DE3229540A1

DE3229540A1 - Resorbierbare knochenwachse

Info

Publication number: DE3229540A1
Application number: DE19823229540
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. 4010 Hilden Ritter
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1982-08-07
Filing date: 1982-08-07
Publication date: 1984-02-09
Also published as: JPS5946963A; ATE40045T1; EP0100981B1; DE3378957D1; JPH039747B2; EP0100981A3; EP0100981A2

Description

4000 Düsseldorf, den 0 5.08.1982 HENKELKGaA

Henkelstraße 67 ZR-FE/Patente

. 3 . HP/Rk

Patentanmeldung D 6652

"Resorbierbare Knochenwachse"

Zur mechanischen Blutstillung an körpereigenem Hartgewebe beispielsweise am Knochen, ist es üblich, resezierte Knochenteile mit Knochenwachs zu behandeln. Tafeln aus Knochenwachs werden mit der gleichen Zielsetzung auch zur Abdeckung von mit Spongiosa ausgefüllten Räumen eingesetzt.

Die bisher verwendeten wachsartigen Massen sind beispielsweise aus Bienenwachs, Mandelöl und Salicilsäure oder Bienenwachs und Isopropylpalmitat aufgebaut. Zur einschlägigen Literatur sei beispielsweise verwiesen auf

15 B.L. Douglas, Oral. Sug., 6, 1195 (1953) H.S. Seiden, Oral. Surg. 2£, 262 (1970)

T.W. Shields, General Thoracic Surgery, Lea and Pebiger, Philadelphia (1972)
D. Wolter, et al, Chirurg. 46, 459 (1975)

Die postoperative Heilung verläuft im allgemeinen ungestört, bakterielle Kontaminationen sindt unüblich.

Generell wird allerdings bei den bisher beispielsweise zur Blutstillung bei Operationen eingesetzten Knochenwachsen eine Einseheldung des Implantats durch Granulationsgewebe beobachtet, in welchem sich reichlich Makrophagen und Riesenzellen befinden, vergleiche D. Wolter, et al, a.a.O. Das Granulationsgewebe wird im Körper im Laufe der Zeit fibroslert.

Patentanmeldung D 6652 . I^ . HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Ein direkter Kontakt zwischen Knochen und Wachs kommt nicht zustande. An den Kontaktzonen Spongiosa/Knochenwachs treten häufig unspezifische Premdkörperreaktionen auf. Hierdurch wird die Knochenneubildung gehemmt und die Entstehung von Pseudoarthrosen begünstigt, siehe hierzu

I. R. Geary, et al, Ann. Surg. 132, 1128 (1950) und CC. Howard, et al, Clin. Orthop. 63, 226 (1969).

Die vorliegende Erfindung geht von der Aufgabe aus auf dem hier betroffenen Gebiet der Knochenwachse Massen anzubieten, die aufgrund ihrer Konsistenz die bisher geforderten Aufgaben eines Knochenwachses übernehmen können, gleichzeitig aber - veranlaßt durch ihren chemischen Aufbau - die Nachteile der bisherigen Knochen wachse vermeiden. Die erfindungsgemäßen wachsartigen Massen sollen insbesondere physiologisch unbedenklich und gut resorbierbar sein, ohne dabei zur Bildung toxischer Abbauprodukte zu führen. Die Erfindung will in einer besonderen Ausgestaltung eine steuerbare Abbaugeschwindigkeit dieser wachsartigen Massen durch körpereigene Abbaureaktionen ermöglichen, so daß unspezlfische Premdkörperreaktionen und insbesondere chronische Entzündungen an den Kontaktzonen-Gewebe/ Knochenwachs vermieden werden können. Durch die Resorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Massen soll weiterhin Einfluß auf eine ungehemmte Knochenneubildung genommen werden.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend in einer ersten Ausfuhrungsform resorbierbare Wachse zur mechanischen Blutstillung an körpereigenem Hartgewebe, insbesondere Knochen, wobei diese Wachse dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus bei Körpertemperatur

$d:30'438539 3Ql 8!

Patentanmeldung D 6652 ζΓ , HENKELKGaA

* ZR-FE/Patente

zähviskosen bis festen wachsartigen Polyester-OÜKomeren von Hydroxycarbonsäuren bestehen. In der bevorzugten Ausführungsform sind diese Polyester-Oligomere aus Monohydroxy - Monocarbonsäuren gebildet, wobei es allerdings möglich ist, daß an einen entsprechenden Grundkörper solcher Polyester-Oligomere bevorzugt endständig Coreaktanten angebunden sind.

Die Oligomersegmente dieser bevorzugten Wachsmassen weisen das Strukturmerkmal

0

•0 — R-

η auf. Sie sind durch Ollgomerisierung geeigneter Hydroxycarbonsäuren bziehungsweise Hydroxycarbonsäuregemisehe

HO—R C— OH zugänglich. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Reste - R - und η derart ausgewählt beziehungsweise aufeinander abgestimmt, daß das mittlere Molekulargewicht der Polyester-Oligomereinhelt im Bereich von etwa 200 bis 1500 liegt. Besonders bevorzugte Werte für das mittlere Molekulargewicht liegen im Bereich von etwa 300 bis 1000. Die für die Anwendung gewünschte Konsistenz wird durch gezielte Einstellung des Oligomerisierungsgrades erreicht,

Das Polyester-Oligomersegment wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung aus Monohydroxy - Monocarbonsäuren gebildet, die eine C-Zahl von etwa 20 im Molekül und insbesondere von etwa 10 im Molekül nicht überschreiten.

Patentanmeldung D 6652 χ HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

-A-

Polyester - Oligomere aus entsprechenden Säuren aus 2 bis 10, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Molekül können besonders wichtig sein. Es können dabei zur Ausbildung des Polyester - Oligomeren bestimmte ausgewählte einzelne Hydroxycarbonsäuren oder aber auch Gemische verschiedener Hydroxycarbonsäuren zur Verwendung kommen.

Besonders wichtige Hydroxycarbonsäuren sind in diesem Zusammenhang Glycolsäure, die isomeren Milchsäuren, die gegebenenfalls isomeren OC- oder ^S -Hydroxyproplonsäuren, die gegebenenfalls isomeren t£-,ß- oder ^- buttersäuren, o-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure), m-Hydroxybenzoesäure und/ oder p-Hydroxybenzoesäure (Anissäure). Es können dabei bestimmte Isomere der genannten Säuren als auch Gemische zum Einsatz kommen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Polyester - Oligomere im wesentlichen aus Glycolsäure und/oder den isomeren Milchsäuren ausgebildet. Durch gemeinsame Verwendung dieser Reaktanten läßt sich weitgehend Einfluß auf die Abbaugeschwindigkeit des Wachses durch körpereigene Abbaureaktionen nehmen.

Hochpolymere der hier geschilderten Art und ihr Einsatz auf dem medizinischen Sektor sind bekannt. Sie besitzen Fasereigenschaften. Ihre Verträglichkeit und Abbaubarkeit sind eingehend untersucht. Bekannt sind beispielsweise synthetische im Organismus resorbierbare Fadenmaterialien auf der Basis von Polyglycolsäure und PolymiIchsäure, vergleiche hierzu beispielsweise die US-PSen 3297 033, 3 **22 871, 3 626 9^8, 2 668 162, 2 676 9^5 und 2703 3l6.

Patentanmeldung D 6652 *^ . HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

-Ji-

Hochpolymere Materialien dieser Art haben sich beispielsweise für Anwendungen in der Zahnmedizin, der Orthopädie und zum gezielten Freisetzen von Pharmaca durchgesetzt, sie sind vergleichbaren natürlichen Produkten, zum Beispiel Catgut deutlich überlegen. Auch zur Abbaubarkeit dieser Polymeren liegt umfangreiches Datenmaterial vor, vergleiche hierzu insbesondere R.A. Miller,et al, J. Biomed., Mat. Res. 1Λ, 711 - 719 (1977)

D.C. MiIn, et al, Scot, med., J, ΐχ,108 (1972) A.M. Reed, at al, Polymer £2, k9k (1981) , Dabei kann in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Cokondensaten aus Glycolsäure und Milchsäure die Abbaugeschwindigkeit innerhalb weiter Grenzen wunsehgemaß eingestellt werden - vergleiche hierzu die zitierte Veröffentlichung R.A. Miller, et al, J. Biomed., Mat. Res. 11 , 711 - 719 (1977). Dieses grundsätzliche Wissen kann im Rahmen der Erfindung für die Zusammensetzung der erfindungsgemäß jetzt vorgeschlagenen wachsartigen Polyester-Oligomeren mit verwendet werden.

Polyester-Oligomere aus Hydroxycarbonsäuren können zwar unmittelbar durch Polykondensation der Hydroxycarbonsäuren beziehungsweise Hydroxycarbonsäuregemische hergestellt werden, zur gezielten Einstellung des Oligomerisierungsgrades - und damit der gewünschten wachsartigen zähviskosen bis festen Konsistenz des Reaktionsproduktes ist es jedoch sinnvoll, in bekannter Weise die Einstellung der gewünschten Oligomerisierungsgrade zu regeln. In diesem Sinne ist es bevorzugt bei der Herstellung der Polyester-Oligomeren das Molekulargewicht regelnde Coreaktanten mitzuverwenden wobei hier in erster Linie Alkohole, Carbonsäuren und/oder Amine in Betracht kommen können.

Patentanmeldung D 6652 , P. HENKELKGaA

ZR-FE/Patente fr

Als Coreaktanten sind in erster Linie monofunktionelle Alkohole, raonofunktionelle Carbonsäuren oder monofunktlonelle Amine geeignet, es können aber auch mehrfunktionelle,insbesondere difunktionelie Alkohole oder Carbonsäuren mitverwendet werden. In allen Fällen gelingt in an sich bekannter Weise die Regelung des mittleren Molekulargewichts im Polyester-Oligomeren und damit die Einstellung der angestrebten Viskositätsbereiche für die erfindungsgemäßen Knochenwachse.

In der Auswahl der in der Regel nur in untergeordneten Mengen mitverwendeten monofunktionellen oder difunktlonellen Coreaktanten sind pratisch keine Einschränkungen gegeben. So können diese Reaktanten aliphatischen zykloaliphatischer oder aromatischer Natur sein. Sie besitzen im allgemeinen eine Kohlenstoffzahl nicht Über ^C25* ^vorzuS^sweise nicht über C_lf-. Geeignete Diole enthalten beispielsweise 2-20 C-Atome, vorzugsweise 2 - 10 und insbesondere 2-6 C-Atome im Molekül. Die gleichen Angaben gelten für die entsprechenden Dicarbon-

20 säuren. Die hier genannten Zahlenwerte haben ebenso

Gültigkeit für entsprechende monofunktioneile Alkohole beziehungsweise Carbonsäuren.

Beispiele für geeignete Diole sind:

Ethylenglycol, Di-, Tri-, Tetraethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, 1,3-Butylenglycol, !,^-Butylenglycol, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 2,2,4-TrInIethy 1-1,6-hexandiol, !,^-Cyelohexandimethanol, i,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,10-Decandiol und 2,2-BIs-(¹J-hydroxycyclohexyl)-propan.

Sd330/438539 3 Ol 81

Λ ■

Patentanmeldung _D 5552 .9. HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Geeignete Dicarbonsäuren sind beispielsweise: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebazinsäure, Isosebazinsäure, Nonandicarbonsäure, Decandicarbonsäure, Ündecandicarbonsäure, Dodecandicarbonsäure, Phthalsäure, Hexahydophthalsäure, Isophthalsäure, Terephtalsäure und Biphenyldicarbonsäure.

Als monovalente Coreaktanten kommen entsprechende aliphatische, zykloaliphatische oder aromatische Monoalkohole, entsprechende Monocarbonsäuren und gegebenenfalls entsprechende Amine - hier insbesondere primäre oder auch sekundäre Amine - in Betracht.

Selbstverständlich können in allen Fällen - das heißt sowohl bei den Hydroxycarbonsäuren als auch bei den Coreaktanten - nicht nur die jeweils freien reaktiven Komponenten der genannten Art, sondern auch solche reaktive Derivate eingesetzt werden, die in an sich bekannter Welse unter den Bedingungen der Veresterung beziehungsweise Umesterung die gewünschten Polyester-Oligomeren des vorbestimmten Molekulargewichts bilden.

Geeignet sind also beispielsweise die Ester der Hydroxycarbonsäuren, sowie Lactone beziehungsweise Lactame von Hydroxycarbonsäuren, die mit Diolen beziehungsweise Diolestern umgesetzt, insbesondere umgeestert werden können. Die Herstellung der Polyester-Oligomeren erfolgt in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln, gewünschtenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, insbesondere Veresterungskatalysatoren.

Patentanmeldung _D 6652 · /O * HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Werden Oligomere der geschilderten Art durch Cokondensation von Hydroxycarbonsäuren und Diolen hergestellt, so entstehen letztlich Polyester-Oligomeren mit endständigen Hydroxylgruppen. Die Mengen der mitverwendeten Diole bestimmt - in Abstimmung mit den Reaktionsbedingungen - das mittlere Molekulargewicht des anfallenden Polyester-Oligomeren. Werden andererseits die Oligomeren durch Cokondensation von Hydroxycarbonsäuren mit Dicarbonsäuren beziehungsweise reaktiven Dicarbonsäurenderivaten hergestellt, so entstehen Polyester-Oligomere mit endständigen Carboxylgruppen beziehungsweise Carboxyl gruppenderivate. Auch hier wirkt der mitverwendete Coreaktant gleichzeitig vereinheitlichend bezüglich der endständigen reaktiven Gruppen und molekulargewiehtsregelnd. Im einzelnen gilt hier das bekannte Wissen zur Herstellung von Polyester beziehungsweise Copolyestern. Die Mitverwendung von Monoalkoholen und/oder Monoaminen führt zur bevorzugten Blockierung der endständigen Carbon säuregruppierung im Polyester-Oligomeren, die Mitver-Wendung von Monocarbonsäuren blockiert dementsprechend die endständige Hydroxylgruppenseite des Oligomeren.

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die hier beschriebenen Knochenwachse bei Körpertemperatur - d.h. im Temperaturbereich von etwa 35 - ²JO⁰C fest. Ihre mechanische Beschaffenheit kann dabei so ausgewählt werden, daß sie innerhalb dieses Temperaturbereichs pastös beziehungsweise weich verstreichbar sind, um dem Anwendungszweck optimal zu genügen. Geeignet sind allerdings insbesondere auch solche Polyester-Oligomere, die im Bereich der Körpertemperatur relativ fest und hart sind und durch mäßiges Erwärmen in einen pastös bis weich verstreichbaren Zustand gebracht werden können.

Sd t30l*38S3B 3 01 81

Patentanmeldung D 6652 .⁷II' HENKELKGaA

- /ξ - ZR-FE/Patente

In jedem Einzelfall sind bei der praktischen Anwendung stets ja nur sehr kleine Portionen des■Knochenwachses zum Verschluß eines Blutgefäßes einzusetzen. Diese Portionen können beispielsweise auf einem Spatel durch geringfügiges Vorwärmen in den gewünschten pastosen Zustand gebracht und in dieser Form angewendet werden woraufhin sie im Bereich der Körpertemperatur zum festen Verschlußmaterial erhärten. Geeignet sind beispielsweise entsprechende Wachse die bei Temperaturen bis etwa 1OO°C vorzugsweise bis etwa 6O°C den gewünschten Grad an weicher Verarbeitungsfähigkeit entwickeln.

Patentanmeldung D 6652

a · «	B e	i	*· «·	•	1 e	3229540
52		. 43 - JO -	HENKEL KGaA ZR-FE/Patente
	s ρ 1 e

Beispiele 1-3

In einem Dreihalskolben mit Rührer und Destillationsbrücke werden Glycolsäure und Ethylenglycol vorgelegt. Unter Stickstoff wird schnell auf 15O°C und dann im Verlauf von 6 Stunden von 150 auf 200⁰C hochgeheizt. Dabei spaltet sich bereits der größte Anteil des Reaktionswassers, der den Umsatz der Esterkondensation anzeigt, ab. Man läßt den Ansatz auf etwa 150°C abkühlen, evakuiert vorsichtig auf 10 Torr und vervollständigt den Umsatz bei 200°C und 10 Torr. Nach 30 Minuten wird das Produkt bei ca. 150° heiß abgefüllt. Die Zusammensetzung der Ansätze und die Oligomereigenschaften sind der Tabelle 1 (Beispiel 1-3) zu entnehmen.

Sd 2W438539 S 01 SI

Tabelle 1

Oligohydroxycarbonsäuren aus Glycolsäure und Ethylenglycol

ST

3 JD

3 (O

ö ro

Beispiel

Ausbeute

Edukte Reaktions-

Glycolsäure Ethylenglycol wasser / % Beschaffenheit

mol

1 1

100

90 98 klar, viskos, hellgelb

viskos, weiß
wachsartig, weiß

Am ¹^⁰

^ Tv CD

Q cn

Patentanmeldung β 5552 * "4* HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

-μ-

Beispiel *i - 8

In einem Dreihalskolben mit Rührer und Destillationsbrücke werden Dicarbonsäure und Hydroxycarbonsäure vorgelegt. Unter Stickstoff wird schnell auf 150⁰C und dann im Verlauf von 6 Stunden von 150 auf 200⁰C hochgeheizt. Dabei spaltet sich bereits der größte Teil des Reaktionswassers, der den Umsatz der Esterkondensation anzeigt, ab. Man läßt den Ansatz auf etwa 150°C abkühlen, evakuiert vorsichtig auf 10 Torr und vervollständigt den Umsatz bei 200⁰C und 10 Torr. Das Produkt wird heiß unter Stickstoff abgefüllt. Die Zusammensetzung der Ansätze und die Oligomereigenschaften sind in der Tabelle 2 (Beispiel ¹I bis 8) zu entnehmen.

Sd23O/438S39 3 01 81

Tabelle 2

Oilgohydroxycarbonsäuren aus Glycolsäure und Adipinsäure

Beispiel

E d	u k t e
Glycolsäure	Adipinsäure
mol	mol
1	1
2	1
3	1
i»	1
6	1

Ausbeute

Reaktlons·

wasser

Beschaffenheit

wachsartig, fest
wachsartig
wachsartig, weich
wachsartig, welch
wachsartig, welch

£5. α

3 (Q

cn

ON VJ)

tu

OO K) NJ CD

cn

Claims

Patentansprüche

1. Resorbierbare Wachse zur mechanischen Blutstillung an körpereigenem Hartgewebe insbesondere Knochen dadurch gekennzeichnet, daß sie aus bei Körpertemperatur zähviskosen bis festen wachsartigen PoIyester-Oligomeren von Hydroxycarbonsäuren bestehen.

2. Resorbierbare Wachse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Oligomere ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 - 1500, vorzugsweise im Bereich von etwa 300 -1000 besitzt.

3. Resorbierbare Wachse nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet j daß das Polyester-Qligomere aus Monohydroxycarbonsäuren gebildet ist, die vorzugsweise

15 2 - 10, insbesondere 2-6 C-Atome aufweisen.

4. Resorbierbare Wachse nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Oligomere aus Glycolsäure, Milchsäure, Hydroxypropionsäure, Hydroxybuttersäure und/oder Hydroxybenzoesäure aufgebaut

20 ist.

5. Resorbierbare Wachse nach Anspruch 1 bis k_t dadurch gekennzeichnet, daß die Polyester-Oligomere unter Mitverwendung von monofunkt lone Ilen und/oder difunktioneilen Alkoholen oder Carbonsäuren bzw. Carbonsäureanhydrlden und/oder unter Mitverwendung von primären und/oder sekundären Monoaminen hergestellt worden sind.

Patentanmeldung D 6652 HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

6. Resorbierbare Wachse nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Körpertemperatur pastös bis weich verstreichbar sind oder durch kurzzeitiges Erwärmen auf Temperaturen bis etwa 10O⁰C vorzugsweise bis etwa 6O°C in einen pastös verstreichbaren Zustand gebracht werden können.

7. Verwendung der resorbierbaren Wachse nach Ansprüchen 1 bis 6 bei der mechanischen Blutstillung an körpereigenem Hartgewebe, insbesondere an Knochen.

S<Ji30;«8S39 3.0! 81