DE3242374C2

DE3242374C2 -

Info

Publication number: DE3242374C2
Application number: DE3242374A
Authority: DE
Inventors: Iwao Ojima; Kenji Sagamihara Kanagawa Jp Hirai
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1981-11-17
Filing date: 1982-11-16
Publication date: 1988-03-31
Also published as: GB2111982B; GB2111982A; JPS5885845A; FR2516508B1; DE3242374A1; FR2516508A1; JPS6136827B2; US4497964A

Description

Bekanntermaßen wurden bisher Aminosäuren hergestellt durch

1. Trennung von Hydrolysaten natürlicher Proteine,
2. Fermentation oder
3. chemische Synthese

in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Aminosäuren. Gegenwärtig wird mit Ausnahme von bestimmten Aminosäuren die Herstellung der Aminosäuren durch eine fermentative Methode oder eine chemische Synthesemethode durchgeführt.

Chemische Synthesemethoden zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren erfordern eine Racematspaltung mit Ausnahme einer Methode, die die asymmetrische Hydrierung einer nach der Erlenmeyer-Methode synthetisierten N-Acyldehydroaminosäure (zur asymmetrischen Hydrierung siehe V. aplar, G. omisso und V. Sunjic, Synthesis, 85 (1981)) und die anschließende Hydrolyse des Produkts umfaßt. Die Auftrennung einer N-Acylaminosäure in Enantiomere mit Hilfe einer Acylase ist als eine Methode bekannt, die höchst wirksam ist und sich aufgrund von zahlreichen Forschungsarbeiten als industriell vorteilhaft erwiesen hat. Demzufolge wäre, wenn ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure mit guter Effizienz aufgefunden werden könnte, dieses direkt für die industrielle Herstellung von Aminosäuren verwendbar.

In Bezug auf die Herstellung von N-Acylaminosäuren ist die sogenannte Wakamatsu-Reaktion bekannt, die N-Acylaminosäuren in einer Stufe aus Aldehyden, Amiden und Kohlenmonoxid als Ausgangsmaterialien unter Verwendung von Cobaltcarbonyl ergibt (siehe Hachiro Wakamatsu, Journal of the Society of Petroleum, 17, 105 (1974), sowie DE-OS 21 15 985). Da diese Methode Aldehyde als Ausgangsmaterialien verwendet, kann sie nicht die Konkurrenz mit der Strecker'schen Methode vermeiden und hat demzufolge bei der industriellen Herstellung nicht notwendigerweise eine vorteilhafte Bedeutung erlangt.

Phenylalanin ist ein typisches Beispiel für Aminosäuren, die industriell mit Hilfe chemischer Synthesemethoden hergestellt werden. Phenylalanin wird nach der Strecker'schen Methode, der Erlenmeyer-Methode (siehe "Amino Acid Industry-Synthesis and Utilization", eine Publikation in japanischer Sprache, herausgegeben von Kaneko, Izumi, Chihata und Ito, veröffentlicht von Kodan Sha, Tokyo Japan, 1973)) etc. hergestellt. Die Strecker'sche Methode besitzt den Mangel, daß als Ausgangsmaterial kostspieliger Phenylacetaldehyd und Cyanwasserstoff eingesetzt wird, große Mengen an Säuren und Alkali erforderlich sind und die Bildung großer Mengen an Abwässern bzw. Abfallflüssigkeiten unvermeidlich ist. Die Erlenmeyer-Methode, die die Verwendung von Acetylglycin umfaßt, besitzt zahlreiche Reaktionsstufen einschließlich einer Kondensation, Hydrolyse, Hydrierung etc. und besitzt zudem den Mangel, daß die Hydrierung Raney-Nickel erfordert, das schwierig handhabbar ist.

Die Japanische Patentpublikation Nr. 17259/1973 gibt ein Beispiel (Beispiel 12), worin N-Acetylphenylalanin aus Styroloxid und Acetamid als Ausgangsmaterialien unter Bedingungen der Wakamatsu-Reaktion unter Verwendung von Dicobaltoctacarbonyl als Katalysator synthetisiert wurde. Die vorliegenden Erfinder haben dieses Beispiel nachgearbeitet, erhielten jedoch das Endprodukt lediglich in einer derart niedrigen Ausbeute, daß sie für die industrielle Produktion ungeeignet ist (siehe nachstehendes Vergleichsbeispiel).

Es wurden nun Untersuchungen unternommen, um die Mängel des Stands der Technik zu überprüfen; dabei zeigte sich überraschenderweise, daß eine N-Acyl-α-aminosäure in einer Stufe hergestellt werden kann, wenn man ein Oxiran, ein Amid und Kohlenmonoxid in Gegenwart von einer Cobaltcarbonyl-Verbindung als Katalysator und einem näher bezeichneten Promotor umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-α-aminosäure der allgemeinen Formel

worin R¹ eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aryloxysubstituierte Niedrigalkylgruppe, und R² eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten, durch Umsetzen eines Oxirans der allgemeinen Formel

worin R¹ wie vorstehend definiert ist, einer Amidverbindung der allgemeinen Formel

R²CONH₂ (III)

worin R² wie vorstehend definiert ist, und von Kohlenmonoxid in Gegenwart von Wasserstoff und einer Cobaltcarbonyl-Verbindung als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich in Gegenwart eines Promotors, bestehend aus einem Titantetraalkoxid, Aluminiumtrialkoxid, Lithiumhalogenid, Siliciumdioxid, Zinkhalogenid oder Silberhalogenid, arbeitet.

In den Formeln II und III kann die Niedrigalkylgruppe bzw. die Niedrigalkylgruppe der aryloxysubstituierten Niedrigalkylgruppe, dargestellt durch R¹ und R², linear, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Aryloxysubstituenten, die an der Niedrigalkylgruppe von R¹ anwesend sein können, umfassen Aryloxygruppen wie Phenoxy, p-Methoxyphenoxy, o-Chlorphenoxy und Naphthoxy. Ein spezielles Beispiel für die aryloxysubstituierte Niedrigalkylgruppe R¹ ist die Phenoxymethylgruppe.

Die vorliegend zur Charakterisierung einer Gruppe oder Verbindung verwendete Bezeichnung "niedrig" bedeutet, daß die so charakterisierte Gruppe oder Verbindung bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt.

Geeignete Arylgruppen R¹ sind Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thienyl und Indolylgruppen, wobei die Phenylgruppe bevorzugt ist.

Beispiele für das Oxiran der allgemeinen Formel II, das als ein Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, sind 1-Alkylenoxide wie Propylenoxid, 1-Butenoxid, 1-Octanoxid und Isobutenoxid; Styroloxid; definitionsgemäße Glycidyläther wie Glycidylphenyläther; und heteroaromatisch substituierte Äthylenoxide wie Thienyläthylenoxid, Furyläthylenoxid und Pyridyläthylenoxid. Das Oxiran kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden N-Acyl-α-aminosäure ausgewählt werden. Styroloxid, das ein Material für N-Acyl-α- phenylalanine ist, ist industriell am interessantesten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden als Oxiran der Formel II Styroloxid und als Amidverbindung der Formel III Acetamid eingesetzt.

Viele der Amidverbindungen der allgemeinen Formel III können einfach in der Industrie erhalten werden und Beispiele umfassen aliphatische Amide wie Acetamid, Propionamid und das Benzamid.

Das mit dem Oxiran der Formel II und der Amidverbindung der Formel III umzusetzende Kohlenmonoxid muß nicht notwendigerweise rein sein und kann eine Wasserstoff-enthaltende Gasmischung sein oder kann ein anderes Gas enthalten, das nicht erheblich die Reaktion beeinträchtigt wie Stickstoff, Kohlenmonoxid, Methan und andere Gase, die gewöhnlich in kommerziellem Synthesegas enthalten sind.

Der Cobaltcarbonyl-Katalysator kann irgendein Cobaltcarbonyl- Katalysator sein, der bisher bei der Carbonylierungs- oder Hydroformylierungsreaktion verwendet wurde. Spezielle Beispiele für derartige Cobaltcarbonylverbindungen umfassen Dicobaltoctacarbonyl, Tetracobaltdodecacarbonyl, Hexacobalthexadecacarbonyl, Hydridcobalttetracarbonyl, Natriumcobalttetracarbonyl, Kaliumcobalttetracarbonyl, Cobalttricarbonylnitrosyl, Cyclopentadienylcobaltdicarbonyl, Bistriphenylphosphindicobalthexacarbonyl und Acetylendicobaltnonacarbonyl.

Der Cobaltcarbonylkatalysator muß nicht unbedingt vorher hergestellt worden sein. Den Erfordernissen entsprechend ist es möglich, ihn in situ zu bilden, indem man zu dem Reaktionssystem eine Cobaltverbindung zugibt, die zur Bildung einer Cobaltcarbonylverbindung befähigt ist, wie ein Cobaltsalz einer anorganischen oder organischen Säure (z. B. Cobaltcarbonat oder Cobaltacetat) und diese mit Kohlenmonoxid in dem Reaktionssystem umsetzt. Unter diesen sind Dicobaltoctacarbonyl und Hydridcobalttetracarbonyl, insbesondere das erstgenannte bevorzugt, da sie mit geringen Kosten zugänglich sind und ihre Handhabung in der Industrie gängig ist.

Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Promotoren umfassen die Halogenide SiCl, LiBr, ZnCl₂, ZnJ₂, AgF und AgCl; die Alkoxide Ti(OR)₄ und Al(OR)₃ (worin R eine Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl oder eine aromatische Gruppe wie eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet). Unter diesen sind die Titantetraalkoxide und Aluminiumtrialkoxide, vor allem Titantetraisopropoxid und Aluminiumtriisopropoxid bevorzugt, da sie mit geringen Kosten zugänglich sind und zu guten Ausbeuten der gewünschten Produkte führen.

Die Menge des Cobaltcarbonyl-Katalysators kann innerhalb eines weiten Bereichs in Abhängigkeit beispielsweise von seiner Art variiert werden. Im allgemeinen beträgt seine Menge zweckmäßigerweise 0,001 bis 0,1 Mol, vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Mol je Mol des Oxirans der Formel II. Die Menge des Promotors ist ebenfalls nicht streng begrenzt und kann innerhalb eines weiten Bereichs in Abhängigkeit von seiner Art, der Art des Cobaltcarbonyl-Katalysators etc. variiert werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, den Promotor in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 4 Mol je Mol des Cobaltcarbonyl- Katalysators zu verwenden.

Die Menge der Amidverbindung der Formel III, die entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ist nicht kritisch. Die geeignete Menge an Amidverbindung III beträgt im allgemeinen 0,5 bis 5 Mol je Mol Oxiranverbindung.

Der weitere Reaktant Kohlenmonoxid kann in einer derartigen Menge verwendet werden, daß sein Partialdruck in dem Reaktionssystem 0,98 bis 29,4 MPa beträgt. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren unter einem Kohlenmonoxid-Partialdruck von 4,9 bis 14,7 MPa im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und Sicherheit und aufgrund der Notwendigkeit, den Katalysator stabil zu halten und die Reaktion glatt ablaufen zu lassen, durchgeführt.

Die Anwesenheit von Wasserstoff in dem Reaktionssystem dient dazu, die Ausbeute an Endprodukt und die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Gewöhnlich kann Wasserstoff unter einem Partialdruck von 0,098 bis 9,8 MPa vorzugsweise 1,96 bis 6,86 MPa zugegen sein.

Das Verhältnis Kohlenmonoxid zu Wasserstoff in dem Reaktionssystem ist nicht kritisch, vorteilhafterweise beträgt das Verhältnis des Partialdrucks des Kohlenmonoxids zu demjenigen des Wasserstoffs 0,3 bis 10.

Gewöhnlich ist es bevorzugt, die erfindungsgemäße Umsetzung in einem Lösungsmittel durchzuführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die zu diesem Zweck verwendet werden, umfassen Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und Diäthyläther; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Äthylacetat; Ketone wie Aceton und Diäthylketon; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 300°C, jedoch sind Temperaturen von 100 bis 200°C bevorzugt, da bei diesen Temperaturen das gewünschte Endprodukt in guten Ausbeuten erhalten wird.

Entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren der Erfindung können die N-Acyl-α-aminosäuren der Formel I in guten Ausbeuten in einer Stufe aus dem Oxiran II und der Amidverbindung III mit großem industriellen Vorteil erzielt werden. Zum Beispiel kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren N-Acetylphenylalanin in einer Ausbeute von 72 bis 98% aus Styroloxid und Acetamid erhalten werden, wie aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich wird.

Das erfindungsgemäße Produkt ist u. a. eine aromatische Aminosäure. Sie ist nicht nur als essenzielle Aminosäure von Bedeutung, sondern auch als Substanzquelle für Hormone, Nervenstimulationstransmitter etc., die zur Aufrechterhaltung des metabolischen Gleichgewichts im lebenden Körper dienen. Nach der Erfindung hergestellte aromatische Aminosäuren sind als Nahrungsmitteladditiv verwendbar und stellen ein Material dar für die Herstellung von Aspartylphenylalaninmethylester, das ein Süßungsmittel mit geringem Kaloriengehalt ist. p-Bis-(2-chloräthyl)-amino-L- phenylalanin wird als Antikrebsmittel verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.

Beispiel 1

Man beschickt einen 200-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 6,0 g (50 mMol) Styroloxid, 3,0 g (50 mMol) Acetamid, 300 mg (0,88 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 236 mg (0,83 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml 1,4-Dioxan als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenstoffmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Kühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Hiernach gibt man 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt Phosphorsäure (etwa 30 ml) zu der wäßrigen Schicht zu, um sie auf einen pH von 1 anzusäuern und extrahiert erneut mit Äthylacetat, um 5,25 g (51% Ausbeute) N-Acetylphenylalanin mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 150°C in Form weißer Kristalle zu erhalten. Die Struktur des Produkts wird aufgrund seiner NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 2

Man beschickt einen 200-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 360 g (30 mMol) Styroloxid, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 284 mg (1,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml 1,4-Dioxan als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenstoffmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen führt man den Druck des Autoklaven auf normalen Atmosphärendruck zurück und arbeitet die erhaltene Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 auf, um 4,48 g (Ausbeute 72%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Beispiel 3

Man beschickt einen 50 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 2,40 g (20 mMol) Styroloxid, 1,18 g (20 mMol) Acetamid, 227 mg (0,67 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 186 mg (0,67 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 30 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 16 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 7,84 MPa und einem Wasserstoffdruck von 1,96 MPa. Nach dem Abkühlen führt man den Druck des Autoklaven auf normalen Atmosphärendruck zurück und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Hiernach gibt man 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt etwa 15 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Schicht, um sie auf einen pH von 1 anzusäuern. Man extrahiert erneut mit Äthylacetat, um 3,80 g (Ausbeute 92%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Beispiel 4

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 3,63 g (30 mMol) Benzamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 284 mg (1,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 6 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen führt man den Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurück und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Hiernach gibt man 70 ml 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt etwa 20 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Schicht, um sie anzusäuern und extrahiert hiernach erneut mit Äthylacetat, um 3,13 g (Ausbeute 39%) N-Benoylphenylalanin mit einem Schmelzpunkt von 177,5 bis 179°C zu erhalten. Die Struktur des Produkts wird aufgrund seiner NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 5

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 1,18 g (20 mMol) Acetamid, 342 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 204 mg (1,0 mMol) Aluminiumtriisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 17 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt. Die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, um 3,0 g (Ausbeute 72%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu ergeben.

Beispiel 6

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 338 mg (0,99 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 114 mg (etwa 1,0 mMol) wasserhaltiges Lithiumbromid als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12,5 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt. Die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, um 3,27 g (Ausbeute 53%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu ergeben.

Beispiel 7

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 1,0 g (17 mMol) Silicagel als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxid druck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt. Die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, um 4,46 g (Ausbeute 72%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu ergeben.

Beispiel 8

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven mit 2,40 g (20 mMol) Styroloxid, 1,17 g (20 mMol) Acetamid, 227 mg (0,67 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 90,9 mg (0,67 mMol) Zinkchlorid als Katalysatoren und 30 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt. Die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 2,99 g (Ausbeute 72%) N-Acetylphenylalanin als weiße Kristalle zu ergeben.

Beispiel 9

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 2,16 g (30 mMol) Styroloxid, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 568 mg (2,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Hiernach gibt man 70 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt etwa 20 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Schicht, um sie auf einem pH von 1 anzusäuern. Sie wird erneut mit Äthylacetat extrahiert, um eine Mischung von N-Acetylnorvalin in Form weißer Kristalle und von β-Hydroxy- n-valeriansäure als Nebenprodukt in Form eines Öls zu ergeben. Man gibt Chloroform zu der Mischung und filtrierte die Mischung, um 1,30 g (27%) N-Acetylnorvalin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112°C in Form weißer Kristalle zu erhalten. Die Struktur des Produkts wird aufgrund seiner NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 10

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 1,74 g (30 mMol) Propylenoxid, 3,54 g (60 mMol) Acetamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 568 mg (2,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 12 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 aufgearbeitet, um 0,80 g (Ausbeute 18%) N-Acetyl-α-aminobuttersäure mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C in Form weißer Kristalle zu ergeben. Die Struktur des Produkts wird aufgrund seiner NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 11

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 2,23 g (15 mMol) Phenylglycidäther, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 171 mg (0,50 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 63,5 mg (0,50 mMol) Silberfluorid als Katalysatoren und 30 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 13 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt. Die erhaltene Lösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 aufgearbeitet, um eine Mischung von β-Acetylamino-γ- phenoxy-n-buttersäure und α-Hydroxy-γ-phenoxy-n-buttersäure zu ergeben. Man gibt zu der Mischung Chloroform zu und filtriert sie, um 0,60 g (Ausbeute 17%) α-Acetylamino-γ-phenoxy-n-buttersäure mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C in Form weißer Kristalle zu erhalten. Die Struktur des Produkts wird aufgrund seiner NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 12

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 2,26 g (15 mMol) Phenylglycidäther, 1,77 g (30 mMol) Acetamid, 171 mg (0,50 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 63,5 mg (0,50 mMol) Silberfluorid als Katalysatoren und 30 ml 1,4-Dioxan als Lösungsmittel und rührt die Mischung 13 Stunden bei 110°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Hiernach gibt man 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid etc. zu entfernen. Man gibt 15 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Schicht, um sie anzusäuern und extrahiert sie erneut mit Äthylacetat, um 0,60 g (Ausbeute 17%) a-Acetylamino-γ-phenoxy-n-buttersäure in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Beispiel 13

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 1,18 g (20 mMol) Acetamid, 342 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 284 mg (1,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 60 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt die Mischung 15 Stunden bei 120°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 12,74 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und die erhaltene Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, um 3,96 g (Ausbeute 95%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 1

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 6,0 g (50 mMol) Styroloxid, 3,0 g (50 mMol) Acetamid, 300 mg (1,88 mMol) Dicobaltoctacarbonyl als Katalysator und 50 ml 1,4-Dioxan als Lösungsmittel und rührt die Mischung 2 Stunden bei 140°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 4,9 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Hiernach gibt man 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt etwa 30 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Lösung zu, um sie auf einen pH von 1 anzusäuern und extrahiert die Mischung erneut mit Äthylacetat, um 2,94 g (Ausbeute 28%) N-Acetylphenylalanin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 142°C zu erhalten. Die Struktur des Produkts wird aus seinen NMR- und Infrarotabsorptionsspektren bestimmt.

Beispiel 14

Man beschickt einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit 3,60 g (30 mMol) Styroloxid, 1,18 g (20 mMol) Acetamid, 341 mg (1,0 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 284 mg (1,0 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren und 60 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und rührt diese 5 bis 6 Stunden bei 220°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 7,84 MPa und einem Wasserstoffdruck von 4,9 MPa. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und die erhaltene Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, um 4,07 g (Ausbeute 98%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu ergeben.

Beispiel 15

In einem Autoklaven erhitzte man 9,6 g (80 mMol) Styroloxid, 4,7 g (80 mMol) Acetamid und 120 ml Tetrahydrofuran unter einem Kohlenmonoxiddruck von 9,8 MPa und einem Wasserstoffdruck von 1,96 MPa auf 120°C. Hiernach gibt man 0,91 g (2,67 mMol) Dicobaltoctacarbonyl und 0,76 g (2,68 mMol) Titantetraisopropoxid als Katalysatoren zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei 120°C. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavendruck auf normalen Atmosphärendruck zurückgeführt und das Lösungsmittel aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Man gibt etwa 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösungzu dem Rückstand zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, um nicht umgesetztes Acetamid zu entfernen. Man gibt etwa 30 ml Phosphorsäure zu der wäßrigen Schicht zu, um sie anzusäuern und extrahiert sie mit einer erneuten Äthylacetatzufuhr, um 14,78 g (89,3%) N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer N-Acyl-α-aminosäure der allgemeinen Formel worin R¹ eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aryloxysubstituierte Niedrigalkylgruppe, und R² eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten, durch Umsetzen eines Oxirans der allgemeinen Formel worin R¹ wie vorstehend definiert ist, einer Amidverbindung der allgemeinen FormelR²CONH₂ (III)worin R² wie vorstehend definiert ist, und von Kohlenmonoxid in Gegenwart von Wasserstoff und einer Cobaltcarbonyl-Verbindung als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich in Gegenwart eines Promotors, bestehend aus einem Titantetraalkoxid, Aluminiumtrialkoxid, Lithiumhalogenid, Siliciumdioxid, Zinkhalogenid oder Silberhalogenid, arbeitet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor Titantetraisopropoxid oder Aluminiumtriisopropoxid ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Promotor in einer Menge von 0,5 bis 4 Mol je Mol Cobaltcarbonyl-Verbindung einsetzt.