FR2516508A1 - Procede de preparation de n-acyl-a-amino-acides - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PRODUCTION DE N-ACYL-A-AMINO-ACIDES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R ET R REPRESENTENT CHACUN, INDEPENDAMMENT LES UNS DES AUTRES, UN ATOME D'HYDROGENE OU BIEN UN ALKYLE OU UN ARYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES. SELON LE PROCEDE, ON FAIT REAGIR UN OXIRANNE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) AVEC UN AMIDE DE FORMULE GENERALE: RCONHR ET DE L'OXYDE DE CARBONE EN PRESENCE D'HYDROGENE, D'UN CATALYSEUR AU COBALT ET D'UN ACTIVANT QUI EST UN COMPOSE D'UN METAL CHOISI PARMI CEUX DES GROUPES I, II, III ET IV DE LA CLASSIFICATION PERIODIQUE DES ELEMENTS. APPLICATION A LA FABRICATION DE LA N-ACETYLPHENYL-ALANINE.

Description

La présente invention concerne un procédé de pro-

duction de N-acyl-r-amino-acides, plus précisément des composé de formule générale

R 1 R 2

(I)

R 3 CON /COOH

dans laquelle les symboles Rl, R 2, R 3 et R 4 représentent

chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydro-

gène, un alkyle éventuellement substitué ou un aryle éven-

tuellement substitué.

On sait que jusqu'à présent on pouvait préparer des amino-acides (appelés aussi acides aminés) ( 1) par séparation d'hydrolysats de protéines naturelles, ( 2) par fermentation,

ou ( 3) par synthèse chimique, suivant les types d'amino-

acides à obtenir Aujourd'hui, à part certains d'entre eux, la production des amino-acides se fait par une méthode

de fermentation ou bien de synthèse chimique.

Les méthodes de synthèse chimique pour la fabri-

cation d'amino-acides nécessitent une résolution optique, sauf pour une méthode consistant à hydrocéner asymétriquement un N-ac l-déhydro-aminoacide synthétisé par la méthode d'Erlenmeyer /pour l'hydrogénation asymétrique voir V Caplar, G Comisso and V Sunjic, Synthesis, 85 ( 1981)7 puis à hydrolyser le produit résultant de cette hydrogénation La résolution optique d'un N-acylamino-acide par une acylase est connue comme étant une méthode plus efficace et qui s'est révélée intéressante pour l'industrie à la suite de nombreuses études et travaux de recherche Ainsi, si l'on trouvait un procédé de production de N-acylamino-acides qui ait une bonne rentabilité, ce procédé serait directment applicable

avec avantage à la production industrielle d'amino-acides.

Pour la fabrication industrielle de N-acylamino-

acides, on connaît la réaction dite réaction de Wakamatsu qui conduit aux N-acylamino-acides en une seule opération à partir d'aldéhydes, d'amides et de monoxyde de carbone en présence de cobalt-carbonyle Hvoir Hachiro Wakamatsu, Journal of the Society of Petroleum, 17, 105 ( 1974)7 Mais comme dans cette méthode on part d'aldéhydes, on ne peut éviter une concurrence avec la méthode Strecker, et ladite méthode n'a donc pas été considérée comme nécessairement intéressante dans l'industrie. La phénylalanine est un exemple caractéristique d'amino-acides qui sont produits industriellement par des

méthodes de synthèse chimique La phénylalanine peut être ob-

tenue par la méthode de Strecker, par la méthode d'Erlenmeyer _voir "Amino Acid Industry Synthesis and Utilization", publication en langue japonaise éditée par Kaneko, Izumi, Chihata, and Ito, publiée par Kodan Sha, Tokyo Japon, 19737, et encore par d'autres méthodes La méthode de Strecker a les inconvénients de partir de phényl-acétaldéhyde qui est un produit coûteux, d'employer du cyanure d'hydrogène, de nécessiter de grandes quantités d'acides et d'alcalis et

de donner lieu à une formation inévitable de grandes quan-

tités de liqueurs résiduaires La méthode d'Erlenmeyer,dans laquelle on utilise l'acétylglycine, comporte de nombreuses

étapes réactionnelles, condensation, hydrolyse, hydrogéna-

tion, etc, et de plus elle a le défaut que l'hydrogénation

nécessite du nickel Raney, difficile à manipuler.

La publication de brevet japonais N 17259/1973

donne un exemple (exemple 12) dans lequel la N-acétylphényl-

alanine est synthétisée à partir d'oxyde de styrène et d'acétamide dans les conditions de la réaction de Wakamatsu en présence de dicabaltoctacarbonyle comme catalyseur Or, la présente Demanderesse a suivi cet exemple, mais elle n'a obtenu de produit final qu'avec un rendement beaucoup trop

bas pour une production industrielle (voir l'exemple compa-

ratif qui est donné ci-après dans la présente description).

La présente Demanderesse a conduit des recherches poussées en vue de surmonter les défauts de la technique antérieure, et elle a trouvé, d'une manière surprenante, que l'on peut obtenir des N-acyl--amino-acides en un seul stade par réaction d'un oxiranne avec un amide et l'oxyde de carbone en présence d'un système catalytique formé d'un

catalyseur au cobalt et d'un activant spécifié.

Ainsi, la présente invention apporte un procédé de production de N-acyl-damino-acides de formule générale

R 1 R 2

x (I)

R 3 CON COOH

1 2 3 41

(les symboles R 1, R 2, R 3 et R représentant chacun, indépen-

damment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou bien un alkyle ou un aryle éventuellement substitués), procédé selon lequel on fait réagir un oxiranne de formule générale R 1

R 2/ (II)

R 2 avec un amide de formule générale

R 3 CONHR 4 (III)

et de l'oxyde de carbone en présence d'hydrogène, d'un cata-

lyseur au cobalt et d'un activant qui est un composé d'un métal choisi parmi ceux des groupes I, II, III et IV de la

classification périodique des éléments.

1 4

Dans les formules II et III, les alkyles R 1 à R 4, qui peuvent être éventuellement substitués, peuvent être des alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, des alkyles appropriés ayant généralement jusqu'à 20 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 8, des exemples comprenant les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle,

isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécylei dodé-

cyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, cyclopropyle,

cyclopentyle et cyclohexyle.

Les substituants pouvant être portés par les groupes alkyles comprennent des halognes comme le brome, le chlore et le fluor, des alcoxy tels que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et benzyloxy, des aryloxy tels que les groupes phénoxy, p-méthoxyphénoxy, o- chllorophénoxy, naphtoxy, et des aryles comme les groupes phényle, tolyle,

xylyle, anisyle et p-diméthylaminophényle, des exemples par-

ticuliers d'alkyles substitués étant les groupes trifluoro-

méthyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxyéthyle,pro-

poxypropyle, phénoxyméthyle, benzyle, chlorométhyle et fluorométhyle. Le terme "inférieur" employé ici pour qualifier un groupe ou un composé signifie que ceux-ci peuvent avoir

jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4.

Des aryles appropriés, qui peuvent être éventuelle-

ment substitués, sont les groupes phényle, naphtyle, furyle,

pyrrolyle, pyridinyle,thiényle et indolyle, le groupe phé-

nyle étant cependant préférable, et des exemples de substi-

tuants de groupes aryles comprennent des alkyles tels que les groupes méthyle et éthyle, des alcoxy comme les groupes méthoxy, éthoxy et benzyloxy, des hydroxyles, des halogènes comme le brome, le chlore et le fluor, des substituants aminés, par exemple les groupes diméthylamino et acétylamino, et des thioalcoxy comme les groupesméthylthio, éthylthio, phénylthio et benzylthio Des exemples particuliers d'aryles substitués sont les groupes tolyle, xylyle, méthoxyphényle,

hydroxyphényle, dihydroxyphényle, bromophényle, chloro-

phényle, fluorophényle, pentafluorophényle, méthylfuryle,

N-méthylpyrrolyle, chloropyridinyle, méthylthiényle, N-

acétylindolyle, bromonaphtyle, thiométhylphényle et diméthyl-

aminophényle. Des exemples illustratifs d'oxirannes de formule II

dont on part dans le présent procédé sont des oxydes d'alky-

lènes-1 tels que les oxydes d'éthylène, de propylène, de 1-butène, de 1octène, d'isobutène et de docosène; l'oxyde de styrène substitué ou non, par exemple l'oxyde de styrène

lui-même, et les oxydes d' -méthylstyrène, de p-hydroxy-

styrène, de p-méthoxystyrène, de m ou p-dihydroxysty rène,

de m-bromostyrène, de p-trifluorométhylstyrène, de o-fluoro-

styrène, de pentafluorostyrène et de p-(diméthylamino)-

styrène; des éthers glycidyliques tels que l'éther glycidyl-

méthylique, l'éther glycidyl-chlorométhylique et l'éther glycidylphénylique; ainsi que des oxydes d'éthylène avec des substituants hétéroaromatiques comme les oxydes de

t;-iényl-éthylène, de furyl-éthylène, de N-méthyl-pyrrolyl-

éthylène, de pyridyl-éthylêne et de N-acétylindolyl-

éthylène L'oxiranne peut être choisi d'une manière appro-

priée suivant le type du N-acyl-à,-amino-acide à obtenir, mais l'oxyde de styrène, qui constitue une matière de départ

pour l'obtention de N-acyl-S-phénylalanines, est très intéres-

sant pour l'industrie.

De nombreux amides de formule générale III peuvent être facilement obtenus industriellement, des exemples en étant le formamide, des amides aliphatiques substitués ou

non tels que l'acétamide, le chloro-acétamide, le propiona-

mide, le lauroylamide, l'acrylamide et le crotonamide; ainsi que des amides aromatiques substitués ou non comme le benzamide, le pchlorobenzamide, le -r-mthoxybenzamide, le

m-fluorobenzamide et le p-méthylbenzamide.

Il n'est pas nécessaire que le monoxyde carbone

(oxyde de carbone) à faire réagir avec l'oxiranne de for-

mule II et l'amide de formule III soit pur,et on peut prendre un mélange gazeux contenant de l'hydrogène ou d'autres gaz sans influence sur la réaction, par exemple de l'azote, du dioxyde de carbone, du méthane et autres gaz que contiennent

ordinairement les gaz synthétiques industriels.

Le trait caractéristique du procédé selon cette invention est que la réaction entre l'oxiranne de formule II, l'amide de formule III et l'oxyde de carbone se fait en présence d'hydrogène, d'un catalyseur au cobalt et d'un activant qui est un composé d'un métal du groupe I, II, III

ou IV de la classification périodique.

Le catalyseur au cobalt peut être tout catalyseur

contenant du cobalt employé jusqu'à présent pour les réac-

tions de carbonylation ou d'hydroformylationet l'on peut

avantageusement choisir par exemple des composés de cobalt-

carbonyle, dont des exemples particuliers sont le dicobalt-

octacarbonyle,le tétracobalt-dodécacarbonyle, l'hexacobalt-

hexadécaçarbonyle, l'hydrure de cobalt-tétracarbonyle, le cobalttétracarbonyle sodique, le cobalt-tétracarbonyle

potassique, le cobalt tricarbonyl-nitrosyle, le cyclopenta-

diényl-cobalt-dicarbonyle, le bistriphénylphosphine-dicobalt-

hexacarbonyle et l'acétylène-dicobalt-nonacarbonyle.

Ces cobalt-carbonyles ne nécessitent pas une prépa-

ration séparae, et suivant les nécessités, on peut les former in situ, c'est-à-dire au sein même du mélange réactionnel, en ajoutant au système réactionnel selon l'invention un composé du cobalt pouvant former le cobalt-carbonyle, par exemple un sel de cobalt d'un acide minéral ou organique tel que le carbonate ou l'acétate de cobalt, et en le faisant

io réagir avec l'oxyde de carbone dans le système réactionnel.

Parmi tous ces cobalt-carbonyles, le dicobalt-

octacarbonyle et l'hydrure de cobalt-tétracarbonyle, et spécialement le premier, sont préférables car on peut se les procurer à un faible coût et leur emploi dans l'industrie

est bien confirmé.

Des exemples des composés de métaux des groupes I,

II, III et IV de la classification périodique qui sont uti-

lisés comme activants comprennent les halogénures de ces métaux, tels que Li Cl, Li Br, Zn C 12, Zn I 2, Ag F et Ag Cl; des alcoxydes comme Ti(OR)4, Al(OR)3 et B(OR)3 (R représentant un alkyle tel que le groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle, ou un groupe aromatique, par exemple un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe naphtyle, furyle ou thiényle); des hydroxydes des métaux considérés tels que Mg(OH)2, B(OH)3 et Al(OH)3; des oxydes de ces métaux tels que Mg O, Ca O, Zn O, Ti O 2, Si O 2, A 1203 et B 203; ou encore des acétylacétonates comme Zn(acac)2 et Al(acac)3 (acac représentant un groupe acétylacétonato); ainsi que le composé Mg(C 104)2 Mais parmi tous ces composés, ceux de titane et d'aluminium, en particulier les tétra-alcoxydes de titane et les trialcoxydes d'aluminium,et principalement le tétra-isopropoxyde de titane et le tri-isopropoxyde d'aluminium,sont bien préférables du fait que l'on peut se les procurer à un faible coût et qu'ils conduisent à

de bons rendements en produits cherchés.

La proportion du catalyseur au cobalt peut varier dans de larges limites suivant par exemple sa nature, mais d'une manière générale une proportion appropriée sera de 0,001 à 0,1 mole, de préférence de 0,005 à 0,05 mole, par mole de l'oxiranne de formule II Quant à la proportion de l'activant, elle n'est pas non plus strictement limitée et peut varier largement aussi suivant sa nature, le type de catalyseur au cobalt employé etc, mais en général une proportion avantageuse de l'activant sera de 0,1 à 10 moles, de préférence de 9,5 à 4 moles, par mole du catalyseur

au cobalt.

La proportion de l'amide de formule III n'est pas déterminante non plus, 1 S proportions appropriées étant

généralement de 0,5 à 5 moles par mole de l'oxiranne.

L'oxyde de carbone peut être employé en une pro-

portion telle que sa pression partielle dans le système réac-

tionnel soit de 10 à 300 atmosphères, mais de préférence le présent procédé est exécuté sous une pression partielle d'oxyde de carbone de 50 à 150 atmosphères en considération des facteurs d'économie et de sécurité et aussi du fait de la nécessité de conserver un catalyseur stable et d'avoir

une réaction régulière.

La présence d'hydrogène dans le système réactionnel a pour fin d'accroître le rendement en produit final ainsi que la vitesse de réaction, et en général l'hydrogène peut être à une pression partielle de 1 à 100 atmosphères, de

préférence de 20 à 70 atmosphères.

Le rapport de l'oxyde de carbone à l'hydrosne n'a ?as nor plus d'importance décisive, mais il est cependant avantageux que le rapport de la pression partielle d'oxyde de carbone

à celle de l'hydrogène soit compris entre 0,3 et 10.

Il est ordinairement préférable d'opérer la réaction selon cette invention dans un solvant, des exemples de solvants appropriés comprenant des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane et l'éther diéthylique; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène; des esters comme l'acétate d'éthyle, des cétones comme l'acétone et la diéthyl-cétone; ainsi que des solvants polaires aprotiques

conume le diméthylfornamide.

La température de réaction peut être généralement choisie entre 50 et 300 C, mais des températures de 100 à C sont cependant préférables car à ces températures le

produit final cherché est obtenu avec de bons rendements.

Par le procédé selon cette invention que l'on vient de décrire, les Nacétyl-,-amino-acides de formule I peuvent être produits avec de bons rendements en une seule étape

à partir de l'oxiranne (II) et de l'amide (III), d'une ma-

nière très avantageuse pour l'industrie On peut par exemple obtenir par ce procédé la N-acétylphénylalanine avec un rendement atteignant 72 à 98 %, à partir d'oxyde de styrène et d'acétamide, comme on le verra d'après les exemples qui

sont donnés ci-après.

Le produit ainsi obtenu est un amino-acide aroma-

tique, important non seulement conme acide aminé essentiel, mais aussi comme source d'hormones, de transmetteurs de l'influx nerveux (neurotransmetteurs ou neuro-médiateurs) etc servant à maintenir l'équilibre métabolique des organismes vivants L'amino-acide aromatique produit

conformément à cette invention est intéressant comme ad-

ditif pour aliments, ainsi que pour la fabrication de l'ester méthylique de l'aspartyl-phénylalanine qui est un

édulcorant peu calorique, et par ailleurs la p-bis( 2-chloro-

éthyl)amino-L-phénylalanine est employée comme agent anti-

cancéreux La phénylalanine est produite en partie par une méthode de fermentation, mais pour la plus grande part par des méthodes de synthèse Le procédé selon cette invention,

dans lequel on part de l'oxyde de styrène, est très avan-

tageux dans l'industrie en raison de son faible coût de

production.

Les exemples qui suivent illustrent mieux la

présente invention par des cas particuliers.

EXEMPLE 1:

Dans un autoclave en acier spécial d'une capacité de 200 ml on met 6,0 g ( 50 millimoles) d'oxyde de styrène

et 3 g ( 50 millimoles) d'acétamide, avec 300 mg ( 0,88 milli-

mole) de dicobalt-octacarbonyle et 236 mg ( 0,33 millimole) de tétraisopropoxyde de titane comme catalyseur, et ml de 1,4-dioxanne comme solvant, et on agite le mélange

à 110 C pendant 12 heures sous une pression d'oxyde de car-

bone de 50 atmosphères et sous une pression d'hydrogène de atmosphères Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale e L on évapore le solvant sous pression réduite puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on soumet le mélange à une extraction avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute environ 30 ml d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'acidifier à p H 1,eu en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle

frais on obtient 5,25 g (soit un rendement de 51 %) de N-

acétylphénylalanine sous forme de cristaux blancs fondant à 147-150 C La structure de ce produit est déterminée par

son spectre de RM Ni et le spectre d'absorption dans l'infra-

rouge.

EXEMPLE 2:

Dans un autoclave en acier spécial de 200 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) de styrène et 1,77 g ( 30 millimoles) d'acétamide, avec 341 i ( 1 millimole) de dicobalt-octacarbonyle et 284 mg ( 1 millimole) de tétra-isopropoxy,7 de de titane comme catalyseur, et 50 ml de 1,4dioxanne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant 12 heures sous une pression d'oxyde de carbone de 50 atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmosphères également Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale et en traitant la solution ainsi obtenue de la même manière que dans l'exemple 1 on obtient 4,48 g (rendement 72 %) de N-acétylphénylalanine

sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 3:

Dans un autoclave en acier spécial de 50 ml on met 2,40 g ( 20 millimoles) d'oxyde de styrène et 1,18 g ( 20 millimoles) d'acétamide, avec 227 mg ( 0,67 millimole)

de dicobalt-octacarbonyle et 186 mg ( 0,67 millimole) de tétra-

isopropoxyde de titane comme catalyseur, et 30 ml de tétra-

hydrofuranne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant 16 heures sous une pression d'oxyde de carbone de

atmosphère et une pressiond'hydrogène de 20 atmosphères.

Après refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale et on évapore le solvant sous pression réduite puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 5 %

de carbonate de sodium et on soumet le mélange à une extrac-

tion avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute environ

ml d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'aci-

difier à p H 1,puis en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle

frais on obtient 3,80 g (rendement 92 %) de N-acétylphényl-

alanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 4:

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) d'oxyde de styrène et 3,63 g ( 30 millimoles) de benzamide, avec 341 mg ( 1 millimole) de

dicobalt-octacarbonyle et 284 mg ( 1 millimole) de tétra-

isopropoxyde de titane comme catalyseur, et 50 mi de tétra-

hydrofuranne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant 6 heures sous une pression d'oxyde de carbone de

atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmosphères.

Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmospnérique normale et on évapore le solvant sou pression réduite, puis on ajoute 70 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute environ 20 ml d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'acidifier puis en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle frais on obtient 3,13 g (rendement 39 %) de Nbenzoylphénylalanine fondant à 177,5 179 C, la structure de ce produit étant déterminée d'après son spectre de RSN et d'après le spectre

infrarouge.

EXEMPLE 5:

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) dloxvde de styrène et 1,18 g ( 20 millimoles) d'acétamide, avec 342 mg ( 1 millimole) de

dicobalt-octacarbonyle et 204 mg ( 1 millimole) de tri-

isopropoxyde d'aluminium comme catalyseur, et 50 ml de tétrahydrofuranne comme solvant, puis on agite le mélange à C pendant 17 heures sous une pression d'oxyde de carbone l 1

de 50 atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmos-

phères Après refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale, et en traitant la solution obtenue comme dans l'exemple 4 on obtient 3 g (rendement 72 %) de N-acétylphénylalanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 6:

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) d'oxyde de styrène et 1,77 g ( 30 millimoles)d'acétamide, avec 338 mg ( 0,99 millimole) de dicobalt-octacarbonyle et 114 mg (environ 1 millimole) de bromure de lithium hydraté comme catalyseur, et 50 ml de tétrahydrofuranne comme solvant, puis on agite le mélange à C pendant 12 heures et demie sous une pression d'oxyde de carbone de 50 atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmosphères Après refroidissement on remet l'autoclave

à la pression atmcsphérique normnale, et en traitant le mé-

lange comme dans l'exemple 4 on obtient 3,27 g (rendement

53 %) de N-acétylphénylalanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 7:

Dans un autoclave de 100 ml on met 3,60 g ( 30 milli-

moles) d'oxyde de styrène et 1,77 g ( 30 millimoles) d'acéta-

mide, avec 341 mg ( 1 millimole) de dicobalt-octacarbonyle et 1 g ( 17 millimoles) de gel de silice comme catalyseur, et ml de tétrahydrofuranne comme solvant, puis on agite le mélange à 110 C pendant 12 heures sous une pression d'oxyde de carbone de 50 atmosphères et une pression d'hydrogène de atmosphères Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale puis en traitant la

solution comme dans l'exemple 4 on obtient 4,46 g (rende-

ment 72 %) de N-acétylphénylalanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 8:

Dans un autoclave de 100 ml on met 2,40 g ( 20 millimoles d'oxyde de strène et 1,17 g ( 20 millimoles}

d'acétamide, avec 227 mg { 0,67 millimole) de dicobalt-

octacarbonyle et 90,9 mg ( 0,67 millimole) de chlorure de zinc coine cata Lyseur, et 30 ml de têtrahidrofuranne comme solvant, puis on git:e 3 e miélange à 1100 C pendant 12 heures sous une pression d'oxyde de carbone à 50 atmosphères et

une pression d'oydrogène à 50 atmosphères Après refroidis-

sement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale, et en traitant la solution obtenue comme dans l'exemple 3 on obtient 2,99 g (rendement 72 %) de N-acétyl-

phénylalanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 9:

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 2,16 g ( 30 millimoles) d'oxyde de 1-butène et 1,77 g ( 30 millimoles) d'acétamide, avec 341 mg ( 1 millimole) de

dicobalt-octacarbonyle et 548 mg ( 2 millimoles) de tétra-

isopropoxyde de titane comme catalyseur, et 50 ml de tétra-

yrofuranne conne solvant, puis on agite le mélange à 110 C pen-

dant 12 heures sous une pression d'oxyde de carbone de 50 atmosphères

et une pression d'hydrogène de 50 atmosphères Apres re-

froidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale et on concentre la solution sous pression réduite, puis on ajoute 70 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute environ 20 ml 1 d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'acidifier à p H 1, et en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle frais on obtient un mélange de N- acétylnorvaline sous forme de cristaux blancs et d'acide j-hydroxy-n- valérique comme sous-produit sous la forme d'une matière huileuse On ajoute du chloroforme à ce mélange et

en filtrant on obtient 1,30 g (rendement 27 %) de N-acétyl-

norvaline sous forme de cristaux blancs qui fondent à 109-

112 C, la structure de ce produit étant déterminée d'après

le spectre de RMN et le spectre infrarouge.

EXEMPLE 10:

Dans un autoclave en acier suecial de 100 o r on met 1,74 g

( 30 millimoles) d'oxyde de propylène et 3,54 g ( 60 milli-

moles) d'acétamide avec 341 mg ( 1 millimole) de dicobalt-

octacarbonyle et 568 mg ( 2 millimoles) de tétra-isopropoxyde de titane comme catalyseur, et 50 mnl de tétrahydrofuranne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant 12 heures sous une pression d'oxyde carbone de 50 atmosphères et

une pression d'hydrogène de 50 atmosphères Après refroidis-

sement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique, et en traitant la solution de la même manière que dans l'exemple 9 on obtient 0,80 g (rendement 18 %) d'acide N-acétyl -aminobutyrique sous forme de cristaux blancs

fondant à 128 130 C, produit dont la structure est déter-

minée d'après le spectre de R 4 N et le spectre d'absorption infrarouge.

EXEMPLE 11:

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 2,23 g ( 15 millimoles) d'éther phénylglycidylique et 1,77 g ( 30 millimoles) d'acétamide, avec 171 a ( 0,50 millimole) de dicobalt-octacarbonyle et 63, 5 mg ( 0,50 millimole) de fluorure d'argent comme catalyseur, et 30 ml de tétrahydrofuranne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant

13 heures sous une pression d'oxyde de carbone de 50 at-

mosphères et une pression d'hydiogène de 50 atmosphères.

Après refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normales et en traitant la solution comme

dans l'exemple 9 on obtient un mélange d'acide,-acétylamino-

-phénoxy-n-butyrique et d'acide j 3-hydroxzy-'-phénoxy-n-

butyrique On ajoute du chloroforme à ce mélange et en fil-

trant on obtient 0,60 g (rendement 17 %) d'acide V-acétyl-

amino y -phénoxy-n-butyrique sous forme de cristar-' blancs

fondant à 144 146 C, produit dont la structure est déter-

minée d'après le spectre RMN et le spectre d'absorption infrarouge.

EXEMPLE 12:

Dans un autoclave en acier spécial de 50 ml on met 2,26 g ( 15 millimoles) d'éther phénylglyci dylique et

1,17 g ( 30 mollimoles) d'acétamide, avec 171 mg ( 0,50 milli-

mole) de diccbalt-octacarbonyle et 63,5 mg ( 0,50 millimole)

de fluorure d'argent comme catalyseur, et 30 ml de 1,4-

dioxanne comme solvant, et on agite le mélange à 110 C pendant 13 heures sous une pression d'oxyde de carbone de

atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmosphères.

Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique etor concentre la solution sous pression réduite, puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on soumet le mélange à une extraction avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute 15 ml d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'aci- difier, et en extrayant avec de l'acétate d'éthyle frais

on obtient 0,60 g (rendement 17 %) d'acide &-acétylamino-

-phénoxy-n-butyrique sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE 13:

Dans un autoclave en acier spécial d'une capacité de 100 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) d'oxyde de styrène

* et 1,18 g ( 20 millimoles) d'acétamide avec 342 mg ( 1 milli-

mole) de dicobalt-octacarbonyle et 284 mg ( 1 millimole) de tétraisopropoxyde de titane comme catalyseur, et 60 ml de tétrahydrofuranne comme solvant, et on agite le mélange

à 120 C pendant 15 heures sous une pression d'oxyde de car-

bone de 130 atmosphères et une pression d'hydrogène de atmosphères Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique, et en traitant la solution

obtenue comme dans l'exemple 4 on obtient 3,96 g (rende-

ment 95 %) de N-acétylphénylalanine sous forme de cristaux blancs.

EXEMPLE COMPARATIF 1:

Dans un autoclave en acier spécial d'une capacité de 200 ml on met 6,0 g ( 50 millimoles) d'oxyde de styrène

et 3 g ( 50 millimoles) d'acétamide avec 300 mg ( 0,88 milli-

mole) de dicobalt-octacarbonyle comme catalyseur, et 50 ml de 1,4dioxanne comme solvant, et on agite le mélange à C pendant 2 heures sous une pression d'oxyde de carbone

de 150 atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmos-

phères Apres refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique normale et on évapore le solvant sous pression réduite, puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle pour en éliminer l'acétamide n'ayant pas réagi et autres matières On ajoute environ 30 ml d'acide phosphorique à la couche aqueuse pour l'acidifier à p H 1, et en extrayant le mélange avec de l'acétate d'éthyle

frais on obtient 2,94 g (rendement 28 %) de N-acétyl-

phénylalanine fondant à 138 142 C, produit dont a struc-

ture est déterminée d'après le spectre Rm N et le spectre

d'absorption infrarouge.

EXEMPLE 14

Dans un autoclave en acier spécial de 100 ml on met 3,60 g ( 30 millimoles) d'oxyde de styrène et 1,18 g ( 20 millimoles) d'acétamide avec 341 mg ( 1 millimole) de

dicobalt-octacarbonyle et 284 mg ( 1 millimole) de tétra-

isopropoxyde de titane comme catalyseur, et 60 ml de tétrahydrofuranrine comme solvant, et on agite à 120 C pendant 15 heures sous une pression d'oxyde de carbone

de 80 atmosphères et une pression d'hydrogène de 50 atmos-

phe Lres Après refroidissement on remet l'autoclave à la pression atmosphérique, puis en traitant la solution obtenue de la même manière que dans leexemple 4 on obtient 4,07 g (rendement 95 ô) de Nacétylphénylalanine sous forme de

cristaux blancs.

EXEMPLE 15:

Dans un autoclave en acier spécial on chauffe à 120 C 9,6 g ( 60 millimoles) d'oxyde de styrène avec

4,7 g ( 80 millimoles) d'acétamide et 120 ml de tétra-

hydrofuranne comme solvant sous une pression d'oxyde de carbone de 100 atmosphères et une pression d'hydrogène de 20 atmosphères, puis on ajoute comme catalyseurs 0,91 g ( 2,67 millimoles) de dicobalt-octacarbonyle et 0,76 g ( 2,68 millimoles) de tétra-isopropoxyde de titane et on

agite le mélange à 120 C pendant 2 heures Apres refroi-

dissement on remet l'autoclave à la pression aatmosphérique normale et on évapore le solvant de la solution sous pression réduite, on ajcute à la matière restante environ lOO ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on soumet le mélange à une extraction avec de l'acétate d'éthyle pour en é 15 iî,ner l'acétamide n'ayant pas réagi

et autres matieres r On ajoute environ 30 ml d'acide phos-

phorique à la couche aqueuse pourl'acidifier, puis en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle frais on obtient

14,76 g ($ait uni rendement de 89,2 %) de N-acétylphényl-

alanine sous forme de cristaux blancs.

16508

-16

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Un procédé de production de N-acyl -amino-

acides de formule générale 1 R 2

R 3 CON 00 H

R

(les symboles R 1, 2 2 3 et 4 représentant chacun, indé-

pendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou bien un alkyle ou un aryle éventuellement substitués), procédé selon lequel on fait réagir un oxiranne de formule générale R 1 (II) avec un amide de formule qénérale

R 3 CONHR 4 (III)

et de l'oxyde de carbone en présence d'hydrogène, d'un catalyseur au cobalt et d'un activant qui est un composé d'un métal choisi parmi ceux des groupées I, II, II et IV

-de la classification périodique des éléments.

2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel

le catalyseur au cobalt est un composé de cobalt-carbonyle.

3. Procédé selon la revendication 2 dans lequel

le catalyseur au cobalt est le dicobalt-octacarbonyle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 3 'dans lequel le métal est le titane ou l'alu-

minium.

5. Procédé selon la revendication 4 dans lequel

l'activant est un tétra-alcoxydç de titane ou un tri-

alcoxyde d'aluminium.

6. Procédé selon la revendication 5 dans lequel

l'activant est le tétra-isopropoxyde de titane ou le tri-

isopropoxyde d'aluminium.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes dans lequel le catalyseur au cobalt est ajouté dans une proportion de 0,001 à 0,1 mole par mole

de l'oxiranne de formule Il.

8 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes dans lequel l'activant est ajouté dans une proportion de 0,1 à 10 moles par mole du catalyseur

au cobalt.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes dans lequel la réaction est effectuée sous une pression partielle d'oxyde de carbone de 50 à

atmosphères.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes dans lequel la réaction est effectuée

sous une pression partielle d'hydrogène de 1 à 100 atmos-

phères. il. Procédé selon la revendication 9 ou 10 dans

lequel le rapport de 1 pression partielle d'oxyde de car-

bone à la pression partielle d'hydrogène est compris entre

0,3 et 10.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes dans lequel la réaction est effectuée à une température de 100 à 1200 C.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes dans lequel l'oxiranne de formule II est l'oxyde de styrène et l'amide de formule III est l'acétamide.