DE3228629A1 - Pharmaceutical product for the treatment of the airways and process for its production - Google Patents

Pharmaceutical product for the treatment of the airways and process for its production

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical product for the treatment of the airways, which is intended to be used, in particular, as antitussive and/or antiasthmatic. The invention furthermore relates to a process for the production of a product of this type. The pharmaceutical product according to the invention is characterised in that it is composed of a suspension of lecithin and/or cholesterol lipid micelles in aqueous phase. The process comprises the following steps: a) lecithin and cholesterol are dissolved, in the amount by weight which is predetermined by the required composition, in chloroform, b) the resulting lipid solution is covered with water (triple- distilled water) or with physiologically saline solution and subsequently mixed continuously until converted into a liquid foam, c) which is then treated with ultrasound until the chloroform has completely evaporated.

Description

Pharmazeutisches Erzeugnis zur BehandlunqPharmaceutical product for treatment

der Atemwege und Verfahren zu seiner Herstellung.the respiratory tract and process for its preparation.

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Erzeugnis zur Behandlung der Atemwege, das insbesondere als Antitussivum und/oder Anti-Asthmatikum eingesetzt werden soll. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses.The invention relates to a pharmaceutical product for treatment the respiratory system, used in particular as an antitussive and / or anti-asthmatic shall be. The invention also relates to a method for producing a pharmaceutical product.

Die bekannten Antitussiva (Hustenmittel) lassen sich in zwei Gruppen einordnen, nämlich: 1. Die pflanzlichen Antitussiva.The well-known antitussives (cough suppressants) can be divided into two groups classify, namely: 1. The herbal antitussives.

Diese bestehen entweder aus Efeublättertrockenextrakt als Einzelstoff oder aus Kombinationen von Destillaten aus Thymian, Anis, Fenchel, Salbei, Eucalyptus, Pfefferminz und Kamille.These either consist of dry ivy leaf extract as a single substance or from combinations of distillates made from thyme, anise, fennel, sage, eucalyptus, Peppermint and chamomile.

Alle gebräuchlichen Antitussiva enthalten Äthanol und sind daher bei Alkoholkranken kontraindiziert.All common antitussives contain ethanol and are therefore included Contraindicated to alcoholics.

2. Die chemisch definierten Antitussiva.2. The chemically defined antitussives.

Diese lassen sich unterteilen in: a) die Morphinderivate.These can be divided into: a) the morphine derivatives.

Sämtliche Morphinderivate können zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens führen. Überdies kann eine Obstipation als Nebenwirkung auftreten. All morphine derivatives can impair the ability to react to lead. Constipation can also occur as a side effect.

Die verwendeten Konservierunosstoffe können Hautreaktionen bewirken. The preservatives used can cause skin reactions.

Morphinderivate können nicht bei Säuglingen und stillenden Müttern eingesetzt werden. Morphine derivatives cannot be used in infants and nursing mothers can be used.

Gegenanzeigen sind Krankheitszustände, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss. Contraindications are disease states those attenuation of the respiratory center must be avoided.

b) andere Antitussiva: Diese beinhalten zum Teil Äthanol (bis zu 75 Volumen-%).b) other antitussives: Some of these contain ethanol (up to 75 Volume-%).

Der grösste Teil der bekannten Antitussiva aus dieser Gruppe beeinträchtigt das Reaktionsvermögen (z.B. Noscapin, Oxeladincitrat, Pipacetat-HCL, Levopropoxyphen-dibudinat, Di-benproperin-embonat u.a.). Most of the known antitussives from this group are impaired the ability to react (e.g. noscapine, oxeladine citrate, pipacetate HCL, levopropoxyphene dibudinate, Di-benproperin-embonate and others).

Ein Teil dieser Präparate kann während des ersten T r imenons der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Some of these preparations can be used during the first term Pregnancy should not be applied.

c) Kombinationen aus Morphinderivaten und anderen Stoffen: Diese <ombinationen enthalten teilweise Athanol; sie beeinträchtisen grösstenteils das Reaktionsvermögen. Als Nebenwirkungen sind aufgetreten: Hautreaktionen, Mundtrockenheit, Mikt ionsbeschwerden und andere nachteilige Folgeerscheinungen.c) Combinations of morphine derivatives and other substances: These combinations partly contain ethanol; they largely affect the ability to react. The following side effects occurred: skin reactions, dry mouth, mict ion discomfort and other adverse sequelae.

Gegenindikationen sind Krankheiten, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums zu vermeiden ist. Contraindications are diseases in which the respiratory center is depressed is to be avoided.

d) andere Kombinationen: Andere Kombinationen von Antitussiva sind in der Roten Liste von 1982 unter den Nummern 20043 bis 2QQ52 aufgeführt. Mit Ausnahme von zwei Präparaten sind für diese Präparate die vorstehend erwähnten Nebenwirkungen genannt, teilweise andere Nebenwirkungen.d) Other combinations: There are other combinations of antitussives listed in the Red List from 1982 under the numbers 20043 to 2QQ52. With the exception of two preparations for these preparations are the above-mentioned side effects called, sometimes other side effects.

Es ist in diesem Zusammenhang zu erwähnen, dass 8° aller Medikarnenten-Tntoxik2tionen durch Hustenmittel entstehen.In this context it should be mentioned that 8 ° of all drug intoxications caused by cough suppressants.

Die für inhalative Zwecke zur Verfügung stehenden Substanzen werden im wesentlichen als Sekretolytika bzw. Expectorantien benutzt. Spezifische Antitussiva sind für inhalative Zwecke nicht gebräuchlich. Nach dem Stande der Heilkunde sind Antitussiva somit keine unmittelbar und lokal an den Atemwegen angreifenden Substanzen, sondern sie werden als über den Magen-Darm-Trakt aufzunehmende Substanzen eingesetzt.Those available for inhalation purposes Substances are mainly used as secretolytics or expectorants. Specific Antitussives are not common for inhalation purposes. According to the state of medicine Antitussives are therefore not directly and locally attacking the respiratory tract Substances, rather they are called substances to be absorbed through the gastrointestinal tract used.

Auch ist ihr Wirkungsmechanismus im allgemeinen kein lokaler, d.h. auf die Hustenrezeptoren in den Atemwegen wirkender, sondern überwiegend ein in entsprechenden Hirnarealen zentral-dämpfender.Also, their mechanism of action is generally not a local one, i.e. acting on the cough receptors in the airways, but predominantly an in corresponding areas of the brain have a central dampening effect.

Der Erfindung hat die Aufgabe zugrunde gelegen, ein unmittelbar und lokal auf die Atemwege wirkendes, primär als Antitussivum und/oder Anti-Asthmatikum anwendbares Erzeugnis zu schaffen, bei dem die schädlichen Nebenwirkungen der bekannten Antitussiva und Anti-Asthmatika nicht auftreten können und für das auch die Gegenindikationen der bekannten Präparate nicht gegeben sind.The invention has the object of providing a direct and locally acting on the airways, primarily as an antitussive and / or anti-asthmatic To create a usable product that eliminates the harmful side effects of the known Antitussives and anti-asthmatics cannot occur and there are also contraindications for this of the known preparations are not given.

Die Erfindung besteht darin, dass das Erzeugnis aus einer Suspension von Lecithin und/oder Cholesterin-Lipidmicellen in wässriger Phase besteht.The invention consists in that the product consists of a suspension consists of lecithin and / or cholesterol lipid micelles in the aqueous phase.

Das Herstellungsverfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass a) Lecithin und/oder Cholesterin in der durch die gewünschte Zusammensetzung vorgegebenen Gewichts -menge in Chloroform gelöst werden, b) die so entstandene Lipidlösung mit Wasser überschichtet und anschliessend kontinuierlich gemischt wird bis zu ihrer Umwandlung in flüssigen Schaum, wobei Wasser durch physiologische Kochsalziösung ersetzt werden kann, c) der dann bis zur vollständigen Verdunstung des Chloroforms mit Ultraschall behandelt wird.The manufacturing process according to the invention consists in that a) lecithin and / or cholesterol in the manner specified by the desired composition Weight amount to be dissolved in chloroform, b) the resulting lipid solution with Water is overlaid and then continuously mixed up to its Conversion into liquid foam, with water by physiological saline solution can be replaced, c) which then until complete evaporation of chloroform is treated with ultrasound.

Weitere Merkmale der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.Further features of the invention are the subject of the subclaims.

Zur Erläuterung der Erfindung wird nachstehend die Herstellunq eines Ausführungsbeispiels für ein pharmazeutisches Erzeugnis gemäss der Erfindung beschrieben.To explain the invention, the production of a Described embodiment for a pharmaceutical product according to the invention.

Die Zusammensetzung der Lipidsuspension gemäss der Erfindung, d.h. das molare Gewichtsverhältnis der beiden Substanzen Lecithin und Cholesterin in der Suspension ist bestimmend für gewisse oberflächenaktive Eioenschaften des Erzeugnisses, insbesondere für die Kinetik der Bildung von grenzflächenaktiven Filmen. Diese physiko-chemischen Eigenschaften der Suspensionen gemäss der Erfindung beeinflussen bestimmte atemmechanische Parameter, wie systematische Untersuchungen ergeben haben.The composition of the lipid suspension according to the invention, i. the molar weight ratio of the two substances lecithin and cholesterol in the suspension is decisive for certain surface-active properties of the product, especially for the kinetics of the formation of surface-active films. This physico-chemical Properties of the suspensions according to the invention influence certain mechanical respiration Parameters, as systematic studies have shown.

Lecithin und Cholesterin sind beides körpereigene Substanzen. Das DL- -Dipalmitoyllecithin findet sich in einem anderen Organ in der Menge wie in der Lunge, insbesondere auch in der extracellulären Auskleidungsschicht der Atemwege, deren Bestandteil gleichfalls das Cholesterin ist.Lecithin and cholesterol are both endogenous substances. That DL- -Dipalmitoyllecithin is found in another organ in the amount as in the lungs, especially in the extracellular lining of the airways, whose component is also cholesterol.

Das Gewichtsverhältnis der beiden Substanzen Lecithin und Cholesterin, das für die als Antitussivum oder als Anti-Asthmatikum anzuwendende Emulsion gewählt wird, bestimmt sich nach therapeutischen Gesichtspunkten in Anhangig.keit von der ärztlichen Diaonose.The weight ratio of the two substances lecithin and cholesterol, the one chosen for the emulsion to be used as an antitussive or anti-asthmatic is determined from the therapeutic point of view in dependency of the medical diaonosis.

Das Lecithin-Cholesterin-Gewichtsverhältnis dürfte in den meisten Fällen im Bereich von 1:2, 1:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:]. liegen.The lecithin to cholesterol weight ratio is likely in most Cases in the range of 1: 2, 1: 1, 2: 1, 4: 1, 6: 1, 8:]. lie.

Es sei angenommen, die Konzentration der Lipidmicellen in der w2ssrigen Suspension solle Q,02 or je 100 ml Wasser betragen bei einem Lecithin-Cholesterin-Gewichtsverhältnis von ca. 6 : 1. Dann müssten ca. 17,1 mg Lecithin und ca. 2,9 mg Cholesterin in 100 ml Wasser suspendiert werden.Assume the concentration of lipid micelles in the aqueous The suspension should be Q.02 or 100 ml of water with a lecithin-cholesterol weight ratio of approx. 6: 1. Then approx. 17.1 mg lecithin and approx. 2.9 mg cholesterol in 100 ml of water are suspended.

Lecithin und Cholesterin sind als Lipide nicht wasserlöslich. Sie können in organischen Lösungsmitteln gelöst werden, doch scheiden diese Lösungsmittel wegen ihrer Toxicitt für einen Transport der Lipide in die Atemwege des Menschen aus. Es verbleibt daher nur die Möglichkeit, diese Lipide entweder ohne Transportmedium, also als Trockensubstanz, oder in wässriger Phase in die Atemwege zu transportieren.As lipids, lecithin and cholesterol are insoluble in water. she can be dissolved in organic solvents, but these solvents separate because of their toxicity for the transport of lipids into the human respiratory tract the end. The only option left is to use these lipids either without a transport medium, to be transported into the respiratory tract as a dry substance or in an aqueous phase.

Das Verfahren nach der Erfindung benutzt Massnahmen, um die Lipide Lecithin und Cholesterin in wässriger Phase zu suspendieren, um damit die Möglichkeit zu schaffen, diese Lipide in wirksamer Form mittels Inhalation in die Atemwege zu bringen.The method according to the invention uses measures to reduce the lipids Suspend lecithin and cholesterol in the aqueous phase, thus giving the possibility to create these lipids in effective form by means of inhalation into the airways too bring.

Zu diesem Zweck werden die für die vorgesehene Konzentration und das gewünschte Gewichts-Mischungsverhältnis benötigten Gewichtsmengen Lecithin und Cholesterin in Chloroform gelöst, z.B. in 5 ml Chloroform. Dieser Lösung wird das für die oewünschte Konzentration benötigte Volumen an dreifach destillertem Wasser durch Überschichten zugefüot. Die Chloroform- und Wasserphase werden sodann kontinuierlich gemischt, z.B. mittels eines Magnetrührers. Dabei entsteht ein flüssiger Schaum.For this purpose, the intended concentration and the Desired weight / mixing ratio required amounts of lecithin and cholesterol by weight dissolved in chloroform, e.g. in 5 ml of chloroform. This solution will be the one you want Concentration required volume of triple distilled water by overlaying added. The chloroform and water phases are then continuously mixed, e.g. by means of a magnetic stirrer. This creates a liquid foam.

Aus diesem Schaum wird durch Behandlung mit Ultraschall, z.B. mit einer Leistung vom °Q bis 100 Watt, eine Emulsion hergestellt. Wird die Beschallung lange genug fortgesetzt. z.B. für die angegebene Chloroformmenge von 5 ml 5 Stunden lang, so verdunstet das Chloroform vollständio. Um die Beschallunoszeit zu verkürzten, kann man mit höheren Konzentrationen der Lipid-Chloroform-Lösung arbeiten.This foam is turned into by treatment with ultrasound, e.g. with an output of ° Q up to 100 watts, made an emulsion. Will the sound continued long enough. e.g. for the specified amount of chloroform of 5 ml for 5 hours, the chloroform evaporates completely. Around the sonication time To shorten it, one can use higher concentrations of the lipid-chloroform solution work.

Wenn man z.B. die angegebene Menge von 5 ml Chloroform auf 1 ml herabsetzt, so kann man dadurch die Beschallungszeit auf 30 Minuten verringern.If, for example, the specified amount is reduced from 5 ml of chloroform to 1 ml, in this way you can reduce the sonication time to 30 minutes.

Zum Überschichten der Lipid-Lösuno in Chloroform kann auch physiologische Kochsalzlösung anstatt Wasser benutzt werden.To overlay the lipid solution in chloroform can also be physiological Saline solution can be used instead of water.

Statt einer Mischung der Lipide Lecithin und Cholesterin kann zwecks Herstellung des Erzeugnisses nach der Erfindunn auch nur Lecithin oder nur Cholesterin als Einzelstoff in wässriger Phase suspendiert werden.Instead of a mixture of the lipids lecithin and cholesterol can be used for the purpose Manufacture of the product according to the invention also only lecithin or only cholesterol be suspended as a single substance in the aqueous phase.

Klinische Versuch an 2n Patienten mit Atemwegserkrankungen haben gezeigt, daß die Lipidsuspensionen gemäß der Erfinduns eine hervorrasende a n t 1 -tussive und damit auch anti-asthmatische Wir!<unc haben, welche den bisher angewendeten Präparaten überlegen ist. Da es sich bei Lecithin und Cholesterin um körpereigene Substanzen handelt, die in geringer Dosierung in der Größenordnung von 2 mg zugeführt werden, kann das Auftreten toxischer Nebenwirkungen ausgeschlossen werden.Clinical trials on 2n patients with respiratory diseases have shown that the lipid suspensions according to the invention have an outrageous an t 1 -tussive and thus also anti-asthmatic We! <unc who have the previously used Is superior to preparations. Because lecithin and cholesterol are natural Substances are administered in small doses of the order of 2 mg the occurrence of toxic side effects can be excluded.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand ist die Wirkung der Lipide damit zu erklären, daß sie die Reizschwelle der im oberen Atentrakt besonders zahl r ei -chen Hustenrezeptoren -heraufsetzen, was eine zentral- sedierende Wirkung mit ihren möolichen toxischen Neben.Jirkungen ausschließen läßt.According to the current state of knowledge, the effect of the lipids is thus to explain that they are the stimulus threshold of the particularly number in the upper respiratory tract - raise the cough receptors - what a central sedating Effect with its possible toxic side effects can be excluded.

Aus der wässrigen Suspension kann durch Trockn ung, insbesondere Gefriertrockung, eine Trockensubstanz hergestellt werden, die zwecks Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, z.B. in pulverisierter Form in die Atemwege eingeführt werden kann.The aqueous suspension can be dried, in particular freeze-drying, a dry substance can be produced for the purpose of treating diseases of the respiratory tract, e.g. can be introduced into the respiratory tract in powdered form.

Claims (12)

Ansprüche: 1. Pharmazeutisches Erzeugnis zur Behandlung der Atemwege, insbesondere Antitussivum und/oder Anti-Asthmatikum, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Suspension von Lecithin- und/oder Choiesterin-Lipidmicellen in l^!ässriger Phase besteht.Claims: 1. Pharmaceutical product for the treatment of the respiratory tract, in particular antitussive and / or anti-asthmatic, characterized in that it consists of a suspension of lecithin and / or choiesterin lipid micelles in aqueous solution Phase exists. 2. Pharmazeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1, gelennzeichnet durch eine Konzentration von C,2 -.2,0 or Lipidmicellen in 100 ml Wasser.2. A pharmaceutical product according to claim 1, characterized by a concentration of C, 2-2.0 or lipid micelles in 100 ml of water. 3. Pharmazeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipide in dreifach destilliertem Wasser suspendiert sind.3. Pharmaceutical product according to claim 1 and / or 2, characterized characterized in that the lipids are suspended in triple distilled water. 4. Pharm2zeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipide in physiolooischer Kochsalzlösunc suspendiert sind.4. Pharm2zeutisches product according to claim 1 and / or 2, characterized characterized in that the lipids are suspended in physiological saline solution. 5. Pharmazeutisches Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis , dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer durch Trocknung, insbesondere Gefriertrocknuno der Suspension nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 entstandenen Trocensubstanz besteht.5. Pharmaceutical product according to at least one of the claims 1 to, characterized in that it consists of a through drying, in particular Freeze-drying of the suspension according to at least one of claims 1 to 4 Dry substance exists. 6. Pharmazeutisches Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch ein im Bereich von 1:2, 1:1, 2:1 bis 12:1 liegendes Lecithin-Cholesterin-Gelichtsverhältnis.6. Pharmaceutical product according to at least one of the claims 1 to 5, characterized by a range from 1: 2, 1: 1, 2: 1 to 12: 1 Lecithin-cholesterol light ratio. 7. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Erzeuonisses nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch riekennzeichnet, dass a) Lecithin und/oder Cholesterin in der durch die oewünschte Zusammensetzung vorgegebenen Gewichtsmenge in Chloroform gelöst werden, b) die so entstandene Lipidlosung mit Wasser oder physiologischer Kochsalziösung überschichtet und anschliessend kontinuierlich gemischt wird bis zu ihrer Umwandlung in flüssigen Schaum, c) der dann bis zur vollständigen Verdunstung des Chloroforms mit Ultraschall behandelt wird.7. Process for the production of the pharmaceutical Erzeuonisses according to at least one of the preceding claims, characterized in that a) Lecithin and / or cholesterol in the through the Desired composition predetermined amount by weight are dissolved in chloroform, b) the lipid solution thus formed covered with water or physiological saline solution and then continuously it is mixed until it is converted into liquid foam, c) which is then until it is complete Evaporation of the chloroform is treated with ultrasound. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschallung mit einer Leistung von ca. 8. The method according to claim 7, characterized in that the sound with an output of approx. 90 bis 100 Watt erfolgt. 90 to 100 watts takes place. 9. Verfahren nach Anspruch 7 und/oder 8, gekennzeichnet durch eine im Bereich von ca. 30 Minuten bis zu 5 Stunden liegende Beschallungszeit. 9. The method according to claim 7 and / or 8, characterized by a Sonication time ranging from approx. 30 minutes to 5 hours. 10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass zum Überschichten der Lipidlösung in Chloroform dreifach destilliertes Wasser verwendet wird.10. The method according to at least one of claims 7 to 9, characterized characterized in that triple distilled to overlay the lipid solution in chloroform Water is used. 11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidlösung in Chloroform eine solche Menge an Wasser bzw. physiologischer Kochsalzlösung überschichtet wird, dass eine Lipidmicellen-Konzentration von 0,02 gr bis 2,0 gr je 100 ml Wasser bzw. physiologischer Kochsalzlösung entsteht.11. The method according to at least one of claims 7 to 10, characterized characterized that the lipid solution in chloroform contains such an amount of water or physiological saline solution is layered that has a lipid micelle concentration from 0.02 g to 2.0 g per 100 ml of water or physiological saline solution. 12. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lipidsuspension einem Trockunosvorg2no, vorzugsweise einer Gefriertrockuno unterworfen wird.12. The method according to at least one of claims 7 to 11, characterized characterized in that the aqueous lipid suspension is dried, preferably is subjected to freeze drying.
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