DE212018000171U1

DE212018000171U1 - A composition for use in the prevention or treatment of autism spectrum disorders comprising a salt of benzoic acid

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Publication number: DE212018000171U1
Application number: DE212018000171.5U
Authority: DE
Original assignee: Ying Tung Lee; Hsien Yuan Lane; Excelsior Pharmatech Labs
Current assignee: Lane Hsien Yuan Tw; Excelsior Pharmatech Labs
Priority date: 2017-03-03
Filing date: 2018-01-04
Publication date: 2019-12-04
Anticipated expiration: 2028-01-05
Also published as: SG11201907324VA; TW201832763A; AU2018227291A1; JP6940631B2; US20200061005A1; CA3054679C; KR20190117601A; KR102272280B1; MY198069A; WO2018160055A8; US10987327B2; WO2018160055A1; AU2018227291B2; JP2020511530A; CA3054679A1; TWI681771B

Abstract

Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung in einem dies benötigenden Individuum, wobei die Zusammensetzung ein Salz der Benzoesäure und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst und wobei die Dosierung des Salzes der Benzoesäure einer Menge im Bereich von 100 mg/Tag bis 2000 mg/Tag entspricht.A composition for use in preventing or treating an autism spectrum disorder in an individual in need thereof, the composition comprising a salt of benzoic acid and a pharmaceutically acceptable excipient, and wherein the dosage of the salt of benzoic acid is in an amount in the range of 100 mg / day up to 2000 mg / day.

Description

HINTERGRUNDBACKGROUND

Technisches GebietTechnical field

Die vorliegende Offenbarung betrifft eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung und insbesondere eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung umfassend ein Salz der Benzoesäure. Ebenso betrifft sie eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung in einem dies benötigenden Individuum.The present disclosure relates to a composition for use in the prevention or treatment of an autism spectrum disorder and, more particularly, to a composition for use in the prevention or treatment of an autism spectrum disorder comprising a salt of benzoic acid. It also relates to a composition for use in the prevention or treatment of an autism spectrum disorder in an individual in need thereof.

Beschreibung des Stands der TechnikDescription of the Prior Art

Gegenwärtige neurowissenschaftliche Forschungen stellten die Hypothese auf, dass Autismus-Spektrum-Störungen (Autism Spectrum Disorders, ASDs) neurologische Entwicklungsstörungen der neuronalen Synapsen mit abnormen Konnektivitäten sind ( Spooren, Lindemann, Ghosh, & Santarelli, 2012; Walsh, Morrow, & Rubenstein, 2008 ). Moleküle, die auf die Regulierung der dendritischen Dornen im Gehirn zum Zweck des Förderns deren Reifung und des Wiederherstellens der Domstabilität abzielen, werden somit als therapeutisches Potential bei ASDs aufweisend angesehen. Da bekannt ist, dass Glutamat und seine ionotropischen N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren mit synaptischer Plastizität in Zusammenhang stehen, ist die durch Glutamat und NMDA-Rezeptoren vermittelte Signalisierung zum Ziel des Interesses in der Erforschung der pharmakologischen Behandlung von ASDs geworden (Lau & Zukin, 2007; Yang & Chang, 2014).Current neuroscientific research has hypothesized that Autism Spectrum Disorders (ASDs) are neurological developmental disorders of the neuronal synapses with abnormal connectivity ( Spooren, Lindemann, Ghosh, & Santarelli, 2012; Walsh, Morrow, & Rubenstein, 2008 ). Molecules that target the regulation of dendritic spines in the brain for the purpose of promoting their maturation and restoring dome stability are thus considered to have therapeutic potential in ASDs. Since it is known that glutamate and its ionotropic N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are related to synaptic plasticity, the signaling mediated by glutamate and NMDA receptors is of interest in research into the pharmacological treatment of ASDs become (Lau & Zukin, 2007; Yang & Chang, 2014).

Ein möglicher Ansatz besteht darin, die synaptischen Konzentrationen von D-Aminosäuren durch Reduzieren ihres Metabolismus durch D-Aminosäureoxidase (D-amino acid oxidase, DAAO) zu erhöhen ( Fukui & Miyake, 1992; Sasabe et al., 2012; Vanoni et al., 1997 ). Natriumbenzoat ist ein leicht verfügbarer DAAO-Inhibitor mit einem gut entwickelten Sicherheitsprofil. Benzoesäure und ihre Salze werden allgemein als sichere Konservierungsmittel für Nahrungsmittel angesehen und werden in der Herstellung von Fruchtgelee, Butter, Sojabohnensoße und verarbeitetem Fleisch häufig eingesetzt (US Food & Drug Administration 1972). Darüber hinaus ist Natriumbenzoat für die Behandlung von Harnstoffzyklus-Enzymopathien zugelassen, die eine seltene Krankheit darstellt, die normalerweise in der Kindheit diagnostiziert wird.One possible approach is to increase the synaptic concentrations of D-amino acids by reducing their metabolism by D-amino acid oxidase (DAAO) ( Fukui & Miyake, 1992; Sasabe et al., 2012; Vanoni et al., 1997 ). Sodium benzoate is an easily available DAAO inhibitor with a well-developed safety profile. Benzoic acid and its salts are generally considered safe food preservatives and are widely used in the manufacture of fruit jelly, butter, soybean sauce and processed meat (US Food & Drug Administration 1972). In addition, sodium benzoate is approved for the treatment of urea cycle enzymopathies, which is a rare disease that is usually diagnosed in childhood.

Was die Anwendung von Benzoat für neuropsychiatrische Störungen betrifft, ist über zwei frühere klinische Studien berichtet worden. Sie waren jeweils eine Doppelblind-, Placebo-kontrollierte Studie für eine frühe Phase der Alzheimer-Krankheit (Lin et al., 2014) und für Schizophrenie (Lane et al., 2013). Signifikante Verbesserungen der klinischen Symptome, der neurokognitiven Fähigkeiten und der Lebensqualität wurden in beiden klinischen Studien beobachtet.Two previous clinical studies have been reported regarding the use of benzoate for neuropsychiatric disorders. They were each a double-blind, placebo-controlled study for an early phase of Alzheimer's disease (Lin et al., 2014) and for schizophrenia (Lane et al., 2013). Significant improvements in clinical symptoms, neurocognitive skills and quality of life were observed in both clinical studies.

Um zu prüfen, ob das Benzoat für ASDs vorteilhaft ist, sind die Versuche der vorliegenden Offenbarung durchgeführt worden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Natriumbenzoat in Patienten mit ASDs zu untersuchen.To test whether the benzoate is beneficial for ASDs, the attempts of the present disclosure have been made to examine the efficacy and safety of sodium benzoate in patients with ASDs.

KURZDARSTELLUNGSUMMARY

Aufgrund der unterstützenden Belege sieht die vorliegende Offenbarung vor, dass das Salz der Benzoesäure bei ASD wegen seiner Fähigkeit, die NMDA-vermittelte glutamatergische Neurotransmission indirekt zu erhöhen, vorteilhaft ist und somit möglicherweise das Lernen verbessern kann.Based on the supporting evidence, the present disclosure provides that the salt of benzoic acid is beneficial in ASD because of its ability to indirectly increase NMDA-mediated glutamatergic neurotransmission and may thus improve learning.

Die vorliegende Offenbarung stellt eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung in einem dies benötigenden Individuum bereit, wobei die Zusammensetzung ein Salz der Benzoesäure und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. Ebenso wird eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung in einem dies benötigenden Individuum bereitgestellt.The present disclosure provides a composition for use in preventing or treating an autism spectrum disorder in an individual in need thereof, the composition comprising a salt of benzoic acid and a pharmaceutically acceptable excipient. A composition is also provided for use in the prevention or treatment of an autism spectrum disorder in an individual in need thereof.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung kann das Salz der Benzoesäure Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Calciumbenzoat, 2-Aminobenzoat, 3-Aminobenzoat oder 4-Aminobenzoat sein. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung kann das Salz der Benzoesäure Natriumbenzoat sein.In one embodiment of the present application, the salt of benzoic acid can be sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, 2-aminobenzoate, 3-aminobenzoate or 4-aminobenzoate. In a further embodiment of the present application, the salt of the benzoic acid can be sodium benzoate.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung schließt die Autismus-Spektrum-Störung Autismus, Asperger-Syndrom, desintegrative Störung des Kindesalters (childhood disintegrative disorder) und tiefgreifende Entwicklungsstörung (pervasive developmental disorder) ein, ist aber nicht hierauf beschränkt. In one embodiment of the present disclosure, autism spectrum disorder includes, but is not limited to, autism, Asperger's syndrome, childhood disintegrative disorder, and pervasive developmental disorder.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung kann das Individuum ein Kind sein, das an der Autismus-Spektrum-Störung leidet.In one embodiment of the present disclosure, the individual can be a child suffering from the autism spectrum disorder.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung kann das Individuum von 2 bis 12 Jahre alt sein, wie z. B. von 3 bis 9 Jahre alt und von 5 bis 8 Jahre alt.In one embodiment of the present disclosure, the individual can be from 2 to 12 years old, such as B. from 3 to 9 years old and from 5 to 8 years old.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung kann das Salz der Benzoesäure an das Individuum in einer Menge im Bereich von 100 mg/Tag bis 2000 mg/Tag, wie z. B. von 150 mg/Tag bis 1000 mg/Tag, von 200 mg/Tag bis 750 mg/Tag und von 250 mg/Tag bis 500 mg/Tag, verabreicht werden.In one embodiment of the present application, the salt of benzoic acid can be delivered to the individual in an amount ranging from 100 mg / day to 2000 mg / day, such as. B. from 150 mg / day to 1000 mg / day, from 200 mg / day to 750 mg / day and from 250 mg / day to 500 mg / day.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung kann die Zusammensetzung an das Individuum über einen Zeitraum im Bereich von 2 Monaten bis 2 Jahren, wie z. B. von 4 Wochen bis 12 Monaten, verabreicht werden. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung wird die Zusammensetzung an das Individuum über einen Zeitraum von etwa 12 Wochen verabreicht.In one embodiment of the present application, the composition can be delivered to the individual over a period in the range of 2 months to 2 years, e.g. B. from 4 weeks to 12 months. In a further embodiment of the present application, the composition is administered to the individual over a period of approximately 12 weeks.

Entsprechend sieht die vorliegende Offenbarung eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung eines von ASD betroffenen Individuums vor. Die Verabreichung der Zusammensetzung, umfassend ein Salzes der Benzoesäure, verbessert die Kommunikationsfähigkeiten des Individuums, wie in verschiedenen Beurteilungstests beobachtet, welche Sprachfähigkeit, gelernten Vokabeln, Entwicklungsstufe in sieben Bereichen einschließlich Grobmotorik, Feinmotorik, Verständnis, Sprachausdruck, Situationsverständnis, persönlich-soziale und Selbsthilfe messen, ebenso wie das Beurteilungssystem für adaptives Verhalten.Accordingly, the present disclosure provides a composition for use in the treatment of an individual affected by ASD. The administration of the composition comprising a salt of benzoic acid improves the communication skills of the individual as observed in various assessment tests which measure language skills, learned vocabulary, level of development in seven areas including gross motor skills, fine motor skills, understanding, language expression, understanding of the situation, personal-social and self-help , as well as the assessment system for adaptive behavior.

DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMENDETAILED DESCRIPTION OF THE EMBODIMENTS

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Offenbarung. Einem Durchschnittsfachmann auf dem vorliegenden Gebiet sind die weiteren Vorteile der vorliegenden Offenbarung auf Grundlage der vorliegenden Offenbarung verständlich. Die vorliegende Offenbarung kann auch ausgeführt oder angewendet werden, wie in verschiedenen Beispielen beschrieben. Es ist möglich, die obigen Beispiele zum Ausführen dieser Offenbarung für verschiedene Aspekte und Anwendungen zu modifizieren und/oder zu ändern, ohne in Widerspruch zum Erfindungsgedanken und Schutzumfang dieser Offenbarung zu kommen.The following examples serve to illustrate the present disclosure. Those of ordinary skill in the art will understand the further advantages of the present disclosure based on the present disclosure. The present disclosure may also be practiced or applied as described in various examples. It is possible to modify and / or change the above examples for carrying out this disclosure for various aspects and applications without contradicting the inventive concept and scope of protection of this disclosure.

Alle Begriffe, einschließlich beschreibender oder technischer Begriffe, die hierin verwendet werden, sind mit Bedeutungen aufzufassen, die für einen Durchschittsfachmann auf dem vorliegenden Gebiet offensichtlich sind. Jedoch können die Begriffe auch verschiedene Bedeutungen entsprechend einem Vorhaben des Durchschnittsfachmanns, Präzedenzfällen oder dem Auftreten neuer Technologien haben. Auch können einige Begriffe vom Anmelder arbiträr gewählt sein, und in diesem Fall wird die Bedeutung der gewählten Begriffe in den ausführlichen Beschreibungen der vorliegenden Offenbarung detailliert beschrieben. Somit sind die hierin verwendeten Begriffe auf Grundlage der Bedeutung der Begriffe zusammen mit den Erläuterungen in der Beschreibung zu definieren.All terms, including descriptive or technical terms, used herein are to be construed with meanings that will be apparent to those of ordinary skill in the art. However, the terms can also have different meanings according to a project of the average person skilled in the art, precedents or the emergence of new technologies. Some terms may also be arbitrarily chosen by the applicant, and in this case the meaning of the terms chosen is described in detail in the detailed descriptions of the present disclosure. Thus, the terms used herein are to be defined based on the meaning of the terms along with the explanations in the description.

Auch kann, wenn ein Teil eine Komponente oder einen Schritt „aufweist“ oder „umfasst“, außer wenn eine bestimmte entgegenstehende Beschreibung angegeben ist, der Teil darüber hinaus weitere Komponenten oder weitere Schritte aufweisen, ohne die weiteren auszuschließen.Also, if a part “has” or “comprises” a component or step, unless a specific conflicting description is given, the part may also have further components or further steps without excluding the others.

Es wird weiterhin angemerkt, dass, wie in dieser Beschreibung verwendet, die Singularformen „ein“, „eine“ und „der“, „die“, „das“ die Pluralformen einschließen, falls nicht ausdrücklich und eindeutig auf einen einzigen Bezug beschränkt. Der Ausdruck „oder“ wird austauschbar mit dem Ausdruck „und/oder“ verwendet, außer wenn der Kontext eindeutig etwas Anderes anzeigt.It is further noted that, as used in this description, the singular forms "a", "a" and "the", "the", "that" include the plural forms, unless expressly and clearly limited to a single reference. The expression "or" is used interchangeably with the expression "and / or", unless the context clearly indicates otherwise.

Die vorliegende Offenbarung sieht ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen in einem Individuum vor, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Salzes der Benzoesäure an das Individuum, wobei das Individuum ein Individuum sein kann, das an einer Autismus-Spektrum-Störung leidet.The present disclosure provides a method of preventing or treating autism spectrum disorders in an individual, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of a salt of benzoic acid, which individual can be an individual with an autism spectrum - disorder suffers.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Autismus-Spektrum-Störung“ auf eine einzelne Störung, die Störungen von Autismus, Asperger-Syndrom, desintegrative Störung des Kindesalters (childhood disintegrative disorder) und tiefgreifende Entwicklungsstörung (pervasive developmental disorder) einschließt. As used herein, the term "autism spectrum disorder" refers to a single disorder that includes disorders of autism, Asperger's syndrome, childhood disintegrative disorder, and pervasive developmental disorder.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Spektrum“ in Autismus-Spektrum-Störungen auf ein breites Spektrum an Symptomen und Schweregraden.As used herein, the term "spectrum" in autism spectrum disorders refers to a wide range of symptoms and degrees of severity.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Behandeln“ oder „Behandlung“ auf die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Salzes der Benzoesäure an ein dies benötigendes Individuum mit dem Zweck die Krankheit, deren Symptome oder die Prädisposition dafür zu heilen, zu mildern, zu lindern, zu beheben, zu verbessern oder zu verhindern. Ein derartiges Individuum kann durch eine Gesundheitsfachkraft auf Grundlage von Ergebnissen von geeigneten diagnostischen Verfahren identifiziert werden.As used herein, the term "treating" or "treating" refers to the administration of an effective amount of a salt of benzoic acid to an individual in need thereof with the purpose of alleviating, alleviating, alleviating the disease, its symptoms, or the predisposition therefor , fix, improve or prevent. Such an individual can be identified by a healthcare professional based on results of appropriate diagnostic procedures.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge“ auf die Menge einer Therapie, die ausreichend ist, um zur Vorbeugung der Entwicklung, des Wiederauftretens oder des Einsetzens einer Autismus-Spektrum-Störung und eines oder mehrerer Symptome davon zu führen, die prophylaktische(n) Wirkung(en) einer anderen Therapie zu verstärken oder zu verbessern, den Schweregrad oder die Dauer einer Autismus-Spektrum-Störung zu verringern, ein oder mehrere Symptome einer Autismus-Spektrum-Störung zu verbessern, das Fortschreiten einer Autismus-Spektrum-Störung zu verhindern und/oder die therapeutische(n) Wirkung(en) einer anderen Therapie zu verstärken oder zu verbessern.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of therapy sufficient to prevent the development, recurrence, or onset of an autism spectrum disorder and one or more symptoms thereof to augment or improve the prophylactic effect (s) of another therapy, to decrease the severity or duration of an autism spectrum disorder, to improve one or more symptoms of an autism spectrum disorder, the progression of an autism spectrum -To prevent disorder and / or to enhance or improve the therapeutic effect (s) of another therapy.

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung umfasst das Verfahren die Verwendung der Benzoesäure, eines Salzes der Benzoesäure oder von Derivaten davon, die ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Benzoesäure, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Calciumbenzoat, 2-Aminobenzoat, 3-Aminobenzoat und 4-Aminobenzoat.In certain embodiments of the present disclosure, the method comprises using benzoic acid, a salt of benzoic acid, or derivatives thereof, which can be selected from the group consisting of benzoic acid, sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, 2-aminobenzoate, 3-aminobenzoate and 4- aminobenzoate.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung kann die wirksame Menge des an das Individuum verabreichten Salzes der Benzoesäure im Bereich von 100 mg/Tag bis 2000 mg/Tag liegen. In einer Ausführungsform kann eine untere Grenze der Dosierung 100 mg/Tag, 120 mg/Tag, 150 mg/Tag, 180 mg/Tag, 200 mg/Tag, 225 mg/Tag, 250 mg/Tag, 300 mg/Tag, 400 mg/Tag oder 500 mg/Tag betragen, und eine obere Grenze der Dosierung kann 2000 mg/Tag, 1500 mg/Tag, 1200 mg/Tag, 1000 mg/Tag, 900 mg/Tag, 750 mg/Tag oder 500 mg/Tag betragen. Zum Beispiel kann die Dosierung des Salzes der Benzoesäure von 200 mg/Tag bis 2000 mg/Tag, 250 mg/Tag bis 1500 mg/Tag, 150 mg/Tag bis 1000 mg/Tag, 500 mg/Tag bis 1000 mg/Tag, 500 mg/Tag bis 900 mg/Tag, 200 mg/Tag bis 750 mg/Tag, 250 mg/Tag bis 500 mg/Tag, etwa 500 mg/Tag oder etwa 250 mg/Tag betragen.In some embodiments of the present disclosure, the effective amount of the benzoic acid salt administered to the subject can range from 100 mg / day to 2000 mg / day. In one embodiment, a lower dose limit may be 100 mg / day, 120 mg / day, 150 mg / day, 180 mg / day, 200 mg / day, 225 mg / day, 250 mg / day, 300 mg / day, 400 mg / day or 500 mg / day, and an upper dose limit may be 2000 mg / day, 1500 mg / day, 1200 mg / day, 1000 mg / day, 900 mg / day, 750 mg / day or 500 mg / day Day. For example, the dosage of the salt of benzoic acid can range from 200 mg / day to 2000 mg / day, 250 mg / day to 1500 mg / day, 150 mg / day to 1000 mg / day, 500 mg / day to 1000 mg / day, 500 mg / day to 900 mg / day, 200 mg / day to 750 mg / day, 250 mg / day to 500 mg / day, about 500 mg / day or about 250 mg / day.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung ist das an das Individuum verabreichte Salz der Benzoesäure in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung umfasst ein Salz der Benzoesäure und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff. In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form formuliert, und somit kann die Zusammensetzung an das Individuum oral verabreicht werden. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form eines trockenen Pulvers, einer Tablette, einer Pastille, einer Kapsel, eines Granulats oder einer Pille formuliert sein. Der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff schließt ein, ist aber nicht darauf beschränkt, einen Füllstoff, ein Bindemittel, ein Konservierungsmittel, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel, ein Suspendiermittel, ein Benetzungsmittel, ein Lösungsmittel, ein Tensid, eine Säure, ein Geschmacksmittel, Polyethylenglycol (PEG), Alkylenglycol, Sebacinsäure, Dimethylsulfoxid, einen Alkohol oder eine Kombination davon.In some embodiments of the present disclosure, the salt of benzoic acid administered to the individual is included in a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a salt of benzoic acid and a pharmaceutically acceptable excipient. In one embodiment, the composition of the present disclosure is formulated in a form suitable for oral administration, and thus the composition can be administered orally to the individual. Alternatively, the composition can be formulated in the form of a dry powder, tablet, troche, capsule, granule or pill. The pharmaceutically acceptable excipient includes, but is not limited to, a filler, a binder, a preservative, a disintegrant, a lubricant, a suspending agent, a wetting agent, a solvent, a surfactant, an acid, a flavoring agent, polyethylene glycol (PEG) , Alkylene glycol, sebacic acid, dimethyl sulfoxide, an alcohol or a combination thereof.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung kann die Verabreichung der ein Salz der Benzoesäure enthaltenden Zusammensetzung zum Beispiel einmal pro Tag, zweimal pro Tag, dreimal pro Tag oder viermal pro Tag stattfinden. In einer Ausführungsform kann die Verabreichung der ein Salz der Benzoesäure umfassenden Zusammensetzung einmal pro Tag stattfinden.For example, in some embodiments of the present disclosure, administration of the composition containing a salt of the benzoic acid may occur once a day, twice a day, three times a day, or four times a day. In one embodiment, administration of the composition comprising a salt of benzoic acid can occur once a day.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung kann die Zusammensetzung an das Individuum über einen Zeitraum verabreicht werden, der ausreichend ist, um einer Autismus-Spektrum-Störung vorzubeugen oder eine solche zu behandeln. Der ausreichende Zeitraum kann von der Spezies, dem Geschlecht, dem Körpergewicht oder dem Alter des Individuums, dem Stadium, Symptom oder Schweregrad der Erkrankung und den Verabreichungswegen, Zeitpunkten oder der Häufigkeit der Verabreichung abhängen. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung erfolgt die Verabreichung der Zusammensetzung täglich über mindestens einen Monat. Zum Beispiel kann der Zeitraum der Verabreichung der Zusammensetzung 1, 2, 3, 4 oder 6 Monate oder 1, 2, 3 oder 4 Jahre dauern, oder sogar noch länger, solange keine Nebenwirkung während des Behandlungszeitraums auftritt. In den beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung kann der Zeitraum in einem Bereich von 2 Monaten bis 2 Jahren liegen. In einer weiteren Ausführungsform liegt der Zeitraum in einem Bereich von 4 Wochen bis 12 Monaten. In noch einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Verabreichung des Salzes der Benzoesäure täglich über 12 Wochen.In some embodiments of the present disclosure, the composition can be administered to the individual for a period of time sufficient to prevent or treat an autism spectrum disorder. The sufficient period of time may depend on the species, gender, body weight or age of the individual, the stage, symptom or severity of the disease and the routes of administration, times or frequency of administration. In some embodiments of the present disclosure, the composition is administered daily for at least one month. For example, the period of administration of the Compositions last 1, 2, 3, 4 or 6 months or 1, 2, 3 or 4 years, or even longer, as long as no side effect occurs during the treatment period. In the exemplary embodiments of the present disclosure, the time period may range from 2 months to 2 years. In another embodiment, the period is in a range from 4 weeks to 12 months. In yet another embodiment, the benzoic acid salt is administered daily for 12 weeks.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung ist das Individuum, dem das Salz der Benzoesäure verabreicht wird, ein Kind. In einer Ausführungsform kann das Alter des Individuums in einem Bereich von 2 bis 12 Jahren liegen, wie z. B. von 3 bis 9, von 3 bis 5, von 4 bis 6 oder von 5 bis 8 Jahren.In some embodiments of the present disclosure, the individual to whom the salt of benzoic acid is administered is a child. In one embodiment, the age of the individual can range from 2 to 12 years, e.g. B. from 3 to 9, from 3 to 5, from 4 to 6 or from 5 to 8 years.

Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung kann lediglich das Salz der Benzoesäure als Wirkstoff zur Prävention oder Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung umfassen. Mit anderen Worten dient das Salz der Benzoesäure als einziger Wirkstoff für die Autismus-Spektrum-Störung in der Zusammensetzung. In dieser Ausführungsform bietet die vorliegende Offenbarung eine sichere und wirksame Therapie zur Prävention oder Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen durch die Verwendung des Salzes der Benzoesäure allein als Wirkstoff.The pharmaceutical composition of the present disclosure may include only the salt of benzoic acid as an active ingredient for preventing or treating an autism spectrum disorder. In other words, the salt of benzoic acid serves as the only active ingredient for the autism spectrum disorder in the composition. In this embodiment, the present disclosure provides safe and effective therapy for preventing or treating autism spectrum disorders by using the salt of benzoic acid alone as an active ingredient.

Alternativ kann in einer weiteren Ausführungsform die Zusammensetzung an ein Individuum in Kombination mit einem anderen Wirkstoff verabreicht werden, außer wenn die Wirkung der Offenbarung gehemmt wird. Das Salz der Benzoesäure und ein anderer Wirkstoff können in einer einzigen Zusammensetzung oder in getrennten Zusammensetzungen bereitgestellt werden.Alternatively, in another embodiment, the composition can be administered to an individual in combination with another active ingredient, unless the effect of the disclosure is inhibited. The salt of benzoic acid and another active ingredient can be provided in a single composition or in separate compositions.

In einer Ausführungsform kann die Verabreichung des Salzes der Benzoesäure in dem durch die vorliegende Offenbarung vorgesehenen Verfahren mit einer geeigneten konventionellen Therapie für Autismus-Spektrum-Störungen kombiniert werden.In one embodiment, administration of the salt of benzoic acid in the method provided by the present disclosure can be combined with suitable conventional therapy for autism spectrum disorders.

Viele Beispiele sind verwendet worden, um die vorliegende Offenbarung zu veranschaulichen. Die Beispiele weiter unten sind nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der vorliegenden Offenbarung anzusehen.Many examples have been used to illustrate the present disclosure. The examples below are not intended to limit the scope of the present disclosure.

BEISPIELEXAMPLE

Die vorliegende Offenbarung untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Natriumbenzoat, einem D-Aminosäureoxidase-Inhibitor, zur Behandlung einer Autismus-Spektrum-Störung. The present disclosure examined the efficacy and safety of sodium benzoate, a D-amino acid oxidase inhibitor, for treating an autism spectrum disorder.

Sechs Kinder mit ASD wurden mit 250 bis 500 mg/Tag Natriumbenzoat über 12 Wochen behandelt. Am Anfang und am Ende (nach 12 Wochen) der Studie wurden die Beurteilungen des rezeptiven und expressiven Vokabeltests (receptive and expressive vocabulary test, REVT), des in dem Grundwortschatz-Kommunikationssystem erworbenen Grundwortschatzes, des „Developmental Inventory - Chinesische Version“ (Chinese child developmental inventory), des „Adaptive Behavior Assessment System-II“ (ABAS-II), des „Parenting Stress Index“ (PSI), des „Clinical Global Impression-Improvement Scale“ (CGI-I) vorgenommen.Six children with ASD were treated with 250 to 500 mg / day sodium benzoate for 12 weeks. At the beginning and at the end (after 12 weeks) of the study, the assessments of the receptive and expressive vocabulary test (REVT), of the basic vocabulary acquired in the basic vocabulary communication system, the "Developmental Inventory - Chinese version" (Chinese child developmental inventory), the "Adaptive Behavior Assessment System-II" (ABAS-II), the "Parenting Stress Index" (PSI), the "Clinical Global Impression-Improvement Scale" (CGI-I).

TeilnehmerAttendees

Diese Studie war eine zwölfwöchige offene (open label) Studie mit dem Ziel, Erfahrung mit Natriumbenzoat für die Behandlung von nichtkommunikativen Kindern mit ASDs zu gewinnen. Die Teilnehmer waren eine angemessene Probe von ambulanten Kindern, rekrutiert vom Department of Pediatrics, Kaohsiung Medical University Hospital, Taiwan.This study was a twelve week open label study aimed at gaining experience with sodium benzoate for the treatment of non-communicative children with ASDs. The participants were a fair sample of outpatient children, recruited from the Department of Pediatrics, Kaohsiung Medical University Hospital, Taiwan.

Für alle diese Kinder ware bereits eine autistische Störung nach DSM-IV (Association, 2000) diagnostiziert worden. Vor Eintritt in diese Studie wurden alle einer sorgfältigen Neubewertung nach DSM-5-Kriterien unterzogen, um sicherzustellen, dass die ASD-Kriterien (American Psychiatric Association 2013) erfüllt waren. Die weiteren Einschlusskriterien für die Teilnahme an dieser Studie waren: (1) das Kind wies gegenwärtig ein schweres Kommunikationsproblem auf; (2) auf das Kind wurde kein erweitertes Bildaustausch-Kommunikationssystem für die Kommunikation angewendet; und (3) Eltern konnten bei den Heimtrainings-Anforderungen mitwirken. Bei Kindern, die eine andere psychiatrische Medikation erhielten, mussten die Medikamente über mindestens 2 Monate vor Eintritt in die Studie in einer stabilen Dosis sein und während der klinischen Studie unverändert bleiben. Eine gleichzeitige Ausbildungs-, Tätigkeits-, Motorik- oder Verhaltensbehandlung war erlaubt, jedoch durfte keine neue Behandlung außer dem in dieser Studie vorgesehenen Kommunikationstraining hinzugefügt werden. Das Forschungsprotokoll war durch das Institutional Review Board (Registration No.: F(I)- 20150003) des oben erwähnten Krankenhauses genehmigt.An autistic disorder according to DSM-IV (Association, 2000) had already been diagnosed for all these children. Before entering this study, all were carefully re-evaluated according to DSM-5 criteria to ensure that the ASD criteria (American Psychiatric Association 2013) were met. The other inclusion criteria for participation in this study were: (1) the child currently had a severe communication problem; (2) no enhanced image exchange communication system for communication was applied to the child; and (3) parents were able to participate in the home training requirements. In children receiving other psychiatric medication, the medication had to be in a stable dose for at least 2 months before entering the study and remained unchanged during the clinical study. Simultaneous training, activity, motor skills or behavioral treatment was allowed, but no new treatment was allowed other than the communication training provided in this study to be added. The research protocol was approved by the Institutional Review Board (Registration No .: F (I) - 20150003) of the hospital mentioned above.

Studiendesignstudy design

Sechs Kinder, fünf Jungen und ein Mädchen im Alter zwischen 3 Jahren und 7 Monaten bis 9 Jahren und 10 Monaten, wurden bestimmt eine 12-wöchige Behandlung mit Natriumbenzoat zu erhalten. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr wurden 500 mg/Tag Benzoat gegeben. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wurden 250 mg/Tag Benzoat gegeben. Natriumbenzoat wurde von Excelsior Pharmatech Labs (Taiwan) bereitgestellt.Six children, five boys and one girl, aged between 3 years and 7 months to 9 years and 10 months, were determined to receive treatment with sodium benzoate for 12 weeks. Children weighing 15 kg or more were given 500 mg / day of benzoate. In children weighing less than 15 kg, 250 mg / day of benzoate was given. Sodium benzoate was supplied by Excelsior Pharmatech Labs (Taiwan).

Alle Kinder, die in diese Studie eintraten, begannen auch Kommunikationstraining unter Verwendung des „Core Vocabulary Communication System - Chinesische Version“ (Unlimiter Assistive Technology Engineering Lab, Taiwan) zu erhalten. Die Eltern waren angehalten, ihre Kindern 40 Minuten pro Tag zu Hause unter Verwendung dieses System zu unterweisen. Während des 12-wöchigen Zeitraums waren die Eltern angehalten, die Kinder alle 2 Wochen zurück ins Krankenhaus zu bringen. Bei den Besuchen am Anfang (baseline) und am Ende (12 Wochen) der Studie wurden die folgenden Beurteilungen vorgenommen.All children who entered this study also started receiving communication training using the "Core Vocabulary Communication System - Chinese Version" (Unlimiter Assistive Technology Engineering Lab, Taiwan). The parents were required to teach their children at home 40 minutes a day using this system. During the 12-week period, the parents were required to return the children to the hospital every 2 weeks. The following assessments were made during the visits at the beginning (baseline) and at the end (12 weeks) of the study.

BeurteilungenShowing

Rezeptiver und expressiver Vokabeltest - Chinesische Version (Receptive and Expressive Vocabulary Test - Chinese, REVT)Receptive and Expressive Vocabulary Test - Chinese, REVT

Der REVT bewertet die Sprachfähigkeit von Kindern im Alter zwischen 3 Jahren und 6 Jahren und 11 Monaten und auch von Kindern, die älter als 7 Jahre sind und eine Verzögerung der Sprachentwicklung aufweisen. Die Chinesische Version des REVT mit normativen Daten ist seit 2011 verfügbar (Hwang, 2011). Der REVT - Chinesische Version hat zwei Teile, d. h. den rezeptiven Teil und den expressiven Teil. Die Testergebnisse sind üblicherweise Punktzahlen (scores) und werden als auf eine Norm bezogene Standard-Punktzahl (norm-referenced standard score) dargestellt. Jedoch waren unsere nichtverbalen Teilnehmer entweder nicht testbar oder absolvierten den Test auf dem untersten Niveau (floor score), und somit werden die Ergebnisse durch zwei Bereich (d. h. rezeptive und expressive) als Perzentil dargestellt, erhalten im Vergleich mit der standardisierten Norm.The REVT assesses the language ability of children between the ages of 3 years and 6 years and 11 months and also of children who are older than 7 years and show a delay in language development. The Chinese version of the REVT with normative data has been available since 2011 (Hwang, 2011). The REVT - Chinese version has two parts, i.e. H. the receptive part and the expressive part. The test results are usually scores and are presented as a standard-referenced standard score. However, our non-verbal participants were either not testable or passed the test at the lowest level (floor score), and thus the results are represented as a percentile by two areas (i.e. receptive and expressive) compared to the standardized norm.

2. In dem „Core Vocabulary Communication System“ erworbene Kernvokabularien Es gibt insgesamt 72 Kernvokabularien, die in Bildern in dem Kernvokabular-Kommunikationssystem - Chinesische Version dargestellt sind, und sie werden auf zwei Weisen getestet: (1) durch Bitten des Teilnehmers, die Bilder durch die „Zeige-auf-das-Bild-des-Worts-das-ich-sage“-Technik zu identifizieren; und (2) durch Bitten des Teilnehmers, das individuelle Bild zu benennen. Die Ergebnisse wurden durch die gesamten Vokabularien ausgedrückt, die das Kind im Laufe des 12-Wochen-Zeitraum gelernt hat.2. Core Vocabularies Acquired in the “Core Vocabulary Communication System” There are a total of 72 core vocabularies represented in pictures in the Core Vocabulary Communication System - Chinese Version, and they are tested in two ways: (1) by asking the subscriber to take the pictures identified by the "point-at-the-image-of-the-word-that-I-say" technique; and (2) by asking the participant to name the individual image. The results were expressed by the total vocabularies the child learned over the 12-week period.

3. „Developmental Inventory“ - Chinesische Version (Chinese Child Developmental Inventory - Chinese version, CCDI)3. Chinese Child Developmental Inventory - Chinese version (CCDI)

Das Developmental Inventory - Chinesische Version (CCDI - Chinesische Version) (Chu, 2007; Ko et al., 2008) ist ein nach einem Elternbericht in 320 Punkten erstelltes Maß für die Entwicklung, das auf sieben Bereiche abzielt, d. h. Grobmotorik, Feinmotorik, Verständnis, Sprachausdruck, Situationsverständnis, persönlich-soziale Hilfe und Selbsthilfe. Ein integrierter Bereich, genannt „Allgemeine Entwicklung“, wurde aus den sieben Bereichen abgeleitet und wurde üblicherweise als Index für die Gesamtentwicklung verwendet. Der Entwicklungsquotient (Developmental Quotient, DQ) wird durch die in der Allgemeinen Entwicklung erhaltenen Monate geteilt durch das chronologische Alter x 100 berechnet. Die Ergebnisse wurden als Prä- und Post-DQ angegeben.The Developmental Inventory - Chinese Version (CCDI - Chinese Version) (Chu, 2007; Ko et al., 2008) is a measure of development based on a parent report in 320 points, which targets seven areas, i. H. Gross motor skills, fine motor skills, understanding, language expression, understanding of the situation, personal-social help and self-help. An integrated area, called "General Development", was derived from the seven areas and was commonly used as an index for overall development. The developmental quotient (DQ) is calculated by the months obtained in the general development divided by the chronological age x 100. The results were given as pre and post DQ.

4. „Adaptive Behavior Assessment System-II“ (ABAS-II) - Chinesische Version Das ABAS-II ist ein individuell erstelltes, normbezogenes Maß der adaptiven Kompetenzen (Harrison und Oakland, 2003). Die Eltern lieferten Informationen in den Kompetenzbereichen der Kommunikation, Nutzung der Gemeinschaft, funktionalen Fertigkeiten, Lebens zu Hause, Gesundheit/Sicherheit, Freizeit, Selbststeuerung und sozialen Kompetenzen. Ein „Global Adaptive Composite (GAC)“-Wert (score) wird aus den Werten aller neun Kompetenzbereiche berechnet und als normbezogener Standard-Wert dargestellt. Die Ergebnisse wurden durch die Prä- und Post-GAC-Werte und den Sozial-Wert (Social score) angegeben.4. "Adaptive Behavior Assessment System-II" (ABAS-II) - Chinese version The ABAS-II is an individually created, norm-related measure of adaptive competencies (Harrison and Oakland, 2003). The parents provided information in the areas of competence of communication, community use, functional skills, life at home, health / safety, leisure, self-regulation and social skills. A "Global Adaptive Composite (GAC)" value is calculated from the values of all nine areas of competence and presented as a standard-related standard value. The results were indicated by the pre- and post-GAC values and the social score.

„Parenting Stress Index“ - Chinesische Version (PSI) "Parenting Stress Index" - Chinese version (PSI)

Die primäre Bezugsperson füllte die Chinesische Version des Parenting Stress Index (Eltern-Belastungs-Index, Wen, 2003) aus, der eine validierte Chinesische Version des von Abidin entwickelten Original-Fragebogens ist (Abidin, 1986) und der Aspekte des Wirkens der Eltern misst. Die Skala des PSI-Elternbereichs enthält 54 Punkte (items), und die Skala des Kindbereichs enthält 47 Punkte. Zusätzlich zu den dreizehn Subskalen ergeben die Eltern- und Kindbereiche einen Gesamt-Wert und einen abgeleiteten Roh-zu-Perzentil-Wert (raw-to-percentile score). Wie im validierten PSI-Handbuch (Chinesische Version) berichtet, verwendete der „Total Stress Score“ einen Cut-off-Wert von 286 für das abnorme Band (äquivalent einem abgeleiteten Roh-zu-Perzentil-Wert über 85 Perzentil) (Wen, 2003).The primary caregiver filled out the Chinese version of the Parenting Stress Index (Parent Stress Index, Wen, 2003), which is a validated Chinese version of the original questionnaire developed by Abidin (Abidin, 1986) and measures aspects of how parents work , The scale of the PSI parent area contains 54 points (items) and the scale of the child area contains 47 points. In addition to the thirteen subscales, the parent and child areas give an overall score and a derived raw-to-percentile score. As reported in the validated PSI manual (Chinese version), the “Total Stress Score” used a cut-off value of 286 for the abnormal band (equivalent to a derived raw-to-percentile value above 85 percentile) (Wen, 2003 ).

„Children's Global Assessment Scale“ (CGAS)Children's Global Assessment Scale (CGAS)

Die CGAS (Gesamtbewertungsskala des Kindes) zielt auf Kinder und junge Menschen unter 18 Jahren ab und wird durch Klinikärzte ermittelt, um auf Grundlage der Beurteilung eines Spektrums von auf das psychologische und soziale Verhalten ein Kinds bezogenen Aspekten einen einzigen Wert zwischen 1 und 100 zu liefern. Der Wert ordnet sie dann einer von zehn Kategorien zu, die von ‚extrem behindert‘ (1-10) bis ‚verhalten sich sehr gut‘ (91-100) reichen. 7. „Clinical Global Impression-Improvement Scale“ (Skala der Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks, CGI-I)The CGAS (Child's Overall Rating Scale) targets children and young people under the age of 18 and is determined by clinicians to provide a single value between 1 and 100 based on an assessment of a range of aspects related to a child's psychological and social behavior , The value then assigns them to one of ten categories, which range from 'extremely disabled' (1-10) to 'behave very well' (91-100). 7. "Clinical Global Impression-Improvement Scale" (CGI-I)

Die CGI-I ist eine vom Beobachter bewertete Skala, welche die allgemeine Verbesserung einer Krankheit im Vergleich mit dem Zustand bei Zulassung zur Studie misst (Guy, 1976). Die Verbesserung wird unter Verwendung eines Spektrums von Responses von 1 bis 7 gemessen: (1) sehr stark verbessert; (2) stark verbessert; (3) minimal verbessert; (4) keine Änderung; (5) minimal verschlechtert; (6) stark verschlechtert; und (7) sehr stark verschlechtert.The CGI-I is an observer-rated scale that measures the overall improvement in disease compared to the condition when admitted to the study (Guy, 1976). The improvement is measured using a spectrum of responses from 1 to 7: (1) greatly improved; (2) greatly improved; (3) minimally improved; (4) no change; (5) minimal deterioration; (6) badly deteriorated; and (7) deteriorated very much.

ErgebnisseResults

Kind A war eine Junge, bei dem ASD diagnostiziert wurde, als er 3 Jahre und 1 Monat alt war. Er hatte bereits ein zentrales Response-Training (pivotal response training) erhalten, das sich auf gemeinsame Aufmerksamkeit, individuelle Sprachtherapie, Verhaltenstraining und Motoriktraining fokussierte. Zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie war er 4 Jahre und 4 Monate alt und nannte einige Namen von verschiedenen Arten von Autos und Bulldozern. Er zeigte auf die Tür, um seinen Wunsch Hinausgehen anzuzeigen, und zeigte auf Zahlen, während er die Eltern aufforderte, sie laut zu lesen. Er lächelte etwas und lag üblicherweise auf dem Boden und schob das Auto herum. Nach 12 Wochen in der Studie wurde Kind A als stark verbessert angesehen. Am letzten Beurteilungstag zeigte er ein lächelndes Gesicht und äußerte sich spontan in kurzen Sätzen (sagte z. B. „Ich möchte keinen Tee, ich möchte Wasser“, während er das Bild von Tee sah). Als wir ihn testeten, indem wir das Bild von „Augen“ zeigten, antwortete er „Augen, ich will nicht die Augentropfen in meinen Augen“ (was sich auf seine Erfahrung des Besuchs beim Augenarzt wegen einer Augenentzündung bezog). Jedoch war er noch nicht zu einem wechselseitigen Gespräch in der Lage.Child A was a boy diagnosed with ASD when he was 3 years and 1 month old. He had already received a central response training (pivotal response training), which focused on mutual attention, individual speech therapy, behavioral training and motor skills training. At the time of entering the study, he was 4 years and 4 months old and gave some names of different types of cars and bulldozers. He pointed to the door to indicate his desire to go out, and pointed to numbers as he asked the parents to read them out loud. He smiled a little and usually lay on the floor and pushed the car around. After 12 weeks in the study, child A was considered to be greatly improved. On the last day of the assessment, he showed a smiling face and spoke spontaneously in short sentences (eg, "I don't want tea, I want water" while he saw the picture of tea). When we tested him by showing the picture of "eyes", he replied "eyes, I don't want the eye drops in my eyes" (which related to his experience of visiting the eye doctor for an eye infection). However, he was not yet able to talk to each other.

Kind B war ein 5 Jahre und 9 Monate altes Mädchen mit nichtkommunikativer Sprache, als es in die Studie eintrat. Bei ihr wurde ASD diagnostiziert, als sie 3 Jahre und 8 Monate alt war. Am Anfang des Studienzeitraums wiederholte sie Sätze ohne Bedeutung für den Kontext und war nicht zu einem wechselseitigen Gespräch in der Lage. Sie war immer in glücklicher Stimmung, wurde aber gereizt, wenn ihre bevorzugten täglichen Routinen gestört wurden. Während der Studie hat Kind B alle Kernvokabularien gemeistert und flüsterte allmählich einige der das Bild benennenden Aufgaben. Ihre Eltern bemerkten eine deutliche Zunahme der Menge ihres Sprachschatzes und dass sie bereitwilliger wurde, Aufforderungen und Korrekturen zu anzunehmen. Wir haben daraus geschlossen, dass Kind B sich in dieser klinischen Studie stark verbesserte.Child B was a 5 year and 9 month old girl with non-communicative language when she entered the study. She was diagnosed with ASD when she was 3 years and 8 months old. At the beginning of the study period, she repeated sentences of no relevance to the context and was unable to talk to each other. She was always in a happy mood, but was irritated when her preferred daily routines were disrupted. During the study, Child B mastered all of the core vocabularies and gradually began to whisper some of the tasks naming the image. Her parents noticed a significant increase in the amount of her vocabulary and that she became more willing to accept prompts and corrections. We concluded that Child B improved greatly in this clinical study.

Kind C war ein 9 Jahre und 6 Monate alter Junge mit beschränktem Wortschatz, als er in die Studie eintrat. Er konnte den Namen mehrerer Nahrungsmittel nennen, um sein Bedürfnis anzuzeigen, konnte aber keine anderen sinnvollen Phrasen ausdrücken. Er wiederholte ständig „zwanzig Sekunden, zwanzig Sekunden“ vor sich hin, wenn er alleine war. Bei Kind C wurde ASD diagnostiziert, als er 2 Jahre und 6 Monate alt war. Wegen der eingeschränkten kommunikativen Fähigkeit wurde er von Schuljahr 1 an in eine Sonderklasse gegeben. Er erhielt auch eine psychiatrische Medikation von Methylphenidat und Risperidon vom Alter von 6 Jahren und 9 Monaten an wegen der labilen Stimmung, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Schlafstörungen, und die Dosen waren vom Alter von 8 Jahren und 3 Monaten an unverändert. Nach Eintritt in die Studie war der einzige deutliche Gewinn für ihn, dass er mit dem Namen der Tage (z. B. Montag, Dienstag, Mittwoch...) vertraut wurde. Am letzten Beurteilungstag war die einzige Antwort, die er prompt geben konnte, auf die Frage: „Welcher Tag ist heute?“ Darüber hinaus war er in den ersten 3 Tagen der Gabe von Benzoat nicht in der Lage, zu seiner üblichen Bettzeit einzuschlafen, obwohl die Nacht-Medikation der Risperidon-Gabe unverändert war. Die Mutter berichtete, dass er im Bett wach blieb und eine weitere Stunde lang unverständliche Töne in einer selbstberuhigenden Weise murmelte. Wir haben daraus geschlossen, dass Kind C eine minimale Verbesserung zeigte.Child C was a 9 year and 6 month old boy with limited vocabulary when he entered the study. He could name several foods to indicate his need, but could not express other meaningful phrases. He kept repeating "twenty seconds, twenty seconds" to himself when he was alone. Child C was diagnosed with ASD when he was 2 years and 6 months old. Because of the limited communicative ability, he was placed in a special class from school year 1. He also received psychiatric medication of methylphenidate and risperidone from 6 years and 9 months of age due to unstable mood, irritability, restlessness and sleep disorders, and doses were unchanged from 8 years and 3 months of age. After entering the study, the only clear gain for him was that he became familiar with the name of the days (e.g. Monday, Tuesday, Wednesday ...). On the last day of the assessment, the only answer he could give promptly was: "What day is today?" In addition, during the first 3 days of benzoate administration, he was unable to fall asleep at his usual bedtime, although the night medication of risperidone administration was unchanged. The mother reported that he stayed awake in bed and muttered incomprehensible sounds for another hour in a self-soothing manner. We concluded that Child C showed minimal improvement.

Kind D war ein 3 Jahre und 7 Monate alter Junge, bei dem ASD diagnostiziert wurde, als er 1 Jahr und 8 Monate alt war. Er hatte ein zentrales Response-Training (pivotal response training) erhalten, das gemeinsame Aufmerksamkeit trainierte. Am Anfang der Studie hatte Kind D keinen sinnvollen Wortschatz und ein hohes Aktivitätsniveau. Er rannte und rutschte ständig auf dem Boden herum oder kletterte hoch und runter. Am letzten Beurteilungstag zeigte Kind D keine Verbesserung. Er hatte immer noch keinen sinnvollen Wortschatz und zeigte kein Interesse an den Trainingsbildern, dem Kommunikationsboard und dem sprechenden Stift. Er war die ganze Zeit recht glücklich, und sein Aktivitätsniveau wurde noch höher. Eine ständige Überwachung durch Erwachsene war notwendig, um ihn vor Gefahren wegen seiner übermäßigen Lauferei zu schützen. Sein Schlafverhalten war unverändert.Child D was a 3 year and 7 month old boy diagnosed with ASD when he was 1 year and 8 month old. He had received pivotal response training that trained joint attention. At the beginning of the study, child D had no meaningful vocabulary and a high level of activity. He kept running and sliding around on the floor or climbing up and down. On the last day of assessment, child D showed no improvement. He still had no meaningful vocabulary and showed no interest in the training pictures, the communication board and the speaking pen. He was quite happy all the time and his level of activity got even higher. Constant adult monitoring was necessary to protect him from excessive walking hazards. His sleeping behavior was unchanged.

Kind E war ein 8 Jahre und 4 Monate alter Junge, der unter starkem Beharren der Mutter nur einfache Wendungen sagen konnte (z. B. „Kekse essen“ oder „warte eine Minute“). Bei ihm wurde ASD diagnostiziert, als er 3 Jahre und 6 Monate alt war. Wegen der eingeschränkten kommunikativen Fähigkeit wurde er von Schuljahr 1 an in eine Sonderklasse gegeben. Nach Eintritt in die Studie zeigte Kind E ganz von Anfang an Interesse an der Benutzung des sprechenden Stifts und des Kommunikationsboards. Er wurde mehr und mehr bereit, die Länge seiner Äußerungen durch Kopieren der Bemerkungen der Eltern zu vergrößern. Das Mit-Sich-Selbst-Sprechen zu Hause nahm auch zu. Am 56. Tag der Studie konnte er sagen: „Mutter, ich möchte Keks essen.“ Beim letzten Besuch (84. Tag der Studie) konnte er unter der Aufforderung durch die Mutter, wenn wir uns trafen, flüstern: „Wie geht's, Doktor?“, und sagte beim Abschied spontan „Auf Wiedersehen, Doktor.“ Jedoch nahm in den ersten beiden Wochen der Studie sein Aktivitätsniveau zu. Seine Mutter beschrieb ihn als „raste immer rein und raus, kletterte hoch und runter.“ Das Aktivitätsniveau ging einen Monat später allmählich auf den Anfangswert zurück. Sein Schlafverhalten war unverändert. Wir haben daraus geschlossen, dass Kind E stark verbessert war.Child E was an 8 year and 4 month old boy who could only say simple phrases (eg "eat cookies" or "wait a minute") when the mother insisted. He was diagnosed with ASD when he was 3 years and 6 months old. Because of the limited communicative ability, he was placed in a special class from school year 1. After entering the study, Kind E showed interest in using the speaking pen and the communication board from the very beginning. He became more and more willing to increase the length of what he said by copying his parents' comments. Talking to yourself at home also increased. On the 56th day of the study, he could say: "Mother, I want to eat biscuits." On the last visit (84th day of the study), when we met, he could whisper, "How are you, doctor?" ? ”And said spontaneously when saying goodbye“ Goodbye, doctor. ”However, during the first two weeks of the study, his level of activity increased. His mother described him as "racing in and out, climbing up and down." A month later, the level of activity gradually returned to the initial value. His sleeping behavior was unchanged. We concluded that Child E was greatly improved.

Kind F war ein 4 Jahre und 1 Monate alter Junge, bei dem ASD diagnostiziert wurde, als er 1 Jahr und 6 Monate alt war. Am Anfang dieser Studie konnte er unter ausdrücklicher Aufforderung durch die Mutter nur die Namen einiger Nahrungsmittel sagen. Er lag auf dem Boden, eingetaucht in seine eigene Welt, reihte Spielzeugautos auf und ignorierte Wünsche von Erwachsenen total. Am Ende der Studie konnte er auf etwa ein Viertel der Kernvokabeln in dem Kommunikationssystem Core Vocabularies in the Communication system) zeigen und benennen, aber hatte immer noch keine Verwendung dafür. Jedoch wurde bei ihm eine Veränderung in seiner täglichen Aktivität zu Hause sichtbar, indem seinen jüngeren Bruder verstärkt beim Spielen beobachtete. Er war nicht mehr nur intensiv mit seinem monotonen Aufreihen von Spielzeugautos beschäftigt. Wir haben daraus geschlossen, dass Kind F minimal verbessert war.Child F was a 4 year and 1 month old boy diagnosed with ASD when he was 1 year and 6 months old. At the beginning of this study, he was only able to say the names of some foods when specifically requested by the mother. He was lying on the floor, immersed in his own world, lining up toy cars and totally ignoring adult desires. At the end of the study, he was able to point to and name about a quarter of the core vocabulary in the communication system (Core Vocabularies in the Communication system), but still had no use for it. However, he saw a change in his daily activity at home, as he watched his younger brother play more. He was no longer just busy monotonously lining up toy cars. We concluded that Child F was minimally improved.

Die Ergebnisse der obigen Fälle sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1. Eigenschaften und Ergebnismessungen der Patienten A B C D E F Alter 4Y4M 5Y9M 9Y6M 3Y7M 8Y7M 4Y1M Geschlecht M F M M M M DQ Prä-Tx 56 39 24 42 31 45 Post- Tx 79 42 25 46 35 44 REVT-R Prä-Tx <1% <1% <1% X × × % Post-Tx 32% <1% <1% X <1% × REVT-E Prä-Tx <1% <1% <1% X × × % Post- Tx 24% 3% <1% X × × CV-I Prä-Tx 55 50 45 X 16 0 (Gesamtzahl) Post- Tx 72# 72# 45 X 42 21 CV-N Prä-Tx 42 49 31 X 4 0 (Gesamtzahl) Post- Tx 72# 72# 37 X 46 18 ABAS-GCS Prä-Tx 77 60 47 53 50 58 Post- Tx 77 61 46 49 53 57 ABAS-S Prä-Tx 71 51 57 61 46 45 Post- Tx 77 51 50 44 46 45 PSI Prä-Tx 70 97,5* 99* 99* 69 50 % Post- Tx 62 93* 99* 99,9* 75 72 CGAS Prä-Tx 40 40 40 21 40 40 Post- Tx 60 51 40 21 50 40 CGI viel viel minimal Null viel minimal DQ: Entwicklungsquotient, abgeleitet von dem Developmental Inventory - Chinesische Version X: konnte nicht getestet werden REVT-R: Rezeptiver und expressiver Vokabeltest - rezeptiver Teil, Ergebnisse sind in erreichtem Perzentil im Vergleich mit einer standardisierten Norm angegeben REVT-E: Rezeptiver und expressiver Vokabeltest - expressiver Teil, Ergebnisse sind in erreichtem Perzentil im Vergleich mit einer standardisierten Norm angegeben CV-I: Kernvokabularien, die das Kind in den Bildern des Kommunikations-Systems durch Draufzeigen identifizieren kann (maximal 72, gekennzeichnet als #) CV-N: Kernvokabularien, die das Kind in den Bildern des Kommunikations-Systems durch Draufzeigen identifizieren kann (maximal 72, gekennzeichnet als #) ABAS-GCS: Durch die Eltern berichteter General Adaptive Composite (GAC)-Wert aus dem Adaptive Behavior Assessment System-II ABAS-S: Durch die Eltern berichteter Sozialer Wert aus dem Adaptive Behavior Assessment System - II PSI: Parenting Stress Index, wenn der abgeleitete Roh-zu-Perzentil-Wert über 85 Perzentil liegt, ist er mit * markiert CGAS: Children's Global Assessment Scale CGI: Clinical Global Impression-Improvement The results of the above cases are summarized in Table 1. Table 1. Patient characteristics and outcome measures A B C D e F Age 4Y4M 5Y9M 9Y6M 3Y7M 8Y7M 4Y1M gender M F M M M M DQ Pre-Tx 56 39 24 42 31 45 Post Tx 79 42 25 46 35 44 REBT-R Pre-Tx <1% <1% <1% X × × % Post-Tx 32% <1% <1% X <1% × REBT-E Pre-Tx <1% <1% <1% X × × % Post Tx 24% 3% <1% X × × CV-I Pre-Tx 55 50 45 X 16 0 (Total) Post Tx 72 # 72 # 45 X 42 21 CV-N Pre-Tx 42 49 31 X 4 0 (Total) Post Tx 72 # 72 # 37 X 46 18 ABAS-GCS Pre-Tx 77 60 47 53 50 58 Post Tx 77 61 46 49 53 57 ABAS-S Pre-Tx 71 51 57 61 46 45 Post Tx 77 51 50 44 46 45 PSI Pre-Tx 70 97.5 * 99 * 99 * 69 50 % Post Tx 62 93 * 99 * 99.9 * 75 72 CGAS Pre-Tx 40 40 40 21 40 40 Post Tx 60 51 40 21 50 40 CGI a lot of a lot of minimal zero a lot of minimal DQ: Development quotient derived from the Developmental Inventory - Chinese version X: could not be tested REVT-R: Receptive and expressive vocabulary test - receptive part, results are given in percentile achieved in comparison with a standardized norm REVT-E: Receptive and expressive vocabulary test - expressive part, results are given in percentile achieved in comparison with a standardized norm CV-I: core vocabularies that the child can identify in the pictures of the communication system by pointing (maximum 72, marked as #) CV-N: Core vocabularies that the child can identify by pointing at them in the pictures of the communication system (maximum 72, marked as #) ABAS-GCS: General Adaptive Composite (GAC) value reported by parents from Adaptive Behavior Assessment System-II ABAS-S: Parental social value from the Adaptive Behavior Assessment System - II PSI: Parenting Stress Index, if the derived raw-to-percentile value is above 85 percentile, it is marked with * CGAS: Children's Global Assessment Scale CGI: Clinical Global Impression Improvement

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass das Salz der Benzoesäure vorteilhafte Wirkungen beim Vermitteln von Kommunikationskompetenzen hat, wie von den Eltern und Klinikärzten beobachtet wurden. Die Hälfte der Teilnehmer (Kind A, B, E) wurden als stark verbessert bewertet. Es zeigte sich auch, dass das Salz der Benzoesäure eine unerwünschte Aktivierungswirkung hat, indem es das ursprünglich hohe Aktivitätsniveau von zwei Patienten noch erhöhte (Kind D, E) und das Schlafverhalten beeinträchtigte (Kind C). Dennoch wurden die Aktivitätsniveaus dieser drei Kinder nicht in dem Maß gestört, dass dies eine medizinische Betreung oder ein Ausschließen aus der Studie erforderte. Entsprechend ergibt die vorliegende Offenbarung, dass das Salz der Benzoesäure wie z. B. Natriumbenzoat, ein DAAO-Inhibitor, bei ASD vorteilhaft ist.The results of this study show that the salt of benzoic acid has beneficial effects in teaching communication skills, as observed by parents and clinicians. Half of the participants (child A, B, E) were rated as greatly improved. It was also shown that the salt of benzoic acid had an undesirable activation effect by increasing the originally high level of activity in two patients (child D, E) and impairing sleep behavior (child C). However, the activity levels of these three children were not disturbed to the extent that this required medical attention or exclusion from the study. Accordingly, the present disclosure reveals that the salt of benzoic acid such as. B. sodium benzoate, a DAAO inhibitor, is advantageous in ASD.

Die vorstehenden Beschreibungen der Ausführungsformen sind nur zum Zweck des Aufzeigens des Prinzips und der Funktionen der vorliegenden Offenbarung aufgeführt und schränken den Schutzumfang der vorliegenden Offenbarung in keiner Weise ein. Es versteht sich für Fachpersonen auf diesem Gebiet, dass alle Modifikationen und Variationen gemäß dem Erfindungsgedanken und -prinzip in der Offenbarung der vorliegenden Beschreibung in den Schutzumfang der angehängten Ansprüche fallen. Die Beschreibung und die Beispiele sind nur als beispielhaft anzusehen, wobei der tatsächliche Schutzumfang der Offenbarung durch die nachfolgenden Ansprüche angegeben wird.The foregoing descriptions of the embodiments have been presented for purposes of demonstrating the principle and functions of the present disclosure and are not intended to limit the scope of the present disclosure in any way. It will be understood by those skilled in the art that all modifications and variations in accordance with the spirit and principle of the invention in the disclosure of the present description fall within the scope of the appended claims. The description and examples are intended to be exemplary only, with the actual scope of the disclosure being indicated by the following claims.

Die weiter unten in der Anmeldung aufgelisteten Referenzen sind jeweils durch Bezugnahme eingeschlossen, als ob sie jeweilig eingeschlossen wären.

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Zitierte Nicht-PatentliteraturNon-patent literature cited

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Claims

A composition for use in preventing or treating an autism spectrum disorder in an individual in need thereof, the composition comprising a salt of benzoic acid and a pharmaceutically acceptable excipient, and wherein the dosage of the salt of benzoic acid is in an amount in the range of 100 mg / day up to 2000 mg / day.

Composition according to Claim 1 , wherein the salt of benzoic acid is sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, 2-aminobenzoate, 3-aminobenzoate or 4-aminobenzoate.

Composition according to Claim 1 , the salt of benzoic acid being sodium benzoate.

Composition according to Claim 1 where the autism spectrum disorder is selected from autism, Asperger's syndrome, disintegrative childhood disorder or profound developmental disorder.

Composition according to Claim 1 , where the individual is a child suffering from the autism spectrum disorder.

Composition according to Claim 5 where the individual is 2 to 12 years old.

Composition according to Claim 5 where the individual is 3 to 9 years old.

Composition according to Claim 5 where the individual is 5 to 8 years old.

Composition according to Claim 1 , wherein the dosage of the salt of benzoic acid corresponds to an amount in the range of 150 mg / day to 1000 mg / day.

Composition according to Claim 1 , wherein the dosage of the salt of benzoic acid corresponds to an amount in the range of 200 mg / day to 750 mg / day.

Composition according to Claim 1 , wherein the dosage of the salt of benzoic acid corresponds to an amount in the range of 250 mg / day to 500 mg / day.

Composition according to Claim 1 wherein the composition is administered to the individual over a period in the range of 2 months to 2 years.

Composition according to Claim 1 wherein the composition is administered to the individual over a period of 4 weeks to 12 months.

Composition according to Claim 1 wherein the composition is administered to the individual over a period of about 12 weeks.