.stands for N and B stands for CR 5 or A stands for CR 5 and B stands for N, where Rc has the meaning defined above under option (d).
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denenPreferred compounds of the formula (I) are those in which
R1 für C1-8-AIlCyI (z.B. Methyl, Propyl, Butyl oder Heptyl), C^^-Alkyl, das durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, (z.B. 2,2,2-Trifluorethyl), Cp^-Alkyl, das durch eine Hydroxy- oder eine Di-C1 ,-alkylaminogruppe substituiert ist, (z.B. 3-Hydroxypropyl oder Dimethylaminoethyl), C^ η-Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), C, ^-Alkenyl (z.B. Allyl), Phenyl-C1 ,-alkyl (z.B. Benzyl) oder eine Heteroaryl-C1_,-alkylgruppe, wobei der Heteroarylring ein Heteroatom enthält, (z.B. 2-Furylmethyl) steht;R 1 for C 1-8 -AIlCyI (e.g. methyl, propyl, butyl or heptyl), C ^^ - alkyl which is substituted by a trifluoromethyl group, (e.g. 2,2,2-trifluoroethyl), Cp ^ -alkyl, the is substituted by a hydroxy or a di-C 1 , -alkylamino group, (e.g. 3-hydroxypropyl or dimethylaminoethyl), C ^ η -cycloalkyl (e.g. cyclohexyl), C, ^ -alkenyl (e.g. allyl), phenyl-C 1 , alkyl (eg benzyl) or a heteroaryl-C 1 _, - alkyl group, wherein the heteroaryl ring contains a heteroatom, (eg 2-furylmethyl) group;
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R1R2N einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls eine Doppelbindung, ein Sauerstoffatom oder einen Alkyl(z.B.Methyl)-Substituenten enthält, (z.B. Piperidino, Morpholino, 4-Methylpiperidino, Pyrrolidino, Hexamethylenimine oder Tetrahydropyridine); Alk für Methylen steht;R 2 represents hydrogen or methyl; or R 1 R 2 N denotes a 5- to 8-membered ring which optionally contains a double bond, an oxygen atom or an alkyl (e.g. methyl) substituent (e.g. piperidino, morpholino, 4-methylpiperidino, pyrrolidino, hexamethyleneimines or tetrahydropyridines); Alk is methylene;
Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellungen erfolgt ist; oder einen Furanring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt ist und der gegebenenfalls einen Substituenten R^, angrenzend an die Gruppe R1R2NAIk, trägt, wobei R^ für C^-Alkyl (z.B. Methyl) steht; oder einen Thiophenring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in den 2- und 4-Stellungen erfolgt ist, wobei der Substituent R1R2NAIk sich in 2-Stellung befindet; mit den Maßgaben, daß, wenn Q ein Benzolring, wie eben definiert, ist, dann X eine Bindung ist, η den Wert 0 hat, Y für Sauerstoff steht und m den Wert 3, 4 oder 5 hat, oder X und Y beide für Sauerstoff stehen und η und m beide den Wert 2 haben, oder X für Sauerstoff steht, Y für CHOH steht und η und m beide den Wert 1 haben; und, wenn Q ein Furan- oder Thiophenring, wie eben definiert ist, dann X für ei-Q stands for a benzene ring which has been incorporated into the remainder of the molecule through bonds in the 1- and 3-positions; or a furan ring, which has been incorporated into the rest of the molecule by bonds in 2- and 5-positions and which optionally bears a substituent R ^, adjacent to the group R 1 R 2 NAIk, where R ^ is C ^ - Alkyl (e.g. methyl); or a thiophene ring which has been incorporated into the remainder of the molecule by bonds in the 2- and 4-positions, the substituent R 1 R 2 NAIk being in the 2-position; with the provisos that when Q is a benzene ring as just defined, then X is a bond, η is 0, Y is oxygen and m is 3, 4 or 5, or X and Y are both Are oxygen and η and m are both 2, or X is oxygen, Y is CHOH and η and m are both 1; and, if Q is a furan or thiophene ring, as just defined, then X for a
ι ne Bindung steht und entweder Y für Schwefel oder CHp steht, η den Wert 1 hat und m den Wert 2 hat, oder Y für Sauerstoff steht, η den Wert 1 hat und m den Wert 3 hat;ι ne bond and either Y for sulfur or CHp stands, η has the value 1 and m has the value 2, or Y is Is oxygen, η is 1 and m is 3;
R5 für Wasserstoff oder Alkyl (z. B. Methyl)steht; Rc für eine C^^-Alkylgruppe» die durch zwei Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine 2,2-Di-C1 ,-alkyl(z.B.-dimethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-Gruppe steht; oderR 5 represents hydrogen or alkyl (e.g. methyl); Rc represents a C 1-4 alkyl group which is substituted by two hydroxyl groups, or a 2,2-di-C 1 -alkyl (e.g. dimethyl) -1,3-dioxolan-4-yl group; or
Rc für Phenyl-C1 ,-alkyl (z.B. Benzyl) oder Heteroaryl-C.j ,-alkyl (z.B. Furylmethyl oder Pyridylmethyl) steht, wobei der Alkylteil durch Hydroxy, C1-^- Alkanoyloxy (z.B. Acetyloxy) oder C1-2-Alkoxy (z.B. Methoxy) substituiert ist; oderRc stands for phenyl-C 1 , -alkyl (e.g. benzyl) or heteroaryl-Cj, -alkyl (e.g. furylmethyl or pyridylmethyl), the alkyl part being substituted by hydroxy, C 1- ^ - alkanoyloxy (e.g. acetyloxy) or C 1-2 - Alkoxy (e.g. methoxy) is substituted; or
R5 für die Gruppe (CH2) Z(CH2)rR8 steht, wobei q den Wert 1 hat, r den Wert 1 bis A hat, wenn Z für Sauerstoff steht, oder r den Wert 1 hat, wenn Z für Schwefel steht, und RQ für Hydroxy, die Gruppe -CHsCH2» Di-C1 ,-alkylamino (z.B. Dimethylamine) oder die Gruppe CORq steht, wobei R« für C1^-Alkoxy (z.B. Ethoxy) oder die Gruppe NHR11 steht, wobei R11 für C1 ,-Alkyl (ζ.B.Methyl) steht; oderR 5 represents the group (CH 2 ) Z (CH 2 ) r R 8 , where q has the value 1, r has the value 1 to A if Z is oxygen, or r has the value 1 if Z is Is sulfur, and R Q is hydroxy, the group -CHsCH 2 »di-C 1 , -alkylamino (eg dimethylamine) or the group CORq, where R« is C 1 ^ -alkoxy (eg ethoxy) or the group NHR 11 where R 11 is C 1 , -alkyl (ζ.B. methyl); or
Rc für die Gruppe (CH2)XS(CH2) R15 steht, wobei χ den Wert 1 hat und die Heteroarylgruppe R15 Tetrazolyl oder Thiadiazolyl, welches jeweils durch C1-^-AlKyI (z.B. Methyl) substituiert ist, oder R15 Furyl bedeutet; mehr bevorzugt y den Wert 0 hat und R1= für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl steht.Rc represents the group (CH 2 ) X S (CH 2 ) R 15 , where χ has the value 1 and the heteroaryl group R 15 is tetrazolyl or thiadiazolyl, each of which is substituted by C 1- ^ -AlKyI (eg methyl), or R 15 is furyl; more preferably y has the value 0 and R 1 = is 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl.
Innerhalb der bevorzugten Bedeutung von R= können Verbindungen, bei denen R- wie folgt definiert ist, als getrennter Gesichtspunkt der Erfindung betrachtet werden.Within the preferred meaning of R = compounds in which R- is defined as follows may be viewed as a separate aspect of the invention.
Rc steht für eine C2_if-Alkylgruppe, die durch zwei Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine 2,2-Di-C1 ,-Alkyl(z.B.-dimethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-Gruppe; oder 35 Rc stands for a C 2 _ if -alkyl group which is substituted by two hydroxyl groups, or a 2,2-di-C 1 -alkyl (eg-dimethyl) -1,3-dioxolan-4-yl group; or 35
Rc steht für eine Phenyl-C1 ,-alkylgruppe (z.B. Benzyl), bei der der Alkylteil durch Cj^-Alkanoyloxy (z.B. Acetyloxy) oder C1-2-AIkOXy (z.B. Methoxy) oder Heteroaryl-C^j ,-alkyl (z.B. Furylmethyl oder Pyridylmethyl) substituiert ist, bei der der Alkylteil durch Hydroxy, Cj^-Alkanoyloxy (z.B. Acetyloxy) oder C1-2-Alkoxy (z.B. Methoxy) substituiert ist; oderRc stands for a phenyl-C 1 , -alkyl group (e.g. benzyl), in which the alkyl part is replaced by Cj ^ -alkanoyloxy (e.g. acetyloxy) or C 1-2 -AIkOXy (e.g. methoxy) or heteroaryl-C ^ j, -alkyl ( for example furylmethyl or pyridylmethyl) in which the alkyl moiety is substituted by hydroxy, Cj ^ -alkanoyloxy (for example acetyloxy) or C 1-2 -alkoxy (for example methoxy); or
Rc steht für die Gruppe (CH2) Z(CH2)rRQ, worin q den Wert 1 hat, r den Wert 1 bis 4 hat, wenn 2 für Sauer-Rc stands for the group (CH 2 ) Z (CH 2 ) r R Q , in which q has the value 1, r has the value 1 to 4, if 2 is acid
stoff steht, oder r den Wert 1 hat, wenn "Z für Schwefel steht, und RQ für Hydroxy, die Gruppe -CH=CH2, Di-C1 ,-alkylamino (z.B. Dirnethylamino) oder die Gruppe CORg steht, wobei Rq für C1-^-AIkOXy (z.B. Ethoxy) oder die Gruppe NHR11 steht, wobei R11 für C1 ,-Alkyl (ζ.B.Methyl) steht; odersubstance, or r has the value 1 if "Z is sulfur and R Q is hydroxy, the group -CH = CH 2 , di-C 1 , -alkylamino (eg dimethylamino) or the group CORg, where Rq is C 1- ^ -AIkOXy (eg ethoxy) or the group NHR 11 , where R 11 is C 1 , -alkyl (ζ.B. methyl); or
R5 für die Gruppe (CHg)xS (CH2 ^1E steht» wot)ei χ den Wert 1 hat und die Heteroarylgruppe R1^ Tetrazolyl oder Thiadiazolyl ist, welche Jeweils durch C1 ,-Alkyl (z.B. Methyl) substituiert ist, oder wobei R1C für Furyl steht; mehr bevorzugt y den Wert 0 hat und R1^ für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl steht.R 5 represents the group (CHg) x S (CH 2 ^ 1 E stands » wot) ei χ has the value 1 and the heteroaryl group R 1 ^ is tetrazolyl or thiadiazolyl, which is substituted in each case by C 1 , -alkyl (eg methyl) or where R 1 C is furyl; more preferably y has the value 0 and R 1 ^ is 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (II)A particularly preferred group of compounds has the formula (II)
Me IMe I
/Μ"/ Μ "
,QX (CH2) nY (CH2) mNH -<v, QX (CH 2 ) nY (CH 2 ) m NH - <v
(II)(II)
worinwherein
R1R2N für Di-C1 ,-alkylamino (z.B. Dimethylamino), Furylmethylamino oder Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methylpiperidino, Tetrahydropyridino oder Hexamethylenimin©, mehr bevorzugt Piperidino, steht;R 1 R 2 N represents di-C 1 , -alkylamino (eg dimethylamino), furylmethylamino or pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperidino, tetrahydropyridino or hexamethyleneimine ©, more preferably piperidino;
A für N steht und B für CR5 steht oder A für steht und B für N steht, wobeiA stands for N and B stands for CR 5 or A stands for and B stands for N, where
Re für Co^-Alkyl, das durch zwei Hydroxygruppen substituiert ist, 2,2-Di-C1 ,-alkyl(z.B.Dimethyl)-1,3-dioxolan-4-yl oder (i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl steht, oderRe for Co ^ -alkyl, which is substituted by two hydroxyl groups, 2,2-di-C 1 , -alkyl (e.g. dimethyl) -1,3-dioxolan-4-yl or (i-methyl-1H-tetrazol-5- yl) -thiomethyl, or
Rc für Phenyl-CL »-alkyl (z.B. Benzyl) oder He teroaryl-Cj ,-alkyl (z.B. Furylmethyl oder Pyridylmethyl), wobei der Alkylteil durch Hydroxy substituiert ist, oder Phenyl-Cj ,-alkyl (z.B. Benzyl), wobei der Alkylteil durch C^-Alkanoyloxy (z.B. Acetyloxy) oder C1-2-AIkOXy (2·Β· Methoxy) substituiert ist, steht, oderRc for phenyl-CL »-alkyl (e.g. benzyl) or heteroaryl-Cj, -alkyl (e.g. furylmethyl or pyridylmethyl), the alkyl part being substituted by hydroxy, or phenyl-Cj, -alkyl (e.g. benzyl), the alkyl part is substituted by C 1-4 alkanoyloxy (for example acetyloxy) or C 1-2 alkOXy ( 2 · Β · methoxy), or
R5 für die Gruppe CH2Z(CH2)rR8 steht, wobei RQ für Hydroxy oder Di-C1 ,-alkylamino (z.B. Dimethylamine), steht, Z für Sauerstoff steht und r den Wert A hat; oder Rq die Gruppe -CH=CHp oder die Gruppe CORq ist, wobei Rq für C1-Z|-Alkoxy (z.B. Ethoxy) steht, Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und r den Wert 1 hat; und wobei entweder Q die Bedeutung 1,3-Benzol hat und X eine Bindung ist, η den Wert 0 hat, Y für Sauerstoff steht und m den Wert 3 oder 4, mehr bevorzugt 3, hat; oder X für Sauerstoff steht, η den Wert 1 hat, Y für -CHOH-steht und m den Wert 1 hat; oder wobei Q 2,5-Furan oder 2,4-Thiophen ist, X eine Bindung ist, Y für Schwefel steht, η den Wert 1 und m den Wert 2 hat; mit der Maßgabe, daß R^R2N die Bedeutung DL-C1 ,-alkylamino hat, wenn Q ein Furan- oder Thiophenring ist.R 5 stands for the group CH 2 Z (CH 2 ) r R 8 , where R Q stands for hydroxy or di-C 1 , -alkylamino (for example dimethylamines), Z stands for oxygen and r has the value A; or Rq is the group -CH = CHp or the group CORq, where Rq is C 1-Z | -Alkoxy (for example ethoxy), Z stands for oxygen or sulfur and r has the value 1; and where either Q is 1,3-benzene and X is a bond, η is 0, Y is oxygen and m is 3 or 4, more preferably 3; or X stands for oxygen, η has the value 1, Y stands for -CHOH- and m has the value 1; or where Q is 2,5-furan or 2,4-thiophene, X is a bond, Y is sulfur, η is 1 and m is 2; with the proviso that R 1, R 2 N is DL-C 1 , -alkylamino when Q is a furan or thiophene ring.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (II), bei denenA particularly preferred group of compounds are compounds of the formula (II) in which
entweder R1R3N für Dimethylamine steht, Q die Bedeutung 2,5-Furan hat, X eine Bindung ist, Y für Schwefel steht, η den Wert 1 und m den Wert 2 hat; oder R1R2N für Dimethylamine oder Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimine, bevorzugter Piperidino,either R 1 R 3 N is dimethylamine, Q is 2,5-furan, X is a bond, Y is sulfur, η is 1 and m is 2; or R 1 R 2 N for dimethylamines or pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimines, more preferably piperidino,
steht, Q für 1,3-Benzol steht, X eine Bindung ist, Y für Sauerstoff steht, η den Wert O hat und m den Wert 3 oder 4, mehr bevorzugt 3» hat; undQ is 1,3-benzene, X is a bond, Y is oxygen, η is O and m is 3 or 4, more preferably 3 »has; and
A für N steht und B für CR5 steht oder A für CR5 A is N and B is CR 5 or A is CR 5
steht und B für N steht, wenn Rc Benzyl ist, bei dem die Methylengruppe durch Hydroxy substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Q ein Furanring ist, dann vorzugsweise A für N und B für CR5 steht.and B is N if Rc is benzyl in which the methylene group is substituted by hydroxy, with the proviso that if Q is a furan ring, then preferably A is N and B is CR 5 .
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:Particularly preferred compounds are the following:
5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-amino]-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazo1-3-methanol; 5 - [[2 - [[[5 - [(Dimethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl] amino] -1-methyl-a-phenyl-IH-1,2, 4-triazo1-3-methanol;
1-Methyl-3-[[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-N-[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]- 1H-1,2,4-triazol-5-amin;1-methyl-3 - [[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) -thio] -methyl] -N- [3- [3- (i-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] - 1H-1,2,4-triazol-5-amine;
1-Methyl-a-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-methanol; 4-Methyl-a-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino 3-4H-1,2,4-triazol-3-methanol;1-methyl-α-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino J-1H-1,2,4-triazole-3-methanol; 4-methyl-α-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino 3-4H-1,2,4-triazole-3-methanol;
1-Methyl-5-[3-[[(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-ethan-1,2-diol; 1-methyl-5- [3 - [[(1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-ethane-1,2-diol;
a-[i-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl ]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl3-2-pyridinmethanol; a- [i-Methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy ] -propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazol-3-yl3-2-pyridinemethanol;
5-[[2-Hydroxy-3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol; 5 - [[2-Hydroxy-3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1-methyl-α-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol;
5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy3-propyi]-amino]-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol; 5 - [[3- [3 - [(Dimethylamino) methyl] phenoxy3-propyi] amino] -1-methyl-α-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol;
5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl3-3-thienyl3-methyl3-thio 3-ethyl3-amino 3-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol, 5 - [[2 - [[[5 - [(dimethylamino) methyl3-3-thienyl3-methyl3-thio 3-ethyl3-amino 3-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazole-3-methanol,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze. 35and their physiologically acceptable salts. 35
• ·• ·
Die Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (I) in Form der physiologisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate, Tartrate, Fumarate und Benzoate. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch Hydrate bilden. Auch die Hydrate der Verbindungen der Formel (I) werden als Teil der Erfindung angesehen. Die Verbindungen der Formel (I) können Tautomerie zeigen, und die Formeln sollen alle Tautomeren einschließen. Wenn optische Isomere existieren, dann sollen die Formeln alle Diastereoisomere und optischen Enantiomere umfassen. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung auch die Biovorläufer der Verbindungen der For-The invention includes the compounds of formula (I) in Form of the physiologically acceptable salts with inorganic and organic acids. Particularly suitable salts are e.g. the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, Acetates, maleates, succinates, citrates, tartrates, fumarates and benzoates. The compounds of formula (I) and their salts can also form hydrates. The hydrates of the compounds of formula (I) are also part of the invention viewed. The compounds of formula (I) may show tautomerism and the formulas are intended to all tautomers lock in. If optical isomers exist then the formulas are intended to include all diastereoisomers and optical Enantiomers include. It should be noted that the invention also includes the bioprecursors of the compounds of the formula
!5 mel (I) einschließt. Unter der Bezeichnung "Biovorläufer1» sollen Verbindungen verstanden werden, die eine unterschiedliche Struktur, wie die Verbindungen der Formel (I), haben, die jedoch nach Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.! 5 includes mel (I). The term “bioprecursors 1 ” is to be understood as meaning compounds which have a different structure than the compounds of the formula (I), but which, after administration to the animal or human, are converted in the body to a compound of the formula (I) .
Die Verbindungen der Formel (I), vorzugsweise in Form eines Salzes, können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt sind. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipltientien hergestellt werden. Solche Arzneimittel können auch erforderlichenfalls andere Wirkstoffe, z.B. H^-Antagonisten, enthalten.The compounds of formula (I), preferably in the form of a salt, can be for administration in any desired Way to be phrased. The invention therefore also encompasses medicaments which contain at least one compound according to claim 1 and which are adapted for use in human or veterinary medicine. Such medicines can conventionally using pharmaceutically acceptable carriers or excipients getting produced. If necessary, such drugs can also contain other active ingredients, e.g. H ^ antagonists, contain.
Die Verbindungen der Formel (I) können daher für die ora-Ie, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.The compounds of formula (I) can therefore be used for ora-Ie, buccal, topical, parenteral or rectal administration be formulated. Oral administration is preferred.
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben. Diese Formen können auf herkömmliche Weise mit annehmbaren Exzipitientien hergeFor oral administration, the drug can be in the form for example tablets, capsules, powders, solutions, syrups or suspensions. These forms can be based on conventionally made with acceptable excipients stellt werden.Für die bukkale Verabreichung kann das Arz neimittel in Form von Tabletten oder Lutschpastillen vorliegen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.For buccal administration, the doctor can neimittel are in the form of tablets or lozenges which have been formulated in a conventional manner.
Die Verbindungen der Formel (I) können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder Vieldosenbehältern unter Zugabe eines Konservierungsmittels dargeboten werden. Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen. Sie können auch Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Rekonstitution mit einem lösliehen Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.The compounds of formula (I) can be used for parenteral administration by bolus injection or continuous Infusion can be formulated. Formulations for injection may be in unit dose form in ampoules or multi-dose containers with the addition of a preservative are presented. The drugs can be in such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or ingestion of aqueous vehicles. You can also use formulation auxiliaries, such as suspension, stabilization or Dispersants included. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a soluble carrier such as sterile, pyrogen-free water available for use.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können auch in rektalen Formen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.The compounds (I) according to the invention can also be used in rectal forms, such as suppositories or retention enemas, are formulated, for example, conventional suppository bases, such as cocoa butter or other glycerides, may contain.
Für die topische Anwendung können die Verbindungen der Formel (I) in Form von Salben, Cremes, Gels, Lotionen, Pulvern oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden.For topical application, the compounds of the formula (I) can be used in the form of ointments, creams, gels, lotions, Powders or sprays can be formulated in a conventional manner.
Für die innere Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosisschema der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 1 g/Tag, vor-For internal administration, a suitable daily dose regimen of the compounds according to the invention is 1 to 4 Doses up to a total of 5 mg to 1 g / day, before
zugsweise 5 bis 500 mg/Tag, was im Einzelfall vom Zustand des Patienten abhängt.preferably 5 to 500 mg / day, which depends on the patient's condition in each individual case.
Bei den nachstehend angegebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann es bei bestimmten Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Ein solcher Schutz und die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe können besonders dann relevant sein, wenn R1 und Rp Wasserstoffatome sind und/oder wenn R, eine Alkylgruppe ist, die einen Hydroxysubstituenten trägt, und/oder wenn Rc eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält. Es können Standard-Schutz- und -Abspaltungsmethoden verwendet werden, wobei z.B. Amine durch Bildung einer Phthalimidgruppe, die danach durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. einem Hydrazinhydrat,oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, wieder abgespalten wird, geschützt werden.In the methods given below for the preparation of the compounds of the formula (I), it may be necessary at certain reaction stages to protect various reactive substituents in the starting materials for a certain reaction and then to remove the protective group. Such protection and the subsequent removal of the protecting group can be particularly relevant when R 1 and Rp are hydrogen atoms and / or when R is an alkyl group which bears a hydroxy substituent and / or when Rc contains a hydroxy or amino group. Standard protection and cleavage methods can be used, for example amines being protected by the formation of a phthalimide group which is then cleaved off again by treatment with a hydrazine, for example a hydrazine hydrate, or a primary amine, for example methylamine.
Bei der nachfolgenden Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder der für die Herstellung geeigneten Zwischenprodukte verwendet werden, haben R1 bis R15, A, B, Alk, Q, X9 Y, Z, n, m, p, q, r, χ und y in den verschiedenen Formeln die Definitionen, die im Zusammenhang mit der Formel (I) aufgeführt wurden, falls nichts anderes angegeben ist.In the following description of the processes which are used to prepare the compounds of the formula (I) or the intermediates suitable for the preparation, R 1 to R 15 , A, B, Alk, Q, X 9 Y, Z, n, Unless otherwise stated, m, p, q, r, χ and y in the various formulas are the definitions which have been given in connection with the formula (I).
Verbindungen der Formel (I), bei denen Rc für die Gruppe (CH2) Z(CH2)rR8 oder (CHg)xS(CH2) !I15 steht, können durch Reaktion eines Trizols der Formel (I),bei dem Rc die Gruppe R5 a ist, wobei R5 0 für -(CH2) L oder -(CHg)xL steht, worin L eine verlassende Gruppe, wie Halogen, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, mit einem Anion Z(CH2)rRg oder S(CH2) R..C hergestellt werden. Das Anion kann aus dem entsprechenden Alkohol durch Behandlung mit NatriumCompounds of the formula (I) in which Rc represents the group (CH 2 ) Z (CH 2 ) r R 8 or (CHg) x S (CH 2 )! I 15 can be prepared by reaction of a trizole of the formula (I) where Rc is the group R 5 a , where R 5 0 is - (CH 2 ) L or - (CHg) x L, where L is a leaving group, such as halogen, mesyloxy or tosyloxy, with an anion Z ( CH 2 ) r Rg or S (CH 2 ) R..C can be produced. The anion can be obtained from the corresponding alcohol by treatment with sodium
l oder einer starken Base, wie Natriumhydrid, in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 1200C oder aus dem entsprechenden Thiol durch Behandlung mit einer Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Aceton, bei einer Temperatur im obengenannten Bereich erzeugt werden.l or a strong base, such as sodium hydride, in the absence or presence of solvents, for example dimethylformamide, at a temperature in the range from 20 to 120 0 C or from the corresponding thiol by treatment with a base, such as potassium or sodium carbonate, in the presence of a Solvent, for example acetone, can be generated at a temperature in the above range.
Die Zwischenprodukte der Formel (I), bei denen Rc die Gruppe R$ a bedeutet, wobei R5 11 für -(CH2) L oder -(CH2JxL steht, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Verbindung, bei der Rca für -(CH2) OH oder (J steht, mit einem Säurechlorid, wie Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, umsetzt.The intermediates of the formula (I) in which Rc is the group R $ a , where R 5 11 is - (CH 2 ) L or - (CH 2 J x L), can be prepared by adding the corresponding compound, where Rc a is - (CH 2 ) OH or (J) with an acid chloride such as thionyl chloride, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride.
Die Zwischenprodukte der Formel (I), bei denen Rr die Gruppe R5 0 bedeutet, wobei Rc a für (CH2) OH oder (CH2JxOH steht, können nach den Angaben der GB-A 2 047 238 und der EP-A-48555 hergestellt werden.The intermediates of the formula (I) in which Rr denotes the group R 5 0 , where R c a denotes (CH 2 ) OH or (CH 2 J x OH), according to the information in GB-A 2 047 238 and the EP-A-48555 can be prepared.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisierung eines geeigneten Zwischenproduktes hergestellt werden. Somit können Verbindungen der Formel (I), bei denen Rc eine andere Bedeutung als eine geradkettige oder verzweigte Coc-Alkylgruppe, die durch zwei oder drei Acyloxygruppen substituiert ist, oder eine Dihydroxyalkylgruppe, die eine cyclische Acetal- oder cyclische Ketalstruktur bildet, oder eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Alkylteil durch eine Acyloxygruppe substituiert ist, oder Y eine andere Bedeutung als CHOR1I wobei R^. Acyl bedeutet, hat, durch Cyclisierung einerCompounds of formula (I) can also be prepared by cyclizing a suitable intermediate. Thus, compounds of the formula (I) in which Rc has a meaning other than a straight-chain or branched Coc-alkyl group which is substituted by two or three acyloxy groups, or a dihydroxyalkyl group which forms a cyclic acetal or cyclic ketal structure, or an aralkyl - Or heteroaralkyl group in which the alkyl part is substituted by an acyloxy group, or Y has a meaning other than CHOR 1 I where R ^. Acyl means, has, by cyclization, a
Verbindung der Formel (III) R Compound of Formula (III) R
" ·16 "· 16
RRNAIkQX (CH2) ^(CH2J1nNH-C-NNHY1 (UI)RRNAIkQX (CH 2 ) ^ (CH 2 J 1n NH-C-NNHY 1 (UI)
worin R1g eine Gruppe, wie im Zusammenhang mit R, definiert, ist, V« für NCRc-0 steht und Y1 für Wasserstoffwhere R 1 g is a group as defined in connection with R, V «is NCRc- 0 and Y 1 is hydrogen
steht, wobei V für Sauerstoff oder Schwefel steht und R5 0 eine wie für Rc definierte Gruppe oder eine Gruppe, die unter den Bedingungen der Cyclisierungsreaktion in eine solche Gruppe umwandelbar ist, darstellt, oder V1 für NH steht, R1^ für eine für R, definierte Gruppe steht und Y1 für CRc steht, wobei Yn für Schwefel, Sauerstoff oder NHwhere V is oxygen or sulfur and R 5 0 is a group as defined for Rc or a group which can be converted into such a group under the conditions of the cyclization reaction, or V 1 is NH, R 1 ^ is a group stands for R 1 and Y 1 stands for CRc, where Y n stands for sulfur, oxygen or NH Y"Y "
steht; oder V1 für Schwefel oder Sauerstoff steht, Y1 fürstands; or V 1 represents sulfur or oxygen, Y 1 represents
oder V1 für NR5 steht, R16 für Wasserstoff steht und Y» für CRc steht, wobei Y" die obige Bedeutung hat, Y"or V 1 stands for NR 5 , R 16 stands for hydrogen and Y »stands for CRc, where Y" has the above meaning, Y "
hergestellt werden.getting produced.
Somit kann beispielsweise bei einer Ausführungsform des Cyclisierungsprozesses eine Verbindung der Formel (I), bei der A für N steht und B für die Gruppe CRc steht, durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV)Thus, for example, in one embodiment of the cyclization process, a compound of the formula (I), in which A stands for N and B stands for the group CRc, by cyclization of a compound of the formula (IV)
N-CR C N-CR C
Il 3Il 3
worin V für Schwefel oder, mehr bevorzugt, Sauerstoff steht und U für zwei Wasserstoffatome steht, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Koh lenwasserstoffs, wie Toluol, einem Keton, wie Aceton, oder Wasser, und gegebenenfalls unter Erhitzen, z.B. auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 90°C, hergestellt werden.where V is sulfur or, more preferably, oxygen and U is two hydrogen atoms, in the absence or presence of a solvent, e.g. Hydrogen, such as toluene, a ketone such as acetone, or water, and optionally with heating, for example to a Temperature in the range of 50 to 90 ° C.
Es kann zweckmäßig sein, in situ Verbindungen der Formel (IV) herzustellen, bei denen U für zwei Wasserstoffatome steht, indem man eine Verbindung der Formel (IV), worin U für eine zweiwertige Schutzgruppe, die leicht unter Erhalt von zwei Wasserstoffatomen, z.B. eine Benzylidengruppe, abgespalten werden kann, steht, mit einer Säure, z.B. Salzsäure, vorzugsweise unter Erhitzen, herstellt, wobei unter solchen Bedingungen normalerweise eine Cyclisierung unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (I) stattfindet.It can be advantageous to prepare compounds of the formula (IV) in situ in which U stands for two hydrogen atoms stands by a compound of formula (IV) wherein U is a divalent protecting group which can easily be obtained of two hydrogen atoms, e.g. a benzylidene group, can be split off, stands, produces with an acid, e.g. hydrochloric acid, preferably with heating, under such conditions normally a cyclization to give the corresponding compound of Formula (I) takes place.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) können Verbindungen der Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V) R16 In a further embodiment of the cyclization of the compounds of the formula (III), compounds of the formula (I) can be prepared by cyclizing a compound of the formula (V) R 16
V» Y"V "Y"
worin R1g eine wie für R, definierte Gruppe ist und entweder V für NH steht und YH für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht, oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y" für NH steht; oder R16 für Wasserstoff steht, V1 für NR, steht und Y" für Schwefel steht, hergestellt werden.wherein R 1 g a is as R, defined group and either V is NH and Y is H sulfur, oxygen or NH, or V is sulfur or oxygen and Y 'stands for NH or R 16 represents hydrogen, V 1 stands for NR and Y "stands for sulfur.
Wenn YM für Schwefel steht, dann ist eine Tautomerie mit der angrenzenden NH-Gruppe möglich (d.h. -N=CRc), und dieIf Y M stands for sulfur, then a tautomerism with the adjacent NH group is possible (ie -N = CRc), and the
SHSH
-SH-Gruppe kann unter Standardbedingungen alkyliert werden. Die S-alkylierte Verbindung kann ebenfalls bei dem Cyclisierungsprozeß
verwendet werden.
30-SH group can be alkylated under standard conditions. The S-alkylated compound can also be used in the cyclization process.
30th
Die Cyclisierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung (V) (z.B. im Temperaturbereich von 80 bis 1500C) in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels (z.B. Acetonitril oder Dimethylformamid) oder unter basischen Bedingungen (z.B.unter Verwendung von wäßriger Kalilauge) erhitzt.The cyclization can be carried out in such a way that the compound (V) (e.g. in the temperature range from 80 to 150 0 C) in the absence or presence of a solvent (e.g. acetonitrile or dimethylformamide) or under basic conditions (e.g. using aqueous potassium hydroxide) heated.
Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform dieses Prozesses kann ein Zwischenprodukt der Formel (V), bei dem FLg eine wie für R, definierte Gruppe ist, V1 für NH steht und Y" für Sauerstoff steht; oder FLg für Wasserstoff steht, V für NFU steht und Y" für Sauerstoff steht, in situ durch Reaktion eines Aminoguanidins (VI)In an expedient embodiment of this process, an intermediate of the formula (V) in which FLg is a group as defined for R 1, V 1 is NH and Y "is oxygen; or FLg is hydrogen, V is NFU and Y "stands for oxygen, in situ by reaction of an aminoguanidine (VI)
JJ16YY16
(Vl)(Vl)
mit einer Säure RcCOOH oder mit einem aktivierten Derivat davon hergestellt werden. Geeignete, aktivierte Derivate sind Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, Alkylchloroformiate, Säureanhydride mit Einschluß von gemischten Anhydriden (z.B. Essigsäure-Araeisensäureanhydrid), Ester, wie Alkylester, Orthoester [z.B. Trialkylorthoester, wie RcC(OEt),] und (i-Alkyl-2-pyridinyl)-ester, oder Derivate, die aus einem Kupplungsmittel,wie Carbonyldiimidazol,oder einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet worden sind.with an acid RcCOOH or with an activated derivative thereof. Suitable activated derivatives are acid halides, e.g. acid chlorides, alkyl chloroformates, acid anhydrides including mixed anhydrides (e.g. acetic acid-formic anhydride), esters such as alkyl esters, orthoesters [e.g. Trialkyl orthoesters such as RcC (OEt),] and (i-alkyl-2-pyridinyl) esters, or derivatives, those formed from a coupling agent such as carbonyldiimidazole or a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide have been.
Die Säure und das Aminoguanidin (VI) können erhitzt werden, wobei unter solchen Bedingungen die Cyclisierung des Zwischenproduktes (V) direkt erfolgt, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Im Falle eines aktivierten Derivats kann ein aprotisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur verwendet werden. Wenn ein Acylchlorid als aktiviertes Derivat verwendet wird, dann kann die Reaktion auch in Gegenwart einer Base, z.B.The acid and the aminoguanidine (VI) can be heated, wherein under such conditions the cyclization of the intermediate (V) takes place directly, whereby a Compound of formula (I) is obtained. In the case of an activated derivative, an aprotic solvent, e.g., tetrahydrofuran, can be used at temperatures from ambient to reflux temperature. if an acyl chloride is used as the activated derivative, the reaction can also be carried out in the presence of a base, e.g.
eines tertiären Amins, wie Pyridin, das gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden kann, durchgeführt werden.a tertiary amine such as pyridine, which can also be used as a solvent, can be carried out.
Im allgemeinen können Zwischenprodukte der Formel (IV) aus den entsprechenden Diaminen nach Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, wie sie in der GB-A 2 047 238. beschrieben werden. Zwischenprodukte der For-In general, intermediates of the formula (IV) can be prepared from the corresponding diamines by methods which are analogous to those as described in GB-A 2,047,238. Intermediate products of the
ι rael (V) können aus geeigneten Diaminen nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, wie sie in der GB-A 2 023 133 und in der EP-A 48555 beschrieben werden. Die Aminoguanidine (VI) können gemäß der GB-A 2 023 und der EP-A 48555 hergestellt v/erden.ι rael (V) can be prepared from suitable diamines to be prepared by methods that are analogous to those such as are described in GB-A 2023133 and EP-A 48,555th The aminoguanidines (VI) can be prepared according to GB-A 2 023 and EP-A 48555.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Alk für CH2 steht,Compounds of the formula (I) in which Alk is CH 2 , können dadurch hergestellt werden, daß man ein Aldehyd der Formel (VII)can be prepared by using an aldehyde of the formula (VII)
mit einem Amin R1R2NH, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Alkanol, z.B. Ethanol, behandelt und anschließend reduziert, wobei man z.B. eintreated with an amine R 1 R 2 NH, for example in a solvent such as tetrahydrofuran, or an alkanol, for example ethanol, and then reduced, for example a Hydrid-Reduktionsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetall-borhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder Wasserstoff und einen Metallkataly-r sator, wie Palladium oder Platin, verwendet. Die Reaktionen können bei einer Temperatur von 0 bis 800C durchge-Hydride reducing agents, such as an alkali or alkaline earth metal borohydride, for example sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or hydrogen and a metal catalyst, such as palladium or platinum, are used. The reactions can be carried out at a temperature from 0 to 80 0 C. führt werden.leads to be.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können aus Verbindungen der Formel (VIII) The intermediates of the formula (VII) can be prepared from compounds of the formula (VIII)
worin W für eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. ein cycli- sches Acetal, wie ein Ethylenacetal, steht, nach Methoden hergestellt werden, die zu denjenigen analog sind, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem entsprechenden Diamin beschrieben wurden. in which W is a protected aldehyde group, for example a cyclic acetal such as an ethylene acetal, can be prepared by methods analogous to those described for the preparation of compounds of the formula (I) from the corresponding diamine.
ι Verbindungen der Formel (I), bei denen Rc eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe bedeutet, bei der der Alkylteil durch Hydroxy substituiert ist, können in der Weise hergestellt werden, daß man den geeigneten Aldehyd oder das geeignete Keton mit einer Organolithiumverbindung ArLi oder einem Grignardreagens ArMgHaI, wobei Ar eine geeignete Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe bedeutet und Hai für Halogen steht, umsetzt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur von -70 bis 5O0C, vorzugsweise -70 bis 200C, zur Umsetzung mit ArLi und von 0 bis 50°C für die Umsetzung mit ArMgHaI durchgeführt werden. Das Aldehyd- oder Keton-Ausgangsmaterial kann gemäß den Angaben der GB-A 2 075 007 und der EP-A 48555 hergestellt werden.ι Compounds of formula (I) in which R c is an aralkyl or heteroaralkyl group in which the alkyl part is substituted by hydroxy, can be prepared in such a way that the suitable aldehyde or the suitable ketone with an organolithium compound ArLi or one Grignard reagent ArMgHaI, where Ar is a suitable aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl group and Hai is halogen. The reaction may in a suitable solvent such as an ether, eg diethyl ether, tetrahydrofuran or a mixture thereof, at a temperature of from -70 to 5O 0 C, preferably -70 to 20 0C, for reaction with ArLi and from 0 to 50 ° C to be carried out for the implementation with ArMgHaI. The aldehyde or ketone starting material can be prepared as described in GB-A 2,075,007 and EP-A 48555.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Re die eine Bedeutung hat, können in Verbindungen der Formel (I), bei denen Rc eine andere Bedeutung hat, nach Standardmethoden der inneren Umwandlung umgewandelt werden.Compounds of the formula (I) in which Re has one meaning has, in compounds of the formula (I) in which Rc has a different meaning, according to standard methods of inner transformation to be transformed.
Somit können Verbindungen, bei denen Re eine geradkettige oder verzweigte Cg.g-Alkylgruppe, die durch zwei oder drei Acyloxygruppen substituiert ist, steht oder bei denen Rc für eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Alkylteil durch eine Acyloxygruppe substituiert ist, steht, oder Y für CHOR1^ steht, wobei R^^ die Bedeutung Acyl hat, in der Weise hergestellt werden, daß man den entsprechenden Alkohol mit einem aktivierten Derivat (z.B. einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid) einer geeigneten Säure umsetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels (z.B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid) und vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin,Thus, compounds in which Re is a straight-chain or branched Cg.g-alkyl group which is substituted by two or three acyloxy groups, or in which Rc is an aralkyl or heteroaralkyl group in which the alkyl part is substituted by an acyloxy group, or Y is CHOR 1 ^, where R ^^ has the meaning acyl, can be prepared in such a way that the corresponding alcohol is reacted with an activated derivative (for example an acid chloride or an acid anhydride) of a suitable acid. The reaction can be carried out at room temperature, if appropriate in the presence of a solvent (e.g. pyridine, tetrahydrofuran, acetone or dimethylformamide) and preferably in the presence of a base (e.g. pyridine,
ι Triethylamin oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat) durchgeführt werden.ι triethylamine or an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate) be performed.
Verbindungen, bei denen Rc für eine geradkettige oder verzweigte C2 c-Alkylgruppe, die durch zwei oder drei Alkoxygruppen substituiert ist, steht oder Rc für eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Alkylteil durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, steht, können aus dem entsprechenden Alkohol durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, und anschließende Reaktion der resultierenden Halogenverbindung mit einem geeigneten Alkanol in Gegenwart von Natrium bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 500C hergestellt werden. Alternativ kann die Zwischen-Halogenverbindung mit einem geeigneten Alkanol in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C behandelt werden.Compounds in which Rc is a straight-chain or branched C 2 C -alkyl group which is substituted by two or three alkoxy groups, or Rc is an aralkyl or heteroaralkyl group in which the alkyl part is substituted by an alkoxy group, can be selected from corresponding alcohol by treatment with a halogenating agent, eg thionyl chloride, and then reacting the resulting halogen compound with a suitable alkanol in the presence of sodium at a temperature in the range of 20 to 50 0 C. Alternatively, the intermediate halogen compound can be treated with a suitable alkanol in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a strong base such as sodium hydride at a temperature in the range from 20 to 100 ° C.
Verbindungen, bei denen Rc die Gruppe (CH2)qZ(CH2)rR3 ist, wobei RQ für NR12R1, steht und R12 und R1, Jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, können aus dem entsprechenden Alkohol, bei dem RQ ftir Hydroxy steht, durch Behandlung mit einem Reagens, das dazu imstande ist, die Gruppe RQ in eine verlassende Gruppe umzuwandeln, z.B. Thionylchlorid, und anschließende Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel (I), bei der R^ für (CH2) Z(CH2) L steht, wobei L eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, ist, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin R12R15NH, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 1200C hergestellt werden.Compounds in which Rc is the group (CH 2 ) q Z (CH 2 ) r R3, where R Q is NR 12 R 1 , and R 12 and R 1 are each hydrogen or alkyl, can be selected from the corresponding alcohol, in which R Q is hydroxy, by treatment with a reagent capable of converting the group R Q into a leaving group, e.g. thionyl chloride, and then reacting the resulting compound of formula (I) in which R ^ is ( CH 2 ) Z (CH 2 ) L, where L is a leaving group, e.g. halogen, with ammonia or a suitable amine R 12 R 15 NH, preferably in a solvent such as an alkanol, e.g. ethanol, at a temperature im Range from 80 to 120 0 C can be produced.
Verbindungen, bei denen R8 die Gruppe NHR12 ist, können in Verbindungen, in denen RQ die Gruppe NR12R1, ist,Compounds in which R 8 is the group NHR 12 can be used in compounds in which R Q is the group NR 12 R 1 ,
ι wobei R1, entweder für eine Acylgruppe oder eine Aryl- oder Alkylsulfonylgruppe steht, durch Reaktion mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure oder SuI-fonsäure umgewandelt werden.ι where R 1 , either an acyl group or an aryl or alkylsulfonyl group, can be converted by reaction with an activated derivative of the appropriate carboxylic acid or sulfonic acid.
Geeignete aktivierte Derivate sind z.B. Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, Alkylchloroformiate, Säureanhydride, mit Einschluß von Mischanhydriden (z.B.Essigsäure-Ameisensäureanhydrid ), und Ester, wie Alkylester und Orthoester. Suitable activated derivatives are e.g. acid halides, e.g. acid chlorides, alkyl chloroformates, acid anhydrides, including mixed anhydrides (e.g. acetic acid-formic anhydride ), and esters such as alkyl esters and orthoesters.
Die Reaktion mit einem Säurehalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion mit einem Alkylchloroformiat wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion mit einem Säureanhydrid wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt.The reaction with an acid halide is preferably carried out in the presence of a base, e.g. an inorganic base, such as sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine or pyridine. The reaction with an alkyl chloroformate is preferably carried out in the presence a base such as potassium carbonate or triethylamine in a solvent such as dimethylformamide. The reaction with an acid anhydride is carried out in the absence or in the presence of a solvent such as pyridine, carried out.
Verbindungen, bei denen RQ die Gruppe -CONR10R11 ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein aktiviertes Derivat der entsprechenden Carbonsäure, bei der Rq die Gruppe -CO2H ist, z.B. einen Ester, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin HNR10R11 in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, wie Ethanol) bei einerCompounds in which R Q is the group -CONR 10 R 11 can be prepared by reacting an activated derivative of the corresponding carboxylic acid in which Rq is the group -CO 2 H, for example an ester, with ammonia or a suitable amine HNR 10 R 11 in a suitable solvent (e.g. an alcohol such as ethanol) at a
Temperatur von 20 bis 1200C umsetzt. 30Temperature of 20 to 120 0 C converts. 30th
Verbindungen, bei denen R- die Gruppe -CH(CH9) CH-Compounds in which R- represents the group -CH (CH 9 ) CH-
-? ι <· Pi-? ι <· Pi
OH OHOH OH
ist, können in die entsprechenden Verbindungen, bei denen Re die Gruppeis, can be in the corresponding compounds in which Re is the group
-CH(CH9)^CH
ι ^ Pi-CH (CH 9 ) ^ CH
ι ^ pi
«β"«Β"
einschließt, durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton RgRyCO, z.B. Aceton, in Gegenwart einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, umgewandelt werden. Die Reaktion wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Benzol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt.includes, by reaction with an aldehyde or ketone RgRyCO, e.g. acetone, in the presence of an acid, e.g. p-toluenesulphonic acid, being transformed. The reaction is carried out in the absence or presence of a solvent, e.g. Benzene, carried out at a temperature between room temperature and reflux temperature.
Wenn das Produkt eines der obengenannten Prozesse eine freie Base ist oder ein Säureadditionssalz, insbesondere ein physiologisch annehmbares Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise eine allgemein anwendbare Methode zur Salzbildung darin, entsprechende Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.If the product of any of the above processes is a free base or an acid addition salt, in particular where a physiologically acceptable salt is required, the salt can be formed in a conventional manner. So For example, a generally applicable method for salt formation is to use appropriate amounts of the free Base and the acid in a suitable solvent, e.g.
B. einem Alkohol, wie Ethanol, oder einem Ester, wie Ethylacetat, zu vermischen. Die Umwandlung schließt auch die innere Umwandlung eines Salzes der Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz ein.B. an alcohol such as ethanol, or an ester such as ethyl acetate to mix. The conversion also closes the internal conversion of a salt of the compound of formula (I) into another salt.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Temperaturen sind in 0C ausgedrückt.The invention is illustrated in the examples. The temperatures are expressed in C 0.
Beim Fehlen gegenteiliger Angaben wurde als Kieselgel für die Säulenchromatographie Merck Kieselgel 60 (7734) verwendet. In the absence of any information to the contrary, Merck Kieselgel 60 (7734) was used as the silica gel for the column chromatography.
TLC bezieht sich auf die Dünnschichtchromatographie. Diese und die präparative Chromatographie wurden auf Kieselsäure durchgeführt, wobei beim Fehlen gegenteiliger Angaben eines der folgenden Lösungsmittelsysteme verwendet wurde:TLC refers to thin layer chromatography. This and the preparative chromatography were on silica carried out using one of the following solvent systems in the absence of any information to the contrary became:
ι System A: Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (50:8:1);System A: dichloromethane / ethanol / 0.88 ammonia (50: 8: 1);
System B: Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (25:8:1);System B: dichloromethane / ethanol / 0.88 ammonia (25: 8: 1);
System C: Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (100:8:1);System C: dichloromethane / ethanol / 0.88 ammonia (100: 8: 1);
System D: Ethylacetat/lsopropanol/Wasser/OjSe Ammoniak (25:15:8:2);System D: ethyl acetate / isopropanol / water / OJSe ammonia (25: 15: 8: 2);
System E: Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (75:8:1). .System E: dichloromethane / ethanol / 0.88 ammonia (75: 8: 1). .
Methyl-N-[2,3-diacetyloxypropionyl]-1-methyl-2-(phenylmethvlen)-hvdrazin-carboximidothioat 13»8 g Diacetylglycerinsäure wurden 4 h am Rückfluß in 50 ml Thionylchlorid erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und mit 3 x 50 ml Toluol azeotrop destilliert, wodurch ein öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieses öl wurde in 100 ml Dichlormethan aufgelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 15,4 g Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothioat-hydrochlorid in 250 ml Dichlormethan und 19f3 ml Triethylamin, das zuvor 0,5 h bei 20° gerührt worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 20° vor der Zugabe von Wasser gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wodurch ein Rückstand (7 g) zurückblieb, der unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber, wachsartiger Feststoff (4,6 g) erhalten wurde.Methyl N- [2,3-diacetyloxypropionyl] -1-methyl-2- (phenyl methylene) -hvdrazine-carboximidothioate 13.8 g of diacetylglyceric acid were refluxed in 50 ml of thionyl chloride for 4 hours. The solution was evaporated in vacuo and azeotroped with 3 x 50 ml toluene to give an oil which was used without further purification. This oil was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise to a solution of 15.4 g of methyl 1-methyl-2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate hydrochloride in 250 ml of dichloromethane and 19 ml of triethylamine, which had previously been dissolved for 0.5 h at 20 ° had been stirred, given. The reaction mixture was stirred for 15 h at 20 ° before the addition of water. The organic phase was separated, dried (MgSO 4) and evaporated to leave a residue (7 g) which was chromatographed using ether as the eluent to give the title compound as a yellow, waxy solid (4.6 g).
NMR (CDCl3): 2,16 (s, 1H), 2,2-2,7 (m, 3H), 4,58-5,45 (m, 3H), 6,57 (s, 3H), 7,67 (s, 3H), 7,85 (s, 3H), 7,93 (s, 3H).NMR (CDCl 3 ): 2.16 (s, 1H), 2.2-2.7 (m, 3H), 4.58-5.45 (m, 3H), 6.57 (s, 3H), 7.67 (s, 3H), 7.85 (s, 3H), 7.93 (s, 3H).
Herstellungsbeispiel 2Production example 2
Methyl-N-l^-acetyloxy-l^-iphenyl^acetyljj-i-methyl^- (phenvlmethylen)-hydra2ln-carboximidothioat Eine Lösung von 11,35 g Acetylchlorid in 50 ml trockenem Ether wurde langsam zu einer Lösung von 20 g Mandelsäure in 100 ml Ether gegeben. Die Lösung wurde 3 Tage am Rückfluß erhitzt, bevor sie eingedampft wurde, wodurch ein hellgelbes öl zurückblieb. Dieses öl wurde 3 h mit 31 g Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, wodurch ein öl (27,7 g) zurUckblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde·Methyl-Nl ^ -acetyloxy-l ^ -iphenyl ^ acetyljj-i-methyl ^ - (phenylmethylene) -hydra2ln-carboximidothioate A solution of 11.35 g of acetyl chloride in 50 ml of dry ether slowly became a solution of 20 g of mandelic acid in 100 ml of ether added. The solution was refluxed for 3 days before evaporating to leave a light yellow oil. This oil was refluxed with 31 g of thionyl chloride for 3 hours. The thionyl chloride was removed by azeotropic distillation with toluene, leaving an oil (27.7 g) which was used without further purification.
Dieses öl wurde in 50 ml Toluol gelöst und zu einer Suspension von 5,8 g Triethylamin und 6,9 g Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat-hydrochlorid in 180 ml trockenem Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als cremiger Feststoff (6,3 g) erhalten wurde.This oil was dissolved in 50 ml of toluene and made into a suspension of 5.8 g of triethylamine and 6.9 g of methyl 1-methyl-2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate hydrochloride given in 180 ml of dry toluene. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 h and poured into water and extracted with ether. The organic extract was dried (MgSO ^) and evaporated to give the title compound as a creamy solid (6.3 g).
NMR (CDCl3): 2,25 (s, 1H), 2,3-2,8 (m, 10H), 3,95 (s, 1H), 6,7 (β, 3H), 7,8 (s, 3H), 7,9 (s, 3H).NMR (CDCl 3 ): 2.25 (s, 1H), 2.3-2.8 (m, 10H), 3.95 (s, 1H), 6.7 (β, 3H), 7.8 ( s, 3H), 7.9 (s, 3H).
Herstellungsbeispiel 3Production example 3
(a) 2-[2-Hydroxy-3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-(a) 2- [2-Hydroxy-3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -
propvli-IH-isoindol-1.3-(2H)-dionpropvli-IH-isoindole-1.3- (2H) -dione
Ein Gemisch aus 9,10 g 2-(Oxiranylmethyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion und 8,55 g 3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol wurde 10 min unter Stickstoff auf 130° erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst, mit 2 χ 25 ml 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als Gummi (17,65 g) erhalten wurde.A mixture of 9.10 g of 2- (oxiranylmethyl) -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione and 8.55 g of 3- (1-piperidinylmethyl) phenol Heated to 130 ° for 10 min under nitrogen. The resulting mixture was dissolved in 100 ml of chloroform, with Washed 2 × 25 ml of 1N sodium hydroxide solution, dried (MgSO ^) and evaporated to give the title compound as a gum (17.65 g).
TLC = System C; Rf 0,60.TLC = system C; Rf 0.60.
(b) 1-Amino-3-[3-[(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-2-propanol (b) 1-Amino-3- [3 - [(i-piperidinylmethyl) phenoxy] -2- propanol
Eine Lösung von 17,6 g 2-[2-Hydroxy-3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion und 2,5 g Hydrazinhydrat in 60 ml Ethanol wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zu einem festen Rückstand eingedampft, der in 30 ml 1N Salzsäure suspendiert wurde. Das Ganze wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit 3 χ 40 ml Isopropanol extrahiert. Die Isopropanolextrakte wurden getrocknet (NagCO,) und zu einem Gummi eingedampft, der unter Verwendung des Systems A Chromatograph!ert wurde. Kristallisation des Produktes aus n-Hexan/Ether (20:1) lieferte die Titelverbindung inA solution of 17.6 g of 2- [2-hydroxy-3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione and 2.5 g of hydrazine hydrate in 60 ml of ethanol was refluxed for 3 h heated. The resulting mixture was evaporated to a solid residue dissolved in 30 ml of 1N hydrochloric acid was suspended. The whole was filtered. The filtrate was made alkaline with an excess of potassium carbonate and extracted with 3 × 40 ml of isopropanol. The isopropanol extracts were dried (NagCO,) and turned into a Evaporated gum chromatographed using System A. Crystallization of the product from n-hexane / ether (20: 1) gave the title compound in
!5 Form farbloser Körner (7,7 g; Fp. 74 bis 76,5°.! 5 Form of colorless grains (7.7 g; mp. 74 to 76.5 °.
5-[[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-amino]-1-methyl-<x-phenyl-1H-1 ^^-triazol^-methanol-acetat (Ester) Eine Lösung von 6,0 g 3-[3-(i,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin und 11,33 g Verbindung A (bei der Verbindung A handelte es sich um Methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(phenyl)-acetyl]]-1-methyl-.2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat) in 300 ml Toluol wurde 4 h bei 20° gerührt.5 - [[3- (3-Formylphenoxy) -propyl] -amino] -1-methyl- <x-phenyl- 1H-1 ^^ - triazole ^ -methanol acetate (ester) A solution of 6.0 g of 3 - [3- (i, 3-Dioxolan-2-yl) phenoxy] propanamine and 11.33 g of compound A (compound A was methyl-N- [2-acetyloxy- [2- (phenyl ) acetyl]] - 1-methyl-.2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate) in 300 ml of toluene was stirred at 20 ° for 4 h.
Es wurden 30 ml 5N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 18 h bei 20° gerührt. Die saure Schicht wurde abgetrennt, mit Toluol, das mit 2N Natriumcarbonat alkalisch gemacht worden war, gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Gummi (9,0 g) erhalten wurde, das auf aktiviertem Aluminiumoxid [Phase Separations Ltd. (UGL)] unter Verwendung von Ether/Ethylacetat/Methanol (50:50:1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,4 g) als Schaum erhalten.30 ml of 5N hydrochloric acid was added and the mixture was stirred for a further 18 h at 20 °. The acidic layer was separated with toluene which was alkaline with 2N sodium carbonate washed and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated, whereby a gum (9.0 g) based on activated alumina [Phase Separations Ltd. was obtained. (UGL)] under Using ether / ethyl acetate / methanol (50: 50: 1) as the eluent was chromatographed. In this way the title compound (1.4 g) was obtained as a foam.
TLC = System C; Rf 0,7.TLC = system C; Rf 0.7.
Beispiel 1example 1
1 -Methyl-5- [ 3- [ [ (1 -piperidinylmethyl) -phenoxy 3-propyl 3-amino1-1H-1t2tA-trlazol-5-ethan-1.2-diol. Hemicitrat Einem Gemisch aus 2,69 g Methyl-N-[2,3-diacetyloxypropionyl3-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximido- thioat in 100 ml Toluol wurden 1,5 g 3-[3-(i-Piperidinylmethyl) -phenoxy3-propanamin zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 16 h bei 20° gerührt, bevor 25 ml 5N Salzsäure zugegeben wurden. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde weitere 16 h heftig gerührt. Die saure Schicht wurde abgetrennt und die Toluolschicht mit 2N Salzsäure gewaschen. Die kombinierten, sauren Schichten wurden mit Toluol gewaschen, bevor sie alkalisch gemacht wurden, und danach mit festem Natriumcarbonat gesättigt. Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (5s1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch ein Schaum (0,6 g) erhalten wurde.1 -Methyl-5- [3- [[(1 -piperidinylmethyl) -phenoxy 3-propyl-3- amino1-1H-1 t 2 t A-trlazol-5-ethane-1,2-diol. Hemicitrate To a mixture of 2.69 g of methyl N- [2,3-diacetyloxypropionyl3-1-methyl-2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate in 100 ml of toluene was added 1.5 g of 3- [3- (i -Piperidinylmethyl) -phenoxy3-propanamine was added and the resulting solution was stirred for 16 h at 20 ° before 25 ml of 5N hydrochloric acid were added. The two-phase mixture was stirred vigorously for a further 16 hours. The acidic layer was separated and the toluene layer was washed with 2N hydrochloric acid. The combined acidic layers were washed with toluene before basifying and then saturated with solid sodium carbonate. The basic solution was extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were dried (MgSO ^) and evaporated. The residue (2.0 g) was chromatographed using chloroform / methanol (5s1) as the eluant to give a foam (0.6 g).
Der Schaum wurde in 20 ml Ethylacetat unter Zuhilfenahme von 4 ml Methanol aufgelöst und mit einer stöchiometrischen Menge von Citronensäure in 20 ml Ethylacetat unter Stickstoff behandelt. Die Suspension wurde 0,5 h bei 20° gerührt, die erhaltene Verbindung gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,53 g) erhalten wurde; Fp. 73 bis 74°(Erweichen). TLC s System Dj Rf 0,46.The foam was dissolved in 20 ml of ethyl acetate with the aid of 4 ml of methanol and with a stoichiometric Treated amount of citric acid in 20 ml of ethyl acetate under nitrogen. The suspension was 0.5 h at 20 ° stirred, the resulting compound collected and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (0.53 g) was obtained; Mp. 73 to 74 ° (softening). TLC s system Dj Rf 0.46.
Beispiel 2(a)Example 2 (a)
5-[[2-Hydroxy-3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy3-propyl3-amino1-1-methvl-a-phenvl-1H-1«2.4-triazol-5-methanol Eine Lösung aus 2,0 g 1-Amino-3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy3-2-propanol und 3»19 g Methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(phenyl)-acetyl 33-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothioat (Verbindung A) in 60 ml Toluol wurde 4 h bei 20° gerührt. 9 ml 5N Salzsäure wurden zugesetzt,5 - [[2-Hydroxy-3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy3-propyl3- amino1-1-methyl-a-phenyl-1H-1 «2.4-triazole-5-methanol. A solution of 2.0 g 1-amino-3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy3-2-propanol and 3 »19 g methyl-N- [2-acetyloxy- [2- (phenyl) acetyl 33-1-methyl-2] - (Phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate (compound A) in 60 ml of toluene was stirred for 4 h at 20 °. 9 ml of 5N hydrochloric acid were added,
ι und das Gemisch wurde 16 h bei 20° gerührt und 15 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die saure Schicht wurde abgetrennt, mit Toluol gewaschen, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, mit Toluol gewaschen und die wäßrige Schicht mit 5N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die basische Schicht wurde mit 3 x 100 ml heißem A-Methyl-2-pentanon extrahiert und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 150 ml eingeengt, wodurch eine Kristallisation erfolgte. Der resultierende Feststoff (1,2 g) wurde auf einem Filter gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,63 g) als weißer Feststoff erhalten wurde; Fp. 154 bis 157°. .ι and the mixture was stirred for 16 h at 20 ° and 15 min heated in a steam bath. The acidic layer was separated, washed with toluene, with a saturated aqueous layer Sodium bicarbonate solution made alkaline, washed with toluene and the aqueous layer with 5N sodium hydroxide solution made alkaline. The basic layer was extracted with 3 x 100 ml of hot A-methyl-2-pentanone and the Extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo to a volume of 150 ml, whereby crystallization occurred. The resulting solid (1.2 g) was collected on a filter and Recrystallized from 2-propanol to give the title compound (0.63 g) as a white solid; Fp. 154 to 157 °. .
.15 Analyse für: C25H33N5°3.15 Analysis for: C 25 H 33 N 5 ° 3
berechnet: C 66,5% H 7,4% N 15,5% gefunden : 66,2 7,2 15,2calculated: C 66.5% H 7.4% N 15.5% found: 66.2 7.2 15.2
Beispiel 2(b)Example 2 (b)
In ähnlicher Weise wurde aus 1,5 g Verbindung A und 0,74 g 3-[3-(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propanamin, mit der Ausnahme, daß der 4-Methyl-2-pentanon-Extrakt im Vakuum eingedampft wurde und daß der Rückstand (1,3 g) unter Verwendung des Systems A als Elutionsmittel chromatographiert wurde, 5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl!-phenoxy3-propyl]-amino]-1-methyl-ct-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-methanolhydrat (0,3$ als weißer Schaum erhalten. Analyse für: C22H29N5O^IH2OSimilarly, 1.5 g of compound A and 0.74 g of 3- [3- (dimethylamino) methyl] phenoxy] propanamine were made, with the exception that the 4-methyl-2-pentanone extract was in vacuo was evaporated and that the residue (1.3 g) was chromatographed using system A as the eluent, 5 - [[3- [3 - [(dimethylamino) methyl! phenoxy3-propyl] amino] -1-methyl -ct-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol hydrate (0.3 $ obtained as a white foam. Analysis for: C 22 H 29 N 5 O ^ IH 2 O
berechnet: C 63,9% H 7,59% N 16,9% gefunden : 63,7 7,3 16,6Calculated: C 63.9% H 7.59% N 16.9% found: 63.7 7.3 16.6
NMR (CDCl5-DMSO) 2,4-2,92 (m, 6H), 3,05-3,33 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (br.s, 1H), 5,58 (br.s, 1H), 5,98 (t, 2H), 6,4-6,75 (s+s+q, 7H), 7,85 (s, 6H), 8,0 (quint, 2H)NMR (CDCl 5 -DMSO) 2.4-2.92 (m, 6H), 3.05-3.33 (m, 3H), 4.4 (s, 1H), 4.65 (br.s, 1H), 5.58 (br.s, 1H), 5.98 (t, 2H), 6.4-6.75 (s + s + q, 7H), 7.85 (s, 6H), 8 , 0 (quint, 2H)
Beispiel 2(c)Example 2 (c)
In ähnlicher Weise wurde aus 1,5 g Verbindung A und 0,99 g 2-[2-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-ethoxy]ethanamin, mit der Ausnahme, daß die wäßrige Phase mit 6 χ 50 ml heißem Ethylacetat mit einem pH von 7 extrahiert wurde und daß unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (80:8:1) chromatographiert wurde, i-Methyl-cc-phenyl-5-[[2-[2-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-ethoxy]ethyI]-aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (0,45 g) als klares Gummi erhalten.In a similar way, 1.5 g of compound A and 0.99 g of 2- [2- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] ethoxy] ethanamine, with the exception that the aqueous phase was extracted with 6 50 ml of hot ethyl acetate with a pH of 7 and that using dichloromethane / ethanol / 0.88 ammonia (80: 8: 1) was chromatographed, i-methyl-cc-phenyl-5 - [[2- [2- [3- (i-piperidinylmethyl) -phenoxy] -ethoxy] ethyl] -aminoJ-1H-1, 2,4-triazole-3-methanol (0.45 g) obtained as a clear gum.
Analyse für: C26H35N5°3Analysis for: C 26 H 35 N 5 ° 3
berechnet: C 67,0796 H 7,5896 N 15,0496Calculated: C 67.0796 H 7.5896 N 15.0496
gefunden : 66,95 7,75 14,65found: 66.95 7.75 14.65
NMR (CDCl3): 2,4-2,9 (m, 6H), 3-3,35 (m, 3H), 4,3 (s, 1H), 5,6 (t, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,27-6,8 (m, 5H), 6,67 (2xs, 6H), 7,75 (m, 4H), 8,56 (m, 6H).NMR (CDCl 3 ): 2.4-2.9 (m, 6H), 3-3.35 (m, 3H), 4.3 (s, 1H), 5.6 (t, 1H), 5, 95 (m, 2H), 6.27-6.8 (m, 5H), 6.67 (2xs, 6H), 7.75 (m, 4H), 8.56 (m, 6H).
Beispiel 2(d)Example 2 (d)
5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-3-thienyl]-methyl]-thio]-ethyl]-amino]-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol 5 - [[2 - [[[5 - [(dimethylamino) methyl I-3-thienyl] methyl] thio] ethyl] amino] -1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4 -triazole-3- methanol
Eine Lösung aus 1,09 g 4-[[[2-(Aminoethyl)]-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-thiophen-methanamin und 2 g Verbindung A in 40 ml Toluol wurde 4 h bei 20° gerührt. 5 ml 5N Salzsäure wurden zugesetzt und die Mischung 16 h bei 20° gerührt und anschließend 10 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die saure Schicht wurde auf einem pH von 3 mit Natrlumbicarbonat alkalisch gemacht, mit Toluol gewaschen, auf einen pH von 9 mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde, das unter Verwendung des Systems C als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,45 g) als strohfarbener Schaum erhalten wurde.A solution of 1.09 g of 4 - [[[2- (aminoethyl)] thio] methyl] -N, N-dimethyl-2-thiophene-methanamine and 2 g of compound A in 40 ml of toluene were stirred at 20 ° for 4 h. 5 ml of 5N hydrochloric acid were added and the mixture was stirred at 20 ° for 16 h and then heated on a steam bath for 10 min. The acidic layer was basified to pH 3 with sodium bicarbonate, washed with toluene, on alkalized to pH 9 with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was dried and evaporated to give a gum which, using System C as an eluent was chromatographed to give the title compound (0.45 g) was obtained as a straw colored foam.
NMR (CDCl5 + IMSO): 2,35-2,85 (m, 5H), 3,01 (s, 1H)f NMR (CDCl 5 + IMSO): 2.35-2.85 (m, 5H), 3.01 (s, 1H) f
3,12 (b,V 1H), 4,33 (s, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,75 (br., 1H), 6,40 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,55 (s, 3H), 6,5-6,7 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,75 (s, 6H); TLC β System A; Rf 0,5.3.12 (b, V 1H), 4.33 (s, 1H), 4.62 (t, 1H), 5.75 (br., 1H), 6.40 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.55 (s, 3H), 6.5-6.7 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.75 (s, 6H); TLC β system A; Rf 0.5.
Beispiel 3Example 3
(a) 1-Methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-3-[(2-propenyloxy)-methyl]-1H-1,2,4-triazol- 5-amln (a) 1-Methyl-N- [3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -3 - [(2-propenyloxy) methyl] -1H-1,2,4-triazole- 5 -amln
3,59 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol wurden in 10 ml Thionylchlorid aufgelöst und das Gemisch wurde 15 min am Rückfluß erhitzt. Die orange Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi zurückblieb, das in 35 ml Wasser bei 20° verrührt wurde. Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat (3g) wurden zugesetzt und die Suspension wurde mit Ethylacetat gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 1 h mit Natriumcarbonat getrocknet und Im Vakuum eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurde. Dieses öl wurde in 10 ml Allylalkohol gelöst und zu einer Lösung von 0,3 g Natrium in 8 ml Allylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h auf einem Dampfbad erhitzt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH von 9 alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Eindampfung der organischen Extrakte lieferte ein öl (1,1 g), das unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (70:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,4 g) erhalten wurde.3.59 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-methanol were dissolved in 10 ml of thionyl chloride and the mixture was refluxed for 15 minutes. The orange solution was reduced under The pressure was evaporated, leaving a gum which was stirred in 35 ml of water at 20 °. Sodium bicarbonate and sodium carbonate (3g) were added and the suspension was stirred with ethyl acetate. The organic Phase was separated off, dried with sodium carbonate for 1 h and evaporated in vacuo, giving an oil became. This oil was dissolved in 10 ml of allyl alcohol and made into a solution of 0.3 g of sodium in 8 ml of allyl alcohol given. The reaction mixture was heated on a steam bath for 6 h, poured into water and washed with ethyl acetate extracted. The organic phase was extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic extract was made with potassium carbonate basified to pH 9 and extracted with ethyl acetate. Evaporation of the organic extracts provided an oil (1.1 g) made using dichloromethane / ethanol / ammonia (70: 8: 1) was chromatographed as the eluent to give the title compound as Oil (0.4 g) was obtained.
Analyse für: C22H33N5°2Analysis for: C 22 H 33 N 5 ° 2
berechnet: C 66,14% H 8,33% N 17,53% gefunden : 65,64 8,46 17,44 TLC = System C; Rf 0,4.calculated: C 66.14% H 8.33% N 17.53% found: 65.64 8.46 17.44 TLC = system C; Rf 0.4.
ι (b) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus 3,59 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-pröpyl]-amino]-iH-1f2,4-triazol-3-methanol und 10 ml Thionylchlorid und anschließende Zugabe von einer Lösung aus 0,3 g Natrium in 10 g Butan-1t4-diol die 4-[[i-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylraethyl)-phenoxy]-propyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methoxy]-butanol-Verbindung mit Äthanol (2:1) (0,87 g) erhalten. Analyse für: C23H27N5O3I^C2H5OHι (b) In a similar manner from 3.59 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] -propyl] -amino] -iH-1 f 2, 4-triazole-3-methanol and 10 ml of thionyl chloride and subsequent addition of a solution of 0.3 g of sodium in 10 g of butane-1 t 4-diol to give the 4 - [[i-methyl-5 - [[3- [3 - (i-piperidinylraethyl) -phenoxy] -propyl] -amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl] -methoxy] -butanol compound with ethanol (2: 1) (0.87 g) . Analysis for: C 23 H 27 N 5 O 3 I ^ C 2 H 5 OH
berechnet: C 63,4O# H 8,87# N 15.41# gefunden : 63,12 8,81 15,56calculated: C 63.4O # H 8.87 # N 15.41 # found: 63.12 8.81 15.56
NMR (CDCl3): 2,8 (t, 1H), 3,0-3,3 (m,3H), 5,4 (br.t,1H), 5,62 (s, 2H), 5,95 (t, 2H), 6,4 (m, 6H), 6,5 (s, 3H), 6,6 (s, 2H), 7,0 (br., 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 2H), 8,1-8,7 (m, 10H).NMR (CDCl 3 ): 2.8 (t, 1H), 3.0-3.3 (m, 3H), 5.4 (br.t, 1H), 5.62 (s, 2H), 5, 95 (t, 2H), 6.4 (m, 6H), 6.5 (s, 3H), 6.6 (s, 2H), 7.0 (br., 1H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.1-8.7 (m, 10H).
Beispiel 4(a)Example 4 (a)
Ethyl-[[[1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-thio]-acetat-hemihydrat Ethyl - [[[1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -methyl] thio] acetate hemihydrate
7,2 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (Verbindung B) wurden bei 20° in 30 ml Thionylchlorid aufgelöst und 15 min am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingedampft und das öl in 30 ml Wasser gelöst. Es wurde vorsichtig mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und 3 g Natriumcarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2CO3; 1h) und eingedampft, wodurch ein Öl7.2 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-methanol (Compound B) were added dissolved in 30 ml of thionyl chloride at 20 ° and refluxed for 15 min. The cooled solution was evaporated in vacuo and the oil was dissolved in 30 ml of water. It was carefully made alkaline with solid sodium bicarbonate and 3 g of sodium carbonate was added. The mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried (Na 2 CO 3 ; 1h) and evaporated to give an oil
erhalten wurde.was obtained.
Das resultierende öl wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und 16 h am Rückfluß mit 2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,4 g Ethylmercaptoacetat erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Der Ethylacetat-Extrakt wurde getrock-The resulting oil was dissolved in 100 ml of acetone and heated under reflux for 16 h with 2.76 g of anhydrous potassium carbonate and 2.4 g of ethyl mercaptoacetate. The mixture was partitioned between aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate. The ethyl acetate extract was dried
net und eingedampft. Der Rückstand (5,1 g) wurde unter Verwendung des Systems E als Elutionsmittel chroraatographiert, wodurch die Titelverbindung (2,9 g) als hellgelbes öl erhalten wurde.net and evaporated. The residue (5.1 g) was chromatographed using System E as the eluant, giving the title compound (2.9 g) as a light yellow oil was obtained.
Analyse für: C25H35N5O3S.!/2H2OAnalysis for: C 25 H 35 N 5 O 3 S.! / 2H 2 O
berechnet: C 58,7# H 7,1% N 14,996 gefunden : 58,7 7,6 14,8Calculated: C 58.7 # H 7, 1% N 14.996 found: 58.7 7.6 14.8
NMR (CDCl3): 2,75 (dd, 1H), 3-3,33 (m, 3H), 5,45 (t, 1H), 5,66-6 (q+t, 4H), 6,23-6,7 (s+s+q+s+s, 11H), 7,61-7,86 (m, 6H), 8,45 (m, 6H), 8,7 (t, 3H).NMR (CDCl 3 ): 2.75 (dd, 1H), 3-3.33 (m, 3H), 5.45 (t, 1H), 5.66-6 (q + t, 4H), 6, 23-6.7 (s + s + q + s + s, 11H), 7.61-7.86 (m, 6H), 8.45 (m, 6H), 8.7 (t, 3H).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der Verbindung B und den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.The following compounds were similarly prepared from Compound B and the corresponding starting materials manufactured.
4(b) 1,41 g Verbindung B, 0,506 g 5-Mercapto-i-methyltetrazol und 0,54 g Kaliumcarbonat, mit den Ausnahmen, daß das Gemisch unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde, wodurch ein öl (1,0 g) erhalten wurde, das in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuß von etherischer Salzsäure behandelt wurde, lieferten 1-Methyl-3-[[(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-N-[3-[3-(ipiperidinylmethyl)-phenoxy3-propyl3-1H-1,2,4-triazol-5- amin-dihydrochlorid-sesquihydrat (0,6 g) als weißes Pulver; Fp.: oberhalb 40° langsame Erweichung. 4 (b) 1.41 g of Compound B, 0.506 g of 5-mercapto-i-methyltetrazole, and 0.54 g of potassium carbonate, with the exception that the mixture was chromatographed using System C to give an oil (1.0 g ), which was dissolved in ethyl acetate and treated with an excess of ethereal hydrochloric acid, gave 1-methyl-3 - [[(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thio] -methyl] -N- [ 3- [3- (ipiperidinylmethyl) -phenoxy3-propyl3-1H-1,2,4-triazol-5-amine dihydrochloride sesquihydrate (0.6 g) as a white powder; Fp .: slow softening above 40 °.
NMR (D2O): 2,6, 2,9-3,0 (m, 4H), 5,7-5,9 (m, 6H), 6,04 (s, 3H), 6,4-6,6 (s+m, 7H), 7,05 (t, 2H),NMR (D 2 O): 2.6, 2.9-3.0 (m, 4H), 5.7-5.9 (m, 6H), 6.04 (s, 3H), 6.4- 6.6 (s + m, 7H), 7.05 (t, 2H),
7,9-8,6 (m, 8H).
307.9-8.6 (m, 8H).
30th
4(c) 1,41 g Verbindung B, 0,52 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol und 0,54g.Kaliumcarbonat ,mit der Ausnahme, daß das Gemisch unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde, lieferten 1-Methyl-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio3-methyl3-N-[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phen- 4 (c) 1.41 g of Compound B, 0.52 g of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole, and 0.54 g of potassium carbonate, except that the mixture is chromatographed using System C. gave 1-methyl-3 - [[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thio3-methyl3-N- [3- [3- (i-piperidinylmethyl) -phen-
l oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin (0,62 g) als weißes Pulver; Fp. 63°; bei 72 bis 74° Schmelzen unter Erweichen.l oxy] propyl] -1H-1,2,4-triazol-5-amine (0.62 g) as a white Powder; Mp 63 °; at 72 to 74 ° melting with softening.
Analyse für: C£2H31K Analysis for: C £ 2 H 31 K
berechnet: C 55,896 H 6,6# N 20,Calculated: C 55.896 H 6.6 # N 20,
gefunden : 55,9 6,7 20,7found: 55.9 6.7 20.7
Beispiel 5Example 5
3-[[4-(Dimethylamino)-butoxy]-methyl]-1-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol- 5-amin 3 - [[4- (Dimethylamino) butoxy] methyl] -1-methyl-N- [3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -1H-1,2,4-triazole- 5-amine
0,5 g 4-[[1-Methy1-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methoxy]-butanol wurden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und 1,5 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und mit festem Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat (^ g) alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet (Na2CO,; 1 h). Er wurde eingedampft und das zurückgebliebene öl in ethanolischem Dimethylamin (3396, 15 ml) aufgelöst und die Lösung 8 h in einem Autoklaven bei 80°C erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und das zurückgebliebene öl (0,3 g) unter Verwendung des Systems A als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,2 g) als hellgelbes öl erhalten wurde.0.5 g of 4 - [[1-Methy1-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yl] Methoxy] butanol were dissolved in 10 ml of thionyl chloride and stirred at 20 ° for 1.5 h. The solution was evaporated in vacuo and the residue dissolved in 20 ml of water and made alkaline with solid sodium bicarbonate and sodium carbonate (^ g). The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract dried (Na 2 CO; 1 h). It was evaporated and the remaining oil dissolved in ethanolic dimethylamine (3396, 15 ml) and the solution heated in an autoclave at 80 ° C. for 8 h. The solution was evaporated and the remaining oil (0.3 g) chromatographed using System A as the eluant to give the title compound (0.2 g) as a light yellow oil.
NMR (CDCl3): 1,74 (dd, 1H), 3-3,32 (m, 3H), 5,48 (t, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,86 (2, 2H), 6,24-6,64 (s+s+m, 9H), 7,48-8 (m+s, 14H), 8,21-8,68 (m, 10H)..NMR (CDCl 3 ): 1.74 (dd, 1H), 3-3.32 (m, 3H), 5.48 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.86 (2, 2H), 6.24-6.64 (s + s + m, 9H), 7.48-8 (m + s, 14H), 8.21-8.68 (m, 10H) ..
TLC = System B; Rf 0,55.TLC = system B; Rf 0.55.
Beispiel 6Example 6
a-(2-Furanyl)-1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxv1-propvl1-amino1-1H-1.2t4-triazol-3-roethanol n-Butyllithium (1,55 M in n-Hexan, 5,96 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,61 ml Furan in 20 ml wasaerfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -40° ge-a- (2-Furanyl) -1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) - phenoxv1-propvl1-amino1-1H-1.2 t 4-triazol-3-roethanol n-butyllithium (1, 55 M in n-hexane, 5.96 ml) was added dropwise to a stirred solution of 0.61 ml of furan in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen at -40 °.
ι geben. Die gerührte Lösung wurde langsam auf 20° erwärmen gelassen, 3 h am Rückfluß erhitzt und tropfenweise bei 0° zu einer Lösung von 1,0 g 1-Methyl-5-C[3-[3-(1-piperidinylmethyl) -phenoxy]-propyl]-amino 3-1H-1,2,4-triazol-3-carb-5 oxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h bei 20° gerührt. 20 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde konzentriert. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene öl (0,9 g) wurde unter Verwendung des Systems E chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,16 g) als braunes öl erhalten wurde. NMR (CDCl5): 2,6 (m, 1H), 2,76 (t, 1H), 3,06-3,08 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 5,48 (t, 1H), 5,86 (t, 2H), 6,38 (q, 2H), 6,45 (s, 3H), 6,56 (s, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,88 (quint, 2H),ι give. The stirred solution was allowed to warm slowly to 20 °, refluxed for 3 h and added dropwise at 0 ° to a solution of 1.0 g of 1-methyl-5-C [3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -propyl] -amino 3-1H-1,2,4-triazole-3-carb-5 oxaldehyde in 10 ml of tetrahydrofuran. The resulting solution was stirred at 20 ° for 18 h. 20 ml of water was added and the mixture was concentrated. It was extracted with ethyl acetate and the extract dried and evaporated. The remaining oil (0.9 g) was chromatographed using System E to give the title compound (0.16 g) as a brown oil. NMR (CDCl 5 ): 2.6 (m, 1H), 2.76 (t, 1H), 3.06-3.08 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.65 ( m, 2H), 4.25 (s, 1H), 5.48 (t, 1H), 5.86 (t, 2H), 6.38 (q, 2H), 6.45 (s, 3H), 6.56 (s, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.88 (quint, 2H),
8,36 (m, 6H)
TLC β System A; Rf 0,7.8.36 (m, 6H)
TLC β system A; Rf 0.7.
B e i s ό i e 1 7 B ice ό ie 1 7
3-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-1-methyl-N-[3-[3-(ipiperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-1H-1,2 f4-triazol-5-amin 3- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) -1-methyl-N- [3- [3- (ipiperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -1H-1,2 f 4- triazol-5- amine
Eine Lösung aus 0,08 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl) -phenoxy]-propyl]-amino 3-1H-1,2 ^-triazol-S-ethan-1,2-diol, 2,0 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,03 g 4-Toluolsulfonsäure in 10 ml Aceton wurde 16 h bei 20° gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und zwischen 2N Natriumcarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene öl (0,07 g) wurde unter Verwendung des Systems E als Elutionsmittel chromatographiert,wodurch die Titelverbindung (0,025 g) als bernsteinfarbenes Gummi erhalten wurde. NMR (CDCl3): 2,78 (t, 1H), 3,08-3,23 (m, 3H), 4,96 (dd, 1H), 5,48 (t, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,88 (t, 2H), 6,37 (q, 2H), 6,46 (s, 3H), 6,55 (s, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,87 (m, 2H), 8,4-8,6 (m, 9H)A solution of 0.08 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino 3-1H-1,2 ^ -triazole-S-ethane-1, 2-diol, 2.0 ml of 2,2-dimethoxypropane and 0.03 g of 4-toluenesulfonic acid in 10 ml of acetone were stirred at 20 ° for 16 h. The mixture was evaporated and partitioned between 2N sodium carbonate and ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried and evaporated. The remaining oil (0.07 g) was chromatographed using System E as the eluant to give the title compound (0.025 g) as an amber gum. NMR (CDCl 3 ): 2.78 (t, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 4.96 (dd, 1H), 5.48 (t, 1H), 5.72 ( dd, 1H), 5.80 (t, 1H), 5.88 (t, 2H), 6.37 (q, 2H), 6.46 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.87 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 9H)
• ·• ·
48
TLC = System D; Rf 0,7.48
TLC = system D; Rf 0.7.
Beispiel 8Example 8
N-Methyl-[[[1-methyl-5-[[3-[3-(ΐ-piperidinylmethyl)-phen-5 oxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl3-methyl]-thio3-acetamid N-methyl - [[[1-methyl-5 - [[3- [3- (ΐ-piperidinylmethyl) -phen-5 oxy] -propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3- yl3-methyl] thio3- acetamide
Eine Lösung von O,A g Ethyl-[[[i-methyl-5-[[3-[3-(ipiperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-thlo]-acetat in ethanolischem Methylamin (33%, 20 ml) unter Stickstoff wurde 30 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml 2N Salzsäure aufgelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die saure Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft, wodurch ein öl (0,28 g) erhalten wurde, das unter Verwendung des Systems E als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,13 g) als öl erhalten wurde. NMR (CDCl3): 2,46 (br.s, 1H), 2,79 (t, 1H), 3,07 (m, 2H),A solution of O, A g of ethyl - [[[i-methyl-5 - [[3- [3- (ipiperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3- yl] methyl] thlo] acetate in ethanolic methylamine (33%, 20 ml) under nitrogen was refluxed for 30 h, cooled and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of 2N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The acidic layer was basified with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate and the extract dried and evaporated to give an oil (0.28 g) which was chromatographed using System E as the eluent to give the title compound (0.13 g ) was obtained as an oil. NMR (CDCl 3 ): 2.46 (br.s, 1H), 2.79 (t, 1H), 3.07 (m, 2H),
3,22 (dd, 1H), 5,34 (t, 1H), 5,85 (t, 2H), 6,43.22 (dd, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.85 (t, 2H), 6.4
(s+q, 4H), 6,46 (s, 3H), 6,56 (s, 2H), 6,72 (s,2H), 7,19 (d, 3H), 7,63 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 8,42 (m,
(4H), 8,57 (m, 2H)
TLC = System A; Rf 0,7.(s + q, 4H), 6.46 (s, 3H), 6.56 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.19 (d, 3H), 7.63 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 8.42 (m, (4H), 8.57 (m, 2H)
TLC = system A; Rf 0.7.
Beispiel 9Example 9
1 -Methyl-a-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino3-1H-1^^-triazol-S-methanol-Verbindung mit Fumarsäure und Ethvlacetat (40;56;5) 0,72 g 3-[3-(i-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin und 1,1 g Methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(phenyl)-acetyl 33-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat wurden miteinander als Schmelze 2 h bei 60° erhitzt, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Das Gummi wurde in Toluol aufgelöst und 15 h mit 5N Salzsäure gerührt. Der pH-Wert1 -Methyl-a-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino3-1H-1 ^^ - triazole-S-methanol compound with fumaric acid and ethyl acetate ( 40; 56; 5) 0.72 g of 3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] propanamine and 1.1 g of methyl N- [2-acetyloxy- [2- (phenyl) acetyl 33-1 methyl 2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate were heated together as a melt for 2 hours at 60 °, whereby a gum was obtained. The gum was dissolved in toluene and stirred with 5N hydrochloric acid for 15 hours. The pH
ι der wäßrigen Phase wurde mit Natriumcarbonat auf 7 eingestellt, und es wurde mit Toluol und Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH von 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die 5 organischen Extrakte mit einem pH-Wert von 10 wurden getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wodurch ein öl (1,1 g) zurückblieb. Dieses öl wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (150:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (0,25 g) erhalten wurde; Fp. 42 bis 52°. 0,112 g dieses Feststoffs wurden in Ethylacetat gelöst und mit einer Lösung von 0,03 g Fumarsäure in Ethylacetat behandelt, wodurch die Titelverbindung zur Ausfällung kam. Sie wurde als weißer Feststoff (0,095 g), Fp. 80°, gesammelt.ι the aqueous phase was adjusted to 7 with sodium carbonate, and it was washed with toluene and ethyl acetate. The aqueous phase was adjusted to pH with sodium carbonate set from 10 and extracted with ethyl acetate. The 5 organic extracts with a pH of 10 were dried (MgSO ^) and evaporated to leave an oil (1.1 g). This oil was made using dichloromethane / ethanol / 0.88 Chromatograph ammonia (150: 8: 1) as the eluent, a white solid (0.25 g) was obtained; Mp. 42 to 52 °. 0.112 g of this solid was dissolved in ethyl acetate and with a solution of Treated 0.03 g of fumaric acid in ethyl acetate, causing the title compound to precipitate. She turned out to be whiter Solid (0.095 g), m.p. 80 °, collected.
NMR (CDCl5) der freien Base 2,4-2,9 (m, 6H), 3,0-3,4 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 5,56 (t, 1H), 5,93 (t, 2H), 6,3-6,7 (q+s+s, 7H), 7,5-7,75 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,3-8,7 (m, 6H).Free base NMR (CDCl 5 ) 2.4-2.9 (m, 6H), 3.0-3.4 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 5.56 (t, 1H ), 5.93 (t, 2H), 6.3-6.7 (q + s + s, 7H), 7.5-7.75 (m, 4H), 7.92 (m, 2H), 8.3-8.7 (m, 6H).
4-Methyl-a-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-•propvl1-amlno1-4H-1.2«4-triazol-3-methanol Ein Gemisch aus 30,4 g DL-Mandelsäure und 22,35 g N-Amino-N1-methyl-N11-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]- propyl]-guanidin-hydrojodid wurde von 40 auf 125° erhitzt und bei 125° als Schmelze 6 h gehalten.4-Methyl-a-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] - • propvl1-amlno1-4H-1.2 «4-triazole-3-methanol A mixture of 30.4 g of DL -Mandelic acid and 22.35 g of N-Amino-N 1 -methyl-N 11 - [3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -guanidine hydroiodide was heated from 40 to 125 ° and at 125 ° ° held as a melt for 6 h.
Die heiße Schmelze wurde mit 250 ml heißem Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt mit festem Natriumcarbonat auf einen pH von 8 alkalisch gemacht. Der Extrakt wurde in Ether hineinextrahiert. Der Etherextrakt wurde auf 5° abgekühlt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit siedendem Ethylacetat gewaschen wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,18 g) erhalten wurde; Fp. 186 bis 188°.The hot melt was extracted with 250 ml of hot water and the aqueous extract with solid sodium carbonate made alkaline to pH 8. The extract was extracted into ether. The ether extract was at 5 ° cooled to give a white solid which was washed with boiling ethyl acetate to give the title compound was obtained as a white solid (0.18 g); Mp. 186 to 188 °.
Δτίο 1 VAA if 5 τ* · Γ* M TJ ΠΔτίο 1 VAA if 5 τ * Γ * M TJ Π
nl ld X jr OXS X <-H · ^OC^^r^M^C^Onl ld X jr OXS X <-H ^ OC ^^ r ^ M ^ C ^ O
berechnet: C 68,9% H 7,6% N 16,196 gefunden : 68,9 7,7 16,0.Calculated: C 68.9% H 7.6% N 16.196 found: 68.9 7.7 16.0.
Beispiel 11Example 11
[4-Methyl-a-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy
]-propyl]-amino]-4H-1,2,4-triazol-3-methanol]-acetat-(ester)-hydrat
Eine Lösung von 0,10 g 4-Methyl-o-phenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-4H-1,2,4-tri-
azol-3-methanol und 0,03 ml Essigsäureanhydrid in 2 ml
Pyridin wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gesättigte Natriumcarbonatlösung zugesetzt und die Suspension
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylacetat
kristallisiert, wodurch die Titelverbindung
als weißer Feststoff (0,074 g) erhalten wurde; Fp. 89 bis 910C[4-Methyl-a-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino] -4H-1,2,4-triazole-3-methanol] -acetate- (ester) hydrate
A solution of 0.10 g of 4-methyl-o-phenyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -4H-1,2,4-triazole -3-methanol and 0.03 ml of acetic anhydride in 2 ml of pyridine were stirred for 16 h at room temperature. Saturated sodium carbonate solution was added and the suspension was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl acetate to give the title compound as a white solid (0.074 g); M.p. 89 to 91 ° C
Analyse für: C2^H35N5O3H2OAnalysis for: C 2 ^ H 35 N 5 O 3 H 2 O
berechnet: C 65,396 H 7,496 N 14,1# gefunden : 64,9 7,5 13,8Calculated: C, 65.396, H, 7.496, N, 14.1 # found: 64.9, 7.5, 13.8
α-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyli-amino 1-1H-1.2t4-triazol-5-vl "l-2-pyridinmethanol n-Butyllithium (1,6 M in n-Hexan, 8,12 ml) wurde im Verlauf von 15 min tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brompyridin (1,86 g; 1,12 ml) in 10 ml wasserfreiem Ether bei -70° unter Stickstoff gegeben. Die braune Lösung wurde 0,5 h bei -70° gerührt, bevor eine Lösung von 2,0 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise bei -70° zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 2 h bei -40° vor Zugabe von 20 ml Wasser gerührt und das Gemisch über Nacht bei 20° stehen-α- [1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -pro pyli-amino 1-1H-1.2 t 4-triazol-5-vl "l-2-pyridinemethanol n- Butyllithium (1.6 M in n-hexane, 8.12 ml) was added dropwise over 15 minutes to a stirred solution of 2-bromopyridine (1.86 g; 1.12 ml) in 10 ml of anhydrous ether at -70 The brown solution was stirred at -70 ° for 0.5 h before a solution of 2.0 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl ] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldehyde in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at -70 ° The solution was stirred for 2 h at -40 ° before the addition of 20 ml of water and the mixture stand overnight at 20 °
ι gelassen. Das Gemisch wurde konzentriert, mit Ethylacetat
extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft, wodurch ein öl (2,5 g) erhalten wurde, das unter Verwendung
des Systems E als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch ein Feststoff (0,48 g) erhalten wurde.
Dieser wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,25 g) als weißes Pulver, Fp. 152 bis
154° (Zers.), erhalten wurde.
Analyse für: C24H32N6°2ι relaxed. The mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate and the extract dried and evaporated to give an oil (2.5 g) which was chromatographed using System E as the eluent to give a solid (0.48 g). This was crystallized from ethyl acetate, whereby the title compound (0.25 g) was obtained as a white powder, m.p. 152-154 ° (dec.).
Analysis for: C 24 H 32 N 6 ° 2
5-[[2-[[[5-[(Dimethy!amino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl3-amino3-1-methyl-α-phenyl-1^^-1,2,4-triazol-3- methanol-dihvdrochlorid 5 - [[2 - [[[5 - [(Dimethy! Amino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl3-amino3-1-methyl-α-phenyl-1 ^^ - 1, 2,4-triazole-3- methanol dihydrochloride
Eine Lösung von 3,09 g 2-[[[5-[(Diroethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin und 5,9 g Methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(phenyl)-acetyl]]-1-methyl-2-(phenyl- methylen)-hydrazin-carboximidothioat in 110 ml Toluol wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,3 g Methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(phenyl)-acetyl]]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 22,5 ml 2N Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 6 eingestellt und mit 2 χ 30 ml Toluol gewaschen. Die angesäuerte, wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes Gummi zurückblieb. Dieses wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (65:8:1) chromatographiert, wodurch ein braunes Gummi (1,35 g) erhaltenA solution of 3.09 g of 2 - [[[5 - [(Diroethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethanamine and 5.9 g of methyl-N- [2-acetyloxy- [2- (phenyl) acetyl]] - 1-methyl-2- (phenyl- methylene) hydrazine carboximidothioate in 110 ml of toluene was stirred at room temperature for 3 h. Another 0.3 g Methyl N- [2-acetyloxy- [2- (phenyl) acetyl]] - 1-methyl-2- (phenylmethylene) hydrazine carboximidothioate were added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then 22.5 ml of 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture and the mixture was left on a steam bath for 1 hour heated. The aqueous layer was adjusted to pH 6 with potassium carbonate and washed with 2 × 30 ml of toluene. The acidified aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and with diethyl ether and ethyl acetate extracted. The combined organic extracts were dried and evaporated, leaving a brown gum stayed behind. This was chromatographed on silica using dichloromethane / ethanol / ammonia (65: 8: 1), yielding a brown gum (1.35 g)
ι wurde. Dieses wurde in Methylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit trockenem Ether verrieben wurde, wobei die Titelverbindung (1,3 g) als feiner, weißer Feststoff erhalten wurde; Fp. 55 bis 60° (Erweichung) .ι was. This was dissolved in methyl acetate and washed with treated with ethereal hydrogen chloride to give a white solid which was triturated with dry ether to give the title compound (1.3 g) as a fine white solid; Mp. 55 to 60 ° (softening) .
NMR (CD3OD): 2,5 (m, 5H), 3.3 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 6,3 (m, 7H), 7,15 (m, 8H).NMR (CD 3 OD): 2.5 (m, 5H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 5.6 (s, 2H), 6.3 (m, 7H), 7.15 (m, 8H).
Beispiel 14Example 14
5-[[3-[3-[[(2-Furanylraethyl)-amino]-methyl]~phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-a-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3- methanol 5 - [[3- [3 - [[(2-Furanylraethyl) -amino] -methyl] ~ phenoxy] -propyl] -amino] -1-methyl-a-phenyl-1H-1,2,4-triazole- 3- methanol
Eine Lösung von 1,0 g 5-[[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-amino]-1-methyl-a-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-methanol- acetat (Ester) und 5 ml Furfurylamin in 30 ml Ethanol wurde 1,5 h bei 21° gerührt, bevor eine Suspension von 1,3 g Natriumborhydrid in 10 ml Ethanol zugesetzt wurde. Dann rührte man weitere 16 h bei 21°. 20 ml Wasser wurden zugegeben, das Gemisch wurde zur Entfernung von Ethanol konzentriert und der wäßrige Rückstand mit 4-Methylpentan-2-on extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurde, überschüssiges Furfurylamin wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 2N Salzsäure aufgelöst, die saure Schicht mit Ethylacetat gewaschen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH 9) und mit 4-Methylpentan-2-on extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes Gummi (0,65 g) erhalten wurde, das über Kieselsäure (Merck Nr.7729) unter Verwendung des Systems C als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man die Titelverbindung (0,5 g) als helloranges Gummi erhalten wurde.A solution of 1.0 g of 5 - [[3- (3-Formylphenoxy) propyl] amino] -1-methyl-a-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol- acetate (ester) and 5 ml of furfurylamine in 30 ml of ethanol was stirred for 1.5 h at 21 ° before a suspension of 1.3 g of sodium borohydride in 10 ml of ethanol was added. The mixture was then stirred at 21 ° for a further 16 h. 20 ml of water were added, the mixture was used to remove Concentrated ethanol and the aqueous residue extracted with 4-methylpentan-2-one. The extract was dried and evaporated to give an oil, excess furfurylamine was removed in vacuo, the residue dissolved in 2N hydrochloric acid, the acidic layer washed with ethyl acetate, alkaline with sodium carbonate made (pH 9) and extracted with 4-methylpentan-2-one. The extract was washed with water, dried and evaporated to give a brown gum (0.65 g) which was dried over silica (Merck # 7729) using of system C was chromatographed as the eluent, the title compound (0.5 g) being a light orange Rubber was obtained.
TLC = System C; Rf 0,35
35TLC = system C; Rf 0.35
35
NMR (CDCl3): 2,50 (db, 2H), 2,6-2,84 (M, 5H), 3,14-3,4 (m, 2H), 3,24 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,5 (t, 1H), 5,92 (t, 2H), 6,23 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,44 (q(dt), 2H), 6,56 (s, 3H), 6,6-8(m, 2H), 7,94 (m, 2H).NMR (CDCl 3 ): 2.50 (db, 2H), 2.6-2.84 (M, 5H), 3.14-3.4 (m, 2H), 3.24 (d, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.28 (s, 1H), 5.5 (t, 1H), 5.92 (t, 2H), 6.23 (s , 2H), 6.25 (s, 2H), 6.44 (q (dt), 2H), 6.56 (s, 3H), 6.6-8 (m, 2H), 7.94 (m , 2H).
Beispiel 15Example 15
3-[[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-methyl]-1-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol- 5-aroin 3 - [[[(2-Furanyl) methyl] thio] methyl] -1-methyl-N- [3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -1H-1,2, 4-triazole- 5-aroine
Eine Lösung von 3,59 g 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol in 10 ml Thionylchlorid wurde 10 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Natriumbicarbonat wurde zu der Lösung zugegeben, bis kein Schäumen mehr auftrat. 3 g Natriumcarbonat wurden zugesetzt und die Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes öl (4,1 g) erhalten wurde.A solution of 3.59 g of 1-methyl-5 - [[3- [3- (i-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-methanol in 10 ml of thionyl chloride was heated on a steam bath for 10 min. The solution was evaporated to dryness and the residue dissolved in water. Sodium bicarbonate was added to the solution until no foaming occurred more. 3 g of sodium carbonate was added and the suspension was extracted with ethyl acetate. The organic one The extract was dried and evaporated to give a brown oil (4.1 g).
Ein Teil dieses Öls (3,2 g) wurde in 40 ml absolutem Ethanol aufgelöst und tropfenweise bei 5° zu einer Lösung von 1,14 g Furfurylmercaptan und 0,34 g Natrium in 20 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 0,2N Salzsäure aufgelöst, mit Ethylacetat gewaschen und mit überschüssigem, festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht.A portion of this oil (3.2 g) was dissolved in 40 ml of absolute ethanol and added dropwise at 5 ° to a solution of 1.14 g of furfuryl mercaptan and 0.34 g of sodium in 20 ml of absolute ethanol. The suspension was at 18 h Let stand room temperature, filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue was dissolved in 0.2N Dissolved hydrochloric acid, washed with ethyl acetate and made alkaline with excess solid sodium carbonate.
Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (2,2 g) erhalten wurde, das mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als EIutionsmittel gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als öl (1,2 g) erhalten wurdaThe basic solution was extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried and evaporated, whereby an oil (2.2 g) was obtained which was purified by column chromatography using chloroform as an eluent was purified to give the title compound as an oil (1.2 g)
TLC = System C; Rf 0,45TLC = system C; Rf 0.45
NMR (CDCl3): 2,7 (d, 1H), 2,8 (t, 1H), 3,0-3,4 (m, 3H), 3,8 (m, 2H), 5,5 (t, 1H), 5,95 (1, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,3-6,7 (m, 9H), 7,5-8,1 (m, 6H), 8,5 (m, 6H) 5NMR (CDCl 3 ): 2.7 (d, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.0-3.4 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 5.5 ( t, 1H), 5.95 (1, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.3-6.7 (m, 9H), 7.5-8.1 (m, 6H), 8 , 5 (m, 6H) 5
Beispiel 16Example 16
5-(Methoxyphenylmethyl)-4-methyl-N-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propy1]-4H-1^^-triazol^-amin-Verbindung mit Weinsäure (1:1) 5- (Methoxyphenylmethyl) -4-methyl-N - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy] -propy1] -4H-1 ^^ - triazole ^ -amine compound with tartaric acid (1: 1 )
Eine Lösung von 0,37 g 4-Methyl-cc-phenyl-5-[[3-[3-(ipiperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-4H-1,2,4-triazol-3-methanol in 3,0 ml Thionylchlorid wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende, rosafarbene Schaum wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 0,17 g Natrium in 10 ml trockenem Methanol gegeben. Die Reaktionslösung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gummi (0,3 g) erhielt. Dieses Gummi . wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit überschüssiger Weinsäure in Ethylacetat behandelt, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,26 g) erhielt; Fp. 88° (Erweichen).A solution of 0.37 g of 4-methyl-cc-phenyl-5 - [[3- [3- (ipiperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -4H-1,2,4-triazole-3-methanol in 3.0 ml of thionyl chloride was stirred at room temperature for 0.5 h. The solvent was in vacuo removed. The remaining pink foam was dissolved in 10 ml of dry methanol and added dropwise to one Given a solution of 0.17 g of sodium in 10 ml of dry methanol. The reaction solution was left at room temperature for 0.5 h stirred, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried and evaporated, whereby a gum (0.3 g) was obtained. This rubber. was dissolved in ethyl acetate and washed with excess Treating tartaric acid in ethyl acetate to give the title compound as a white solid (0.26 g); Fp. 88 ° (softening).
NMR (CD3OD): 2,5-3,1 (m, 9H), 4,5 (ε, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 5,9 (t, 2H), 6,48 (t, 2H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, 3H), 6,85 (m, 4H)f 7.85 (m, 2H), 8,2 (m, 6H).NMR (CD 3 OD): 2.5-3.1 (m, 9H), 4.5 (ε, 1H), 5.6 (s, 2H), 5.8 (s, 2H), 5.9 (t, 2H), 6.48 (t, 2H), 6.60 (s, 3H), 6.80 (s, 3H), 6.85 (m, 4H) f 7.85 (m, 2H), 8 , 2 (m, 6H).
Beispiel 17Example 17
5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-amino]-1-methyl-ct-phenyl-1Hj-1,2,4-triazol- 3-methanol 5 - [[2 - [[[5 - [(Dimethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl] amino] -1-methyl-ct-phenyl-1Hj-1,2, 4-triazole- 3-methanol
Eine Lösung von 3,09 g 2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-ethanamin und 5,9 g Methyl-N-[2-acetyloxy-[2Hphenyl)-acetyl]]-i-methyl-2-(phenylmethylen)- A solution of 3.09 g of 2 - [[5 - [(Dimethylamine) methyl] -2-furanylmethyl] thio] ethanamine and 5.9 g of methyl-N- [2-acetyloxy- [2Hphenyl) acetyl]] - i-methyl-2- (phenylmethylene) -
ι hydrazin-carboximidothioat (Verbindung A) in 110 ml Toluol wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und weitere 0,3 g Verbindung A wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 22,5 ml 2N SaIzsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 6 eingestellt und mit Toluol gewaschen. Die angesäuerte, wäßrige Schicht wurde dann mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Gummi zurückblieb, das unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/ Ammoniak (65:8:1) chromatographiert wurde, wodurch ein braunes Gummi (1,95 g) zurückblieb. Ein Teil dieses Gummis (0,5 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und durch "Florisil n (ein aktiviertes Magnesiumsilikat) filtriert. Das Filtrat wurde zu einem kleinen Volumen konzentriert, wodurch die Titelverbindung (0,32 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 121 bis 122,5°.ι hydrazine carboximidothioate (compound A) in 110 ml of toluene was stirred for 3 h at room temperature and a further 0.3 g of compound A was added. The mixture was stirred for a further 1.5 hours at room temperature, and 22.5 ml of 2N hydrochloric acid were added. The mixture was then heated on a steam bath for 1 hour. The aqueous layer was adjusted to pH 6 with potassium carbonate and washed with toluene. The acidified aqueous layer was then made alkaline with potassium carbonate and extracted with diethyl ether and ethyl acetate. The combined organic extracts were dried and evaporated to leave a brown gum which was chromatographed using dichloromethane / ethanol / ammonia (65: 8: 1) to leave a brown gum (1.95 g). A portion of this gum (0.5 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran and "Florisil n (an activated magnesium silicate) and filtered. The filtrate was concentrated to a small volume to give the title compound (0.32 g) was obtained as a white solid , M.p. 121-122.5 °.
Analyse fürAnalysis for
Der Wirkstoff wird durch ein 250/um-Sieb gesiebt, mit den Streckmitteln vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit 9 mm Durchmesser komprimiert. Es können andere Stärken hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht verändert und geeignete Stempel verwendet.The active ingredient is sieved through a 250 µm sieve, with mixed with the extenders and compressed using 9 mm diameter punches. Others can Strengths are made by changing the compression weight and using appropriate punches.
Die Tabletten können unter Verwendung von geeigneten, filmbildenden Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mut Zucker überzogen werden.The tablets can be made using suitable film-forming polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose, be film coated using standard techniques. Alternatively, the tablets can also be coated with sugar.
Wirkstoff 5,0 - 125,0Active ingredient 5.0 - 125.0
Stärke 150O+ (USP) 243,5-123,5Starch 150O + (USP) 243.5-123.5
Magnesiumstearat BP 1.5 Magnesium stearate BP 1.5
Füllgewicht . 250,0Filling weight. 250.0
Eine Form einer direkt verpreßbaren StärkeA form of directly compressible starch
Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um-Sieb gesiebt und mit den Streckmitteln vermengt. Das Gemisch wird in einer geeigneten Maschine in Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderIichenfalle die Kapselgröße verändert. The active ingredient is sieved through a 250 μm sieve and with mixed with the extenders. The mixture is filled into No. 2 hard gelatin capsules in a suitable machine. Other doses can be made by changing the fill weight and, if necessary, changing the capsule size.
Injizierbare Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung Injectable preparations for intravenous Verab submission
% % (Gew./Vol.)(W / v)
Wirkstoff 0,20-0,50Active ingredient 0.20-0.50
Wasser zur Injektion B.P auf 100,0Water for injection B.P to 100.0
Natriumchlorid kann zugegeben werden, ,um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann auf denjenigen der maximalen Stabilität unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali eingestellt werden.Sodium chloride can be added to improve tonicity adjust the solution, and the pH can be adjusted to that of maximum stability using either diluted acid or alkali.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die durch Einschmelzen des Glases verschlossen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert, wobei einer der annehmbaren Zyklen verwendet wird. Alternativ kannThe solution is prepared, clarified and placed under nitrogen or some other inert gas in ampoules with suitable Size filled, which are closed by melting the glass. The injectable preparation is through Sterilized by heating in an autoclave using one of the acceptable cycles. Alternatively can
die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden.the solution can be sterilized by filtration and filled into sterile ampoules under aseptic conditions will.
Sirup mg/5 ml DoseSyrup mg / 5 ml can
Wirkstoff 5,0 - 250,0Active ingredient 5.0 - 250.0
Saccharose 2795,0-2550,0Sucrose 2795.0-2550.0
Glycerin 500,0Glycerin 500.0
Puffer )Buffer)
Aromastoff ) wie erforderlich
Färbemittel )
destilliertes Wasser auf 5,0 mlFlavor) as required
Dye)
distilled water to 5.0 ml
Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Konservierungsmittel und das Färbemittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Der Rest des Wassers wird auf etwa 800C erhitzt und Saccharose wird in diesem Wasser aufgelöst und abgekühlt. Die beiden Lösungen werden miteinander vermischt, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt. Alternativ können der Wirkstoff, die Saccharose, der Puffer, das Aromamittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel vermischt werden, und das Pulver kann in Flaschen zur späteren Rekonstitution durch Zugabe von Wasser abgefüllt werden.The active ingredient, the buffer, the flavoring, the preservative and the coloring agent are dissolved in part of the water. The rest of the water is heated to about 80 ° C. and sucrose is dissolved in this water and cooled. The two solutions are mixed together, adjusted to volume and clarified by filtration. Alternatively, the active ingredient, sucrose, buffer, flavoring, coloring and preservative can be mixed and the powder can be filled into bottles for later reconstitution by adding water.
In den obigen Beispielen ist der Wirkstoff vorzugsweise 5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-raethyl]-thio]-ethylj-amino]-1-methyl-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, z.B. des Hydrochloride.In the above examples, the active ingredient is preferably 5 - [[2 - [[[5 - [(dimethylamino) methyl] -2-furanyl] -raethyl] -thio] -ethylj-amino] -1-methyl-a-phenyl -IH-1,2,4-triazole-3-methanol in the form of a physiologically acceptable salt such as the hydrochloride.
Ende der Beschreibung.End of description.
Claims (10)
OH OH ι ^ pi
OH OH
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