DE3224495A1 - Automatic column chromatography method for enriching, prepurifying and concentrating substances in heterogeneous liquid substance mixtures - Google Patents

Automatic column chromatography method for enriching, prepurifying and concentrating substances in heterogeneous liquid substance mixtures

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DE3224495A1 DE19823224495 DE3224495A DE3224495A1 DE 3224495 A1 DE3224495 A1 DE 3224495A1 DE 19823224495 DE19823224495 DE 19823224495 DE 3224495 A DE3224495 A DE 3224495A DE 3224495 A1 DE3224495 A1 DE 3224495A1
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Abstract

In this method, a substance to be analysed in an extremely heterogeneous mixture of substances is chromatographed by column chromatography. This is done by introducing the mixture of substances in 'forward flow' into a column and, after elution of interfering substances, is eluted in the forward direction. A downstream mixing section makes it possible to alter the fraction containing the substance to be analysed or the substance to be analysed itself so that the substance to be analysed is retained in the second column. After further elution of interfering substances, the fraction containing the substance to be analysed, which has been retained in a narrow zone, is eluted in 'backward flow' from the second column and fed to a downstream chromatographic system or detection system. An electronic circuit reduces the manual effort substantially and results in a high reproducibility.

Description

Automatisches Säulenchromatographieverfahren zurAutomatic column chromatography method for

Anreicherung, Vorreinigunf und. Konzentrierung von Stoffen aus heterogenen, flüssigen Substanzgemischen Die Erfindung bezieht sicl auf ein automatisches Säulenchromatographieverfahren zur Stoffaufarbeitung (Anreicherung, Vorreinigurg und Konzentrierung) von Stoffen aus heterogenen, ilüssigen Substanzgemischen.Enrichment, pre-cleaning and. Concentration of substances from heterogeneous, liquid substance mixtures The invention relates to an automatic column chromatography method for stock processing (enrichment, pre-cleaning and concentration) of substances from heterogeneous, liquid substance mixtures.

Dem Verfahren liegt ein Säulensystem zugrunde, das aus zwei beliebigen, nach beiden Enden hin gegen den Austritt von Füllmaterial abgeschlossenen Säulen, einem Tischteil, einem Verilsystem, einem Fumpensystem und einem elektronischen Steuersystem besteht.The method is based on a column system that consists of any two columns closed at both ends against the exit of filling material, a table part, a Verilsystem, a pump system and an electronic one Tax system exists.

Die Stoffaufarbeitung erfolgt d.urch geeignete, elektronisch gesteuerte Schaltung des Ventil- und. Pumpensystems.The material is processed by suitable, electronically controlled Switching of the valve and. Pump system.

Die Stoffaufarbeitung im Eahmen chromatographischer Nachweisverfahren stellt bei stark heterogenen Substanzgemischen und insbesondere bei Körperflüssigkeiten (z. B. Serum, Urin bei Menschen und Tieren) oder bei sonstigen biologischen Flüssigkeiten (z. B.The material processing in the framework of chromatographic detection methods represents in the case of highly heterogeneous substance mixtures and in particular in the case of body fluids (e.g. serum, urine in humans and animals) or other biological fluids (e.g.

Gewebsextrakten) eine elementare Notwendigkeit dar, wenn es um den quantitativen Nachweis von niedrig konzentrierten Stoffen gebe. Eine direkte Aufgabe von größeren Mengen, d.ie zur quantitativen Erfassung der nied.rig konzentrierten Stoffe notwendig wären auf die zur Zeit effektivst;en Chromatographie-Systeme, Gaschromatographie oder High Performance Liquid.Tissue Extracts) are a fundamental necessity when it comes to the provide quantitative evidence of low-concentration substances. A direct task of larger amounts, i.e. those for the quantitative determination of the less concentrated Substances would be necessary on the currently most effective chromatography systems, gas chromatography or high performance liquid.

Ohromatography (HPLC), ist nicht möglich (A. Pryde and N.T. Gilbert, Applications of High Performance Liquid Ohromatography, Chapman and Hall, Lond.on, 1979). Zur Aufarbeitung der Substanzgemische sind daher bislang zeitaufwendige, oft verlustreiche, nicht reproduzierbare und cn.misch zersetzende manuelle Operationen erforderlich. Daher sind quantitative Analysen nur unter Berücksichtigung eines internen Standards möglich.Ohromatography (HPLC), is not possible (A. Pryde and N.T. Gilbert, Applications of High Performance Liquid Ohromatography, Chapman and Hall, Lond.on, 1979). To work up the substance mixtures are therefore so far time-consuming, often lossy, non-reproducible and cn.mically decomposing manual operations required. Hence, quantitative analyzes are only under consideration an internal standard possible.

1981 wurd.e von Roth et al. (J. Chromat., 222 (1981) 13 - 22) ein automatisches Aufarbeitungsverfahren vorgestellt, das in Prinzip eine automatische Stoffaufarbeitung ermöglicht. Körperflüssigkeiten, z. B.In 1981 Roth et al. (J. Chromat., 222 (1981) 13-22) Automatic processing method presented, which in principle is an automatic Material processing enables. Body fluids, e.g. B.

Urin, werden dabei d.urch eine kleine, 'reversed-phase'--Vorsäule gepumpt, wobei die zu analysierenden Substanzen auf der Säulenmatrix festgehalten werden.Urine, are thereby d. Through a small, 'reversed-phase' - guard column pumped, with the substances to be analyzed held on the column matrix will.

Polare, interferierende Substanzen werden im 'Rückwärts-Fluß' -Verfahren dann von dieser Säule auf eine analytische Säule eluiert und d.ort mit HPLC aufgetrennt. Dieses Verwahren ist primär für den Nachweis von relativ hochkonzentrierten Pharmaka in Körperflüssigkeiten konzipiert. Die Nachteile dieses Verfahrens, insbesondere der Nachweis niedrigkonzentrierter Stoffe, sehen wie folgt aus: 1. Alle unpolaren Substanzen - bei Serum z. B. auch beträchtliche Mengen an Eiweißen - werden bei diesem 'Rückwärts-Fluß'-Vrfahren auf den Kopf der analytischen Säule gespült und. hier kumulativ retiniert. Bei größeren Probenvolumina wird die analytische Säule somit zwangsläufig schnell kontaminiert und unbrauchbar.Polar, interfering substances are 'reverse flow' then eluted from this column onto an analytical column and separated there with HPLC. This safekeeping is primarily for the detection of relatively highly concentrated pharmaceuticals designed in body fluids. The disadvantages of this method, in particular the detection of low-concentration substances look like this: 1. All non-polar Substances - in the case of serum e.g. B. also considerable amounts of proteins - are at this 'reverse flow' method is flushed onto the top of the analytical column and. retained here cumulatively. The analytical column is used for larger sample volumes thus inevitably quickly contaminated and unusable.

2. Eine prinzipiell mögliche 'Vorwärts-Bluß'-Technik vermeidet die unter 1. aufgezeigten Nachteile, hat jedoch einen erheblichen Verlust der Trennschärfe auf der analytischen Säule zur Folge.2. A 'forward Bluß' technique, which is possible in principle, avoids this Disadvantages shown under 1., however, has a considerable loss of selectivity on the analytical column.

3. Die Anreicherun skapazität bei sehr großen Volumina ist auf eine Vorsäule beschränkt.3. The enrichment capacity for very large volumes is limited to one guard column.

Die Einzelschritte des zu patentierenden Verfahrens sehen wie folgt aus: a) Die quantitativ zu bestimmende Substanz (Analysand.) wird auf einer Säule (C1) retiniert und störende Substanzen bereits ausgespült.The individual steps of the process to be patented are as follows from: a) The substance to be quantified (analysand.) is placed on a column (C1) retained and disruptive substances already rinsed out.

b) Durch beliebige Variation weiterer Elutionsmittel erfolgt eine weitere Vorreinigung auf der ersten Säule. Der Analysand wird auf der Säule festgehlten c) Nit einem geeigneten Elutionsmittel wird der Analysand im 'Vorwärts-Fluß' von der ersten Säule eluiert.b) Any variation of other eluents results in a further pre-cleaning on the first column. The analysand is fixed on the column c) With a suitable eluent, the analysand is in the 'forward flow' of the first column eluted.

d.) Das Elutionsmilieu der Analysanden-Fraktion oder der Analysand selbst wird anschließend in dem Mischteil (M) d.erart verändert, d.aß der Analysand oder sein Derivat in einer schmalen Zone auf einer zweiten Säule (C2) retiniert wird.d.) The elution medium of the analysand fraction or the analysand itself is then changed in the mixing part (M) d.erart, i.e. the analysand or its derivative retained in a narrow zone on a second column (C2) will.

e) Durch weitere Elutionsmittel kann die.Analyzanden--Sraktion auf der zweiten ;;äule nochmals gereinigt werden.e) The analyzand fraction can be increased by further eluents the second ;; column should be cleaned again.

f) Die Analysanden-Iraiion wird. anschließend im 'Itückwärts-luS'-Verfahren eluiert und ist dann einer weiteren Chromatographierung od.er Quantifizierung zugänglich.f) The analysand iraiion will. then in the 'Itbackward-luS' procedure elutes and is then available for further chromatography or quantification.

g) Durch Ventilschaltung (v1) ist es weiterhin möglich, im 'Rückwärts-Fluß'-Verfahren Substanzen von der Säule (C1) zu waschen, die nicht säulengängig sind oder noch auf d.er Säule festgehalten werden.g) By switching the valve (v1) it is still possible to use the 'reverse flow' method To wash substances from the column (C1) that are not or are not yet accessible to the column be held on the column.

h) Ein elektronisches Zeitrelais erlaubt die vollautomatische Steuerung der einzelnen Teilsysteme, wie Ventile und Pumpen.h) An electronic time relay enables fully automatic control of the individual subsystems, such as valves and pumps.

Die wesentlichen Vorteile des zu patentierenden Verfahrens gegenübe; 1en bisherigen liegen darin, daß 1. der Analysand in konzentrierter, stark vorgereinigter und scharf fokussiert er Form von der zweiten Säule (C2) eluiert wird und auf einer analytischen Säule chromatographiert werd.en kann, ohne diese mit Ballaststoffen zu kontaminieren; damit wird die Kapazität der analytischen Säule effektiver genutzt.The main advantages of the process to be patented compared to; 1s up to now lie in the fact that 1. the analysand in concentrated, strongly pre-purified and sharply focused he form is eluted from the second column (C2) and on one analytical column can be chromatographed without fiber to contaminate; thus the capacity of the analytical column is used more effectively.

2. Durch die selektive elution der Analysanden--Fraktion von d.er ersten Säule (C1) im 'Vorwärts--B'luß' gelangen nur säulengängige Substanzen auf die zweite Säule (C2) und damit auf eine nachgeschaltete analytische Säule. Im Gegensatz zu dem von Roth et al. vorgestellten rerfahren können damit weitaus größere Volumina von Substanzgemischen, wie z. B.2. Through the selective elution of the analysand fraction from d.er first column (C1) in the 'forward B' flow 'only columnar substances are found the second column (C2) and thus on a downstream analytical column. In contrast to that of Roth et al. This allows much larger volumes to be experienced of mixtures of substances, such as B.

Serum, problemlos ',earbeitet werden, da d.ie analytische Säule nicht von großen, nicht säulengängigen Eiweißen im 'Rückwärts-Fluß' verstopft wird.Serum can be processed without any problems, since the analytical column is not is clogged by large, non-columnar proteins in the 'backward flow'.

3. Die erste Säule (C1) kann, z. B. bei sehr großen Flüssigkeitsmengen, mehrfach be- und. entlad.en werden, und. d.iese auf d.er zweiten Säule (C2) gesammelten Fraktionen können fn Form einer einzelnen Traktion von der zweiten Säule eluiert und quantifiziert werden.3. The first column (C1) can, for. B. with very large amounts of liquid, multiple loading and. be discharged, and. d.these collected on the second column (C2) Fractions can be eluted from the second column in the form of a single traction and be quantified.

4. Das Verfahren operiert im Gegensatz zum Verfahren von Roth et al. unabhängig von einem HPLC und damit ist d.as zu patentierende 'Verfahren auch für andere Analyse- und. Quantifizierungstechniken geeignet.4. The method operates in contrast to the method of Roth et al. independent of an HPLC and thus the patented process is also for other analysis and. Quantification techniques suitable.

3. Die Möglichkeit d.er Derivatisierung des Analysanden und der nachfolgenden Chromatographie bedeuten eine Erweiterung der potentiellen Quantifizierungstechniken (z. B. Fluorome- .rie) bei automatischer Stoff aufarbeitung.3. The possibility of derivatizing the analysand and the subsequent ones Chromatography represent an extension of the potential quantification techniques (e.g. B. Fluorome- .rie) with automatic material processing.

Gegenüber der manuellen Aufarbeitung ergeben sich folgende Vorteile 6. Eine Möglichkeit zur Ai tomatisation von der nahme bis zur Detektion m cht einen manuellen Einsatz weitgehend unnötig und. erhöht die Reproduzierbarkeit.There are the following advantages over manual processing 6. A possibility for automation from acquisition through to detection is desirable manual use largely unnecessary and. increases reproducibility.

7. Aufgrund der hohen Reproduzierbarkeit und. verlustfreien Aufarbeitung, d.ie Durch vollständige Elution d.es Analysand.en von den Chromatographiesäulen bedingt ist, wird die Eichung d.er quantitativen Bestimmung durch externe Standards möglich.7. Due to the high reproducibility and. lossless processing, d.the By complete elution of the analysand from the chromatography columns is conditional, the calibration of the quantitative determination is carried out by external standards possible.

Die Abbildung 1 zeigt die Skizze eines möglichen Säulensystems zur Durchfübrung des zu patentierenden Verfahrens. Es besteht aus einem Mischteil (M), einem Abfallgefäß, einem Pumpensystem, zwei Chromatographiesäulen (C1 und C2) und zwei Ventilen (V1 und V2), die eine mögliche Schaltung darstellen. Am Auslauf wird durch (D) ein bellebiges Chromatographie- oder Quantifizierungsverfahren angedeutet.Figure 1 shows the sketch of a possible column system for Implementation of the process to be patented. It consists of a mixing part (M), a waste vessel, a pump system, two chromatography columns (C1 and C2) and two valves (V1 and V2), which represent a possible circuit. At the outlet is indicated by (D) a luminous chromatography or quantification method.

Am Beispiel der spezifischen Bestimmung des Cortisol aus menschlichem Serum soll das System erläutert werden: Es werden hierbei Chromatographiesäulen, beide mit 'reversed-phase'-Material (ODS, 3}:un ) gefüllt, verwendet. Bei der Durchführung wird über einen automatischen Probennehmer 1 ml einer Serumprobe angesaugt und. durch eine Pumpe über das Ventil V1 auf die Säule C1 gegeben. Durch Elution mit methanolischer HCl und. WaOH werden polare Substanzen, lipophile Säuren und Basen von der Säule C1 in das Abfallgefäß A eluiert. Die Cortisolfraktion wird relativ selektiv mit Acetonitril/H20 von der Säule C1 eluiert. Im Tischteil M wird. dem Eluat H20 im Verhältnis 2:1 zugeführt, so daß die Steroidfraktion, d.ie d.urch die geeignete Stellung von Ventil V2 auf die Säule C2 gelangt und dort auf dem Kopf der Säule retiniert wird. Durch Umschalten von Ventil V2 wird. die Säule C2 im 'Rückwärts-Fluß' eluiert, und. die eluierte Cortisol-Fraktion wird über einer analytischen EWLC-Säule scharf aufgetrennt und durch UV-Absorption quantifiziert. Durch die 100-%ige Wiederauffindung wird zur Eichung nl1r ein externer Standard benötigt.Using the example of the specific determination of cortisol from human Serum, the system is to be explained: Here, chromatography columns, both filled with 'reversed-phase' material (ODS, 3}: un), used. During execution 1 ml of a serum sample is drawn in via an automatic sampler and. applied to column C1 by a pump through valve V1. By eluting with methanolic HCl and. WaOH become polar substances, lipophilic Acids and bases eluted from column C1 into waste vessel A. The cortisol fraction will eluted relatively selectively with acetonitrile / H20 from column C1. In the table part M is. fed to the eluate H20 in a ratio of 2: 1, so that the steroid fraction, d.ie d.urch the appropriate position of valve V2 reaches column C2 and there on the head the column is retained. By switching valve V2. the column C2 in the 'backward flow' eluted, and. the eluted cortisol fraction is passed through an analytical EWLC column sharply separated and quantified by UV absorption. Due to the 100% recovery an external standard is required for calibration nl1r.

Nach dem Laden der Säule C2 und Schalten des Ventils V2 zur 'Rückwärts-Fluß'-Elution der Säule C2 wird die Säule C1 im Rückwärts-Fluß' mit Acetonitril gewaschen und mit H2() regeneriert.After loading column C2 and switching valve V2 to 'reverse flow' elution the column C2, the column C1 is washed in reverse flow 'with acetonitrile and regenerated with H2 ().

Claims (5)

Patenta-nsprüche: 1. Ein Verfahren zur säul enchromatischen Anreicherung, Vorreinigung und. Fokussie ung einer Substanz aus einer heteroggenen, flüssigen Su stanzlösung. Dabei ist das Verfahren dadurch gekennztichnet, daß a. das heterogene Substansgemisch mit dem Analysanden auf eine Säule geladen wird, d.ie nach beiden Enden hin gegen Austritt des Fü lmaterials geschützt ist, b. interferierende Substai zen durch geeignete Elutionsmittel im 'Vorwärts-Fluß' von der Säule gewaschen und verworfen werden c. Der Analysand. anschliefend weitgehend. selektiv eluiert wird, d.. über ein Mischteil das Elutionsmilieu der Analysanden-Fraktion oder der Analysand selbst derart verändert werden, daß er c;lf der zweiten Säule retiniert wird.Claims: 1. A process for column chromatic enrichment, Pre-cleaning and. Focusing on a substance from a heterogeneous, liquid one Su stanz solution. The method is characterized in that a. the heterogeneous The substance mixture with the analysand is loaded onto a column, i.e. after both The ends are protected against leakage of the filling material, b. interfering substances zen washed from the column by suitable eluents in 'forward flow' and be discarded c. The analysand. then largely. is selectively eluted, d .. the elution medium of the analysand fraction or the analysand via a mixing part itself can be changed in such a way that it is retained in the second column. e. Durch geeignete Ventilschaltung können weitere interferierende Substanzen von d.er zweiten Säule eluiert und verworfen werden.e. With suitable valve switching, further interfering Substances are eluted from the second column and discarded. f. Der Analysand. wird. dann im 'Rückwärts-Fluß' von d.er zweiten Säule eluiert.f. The analysand. will. then in the 'backward flow' from the second Column eluted. g. Wach Elution der Analysanden-Fraktion von d.er ersten Säule wird d.iese Säule im 'Rückwärts-Fluß' eluiert und für einen folgenden Lauf aktiviert, soweit dies erforderlich ist.G. Awake elution of the analysand fraction from the first column d. this column is eluted in 'reverse flow' and activated for a subsequent run, as far as this is necessary. 2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei d.em die notwendigen Ventilschaltungen, d.i.e Pumpensteuerung und. alle weiteren d.em System zugehörigen. Teile durch elektronische Zeitrelais gesteuert werd.en.2. A method according to claim 1, in which the necessary valve circuits, d.i.e pump control and. all others belonging to the system. Parts by electronic Time relays can be controlled. 3. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der ersten Säule ein beliebig geartete Probennehmer od.er ein anderes, in der Säulenchromatographie verwendetes System vorgeschaltet ist.3. A method according to claim 1, wherein the first column is any type of sampler or a other, in column chromatography the system used is connected upstream. 4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der zweiten Säule eine weitere Chromatographiesäule, ein Detektionssystem beliebiger Art, ein quantifizierendes System, ein weiteres System nach Anspruch 1 oder eine Kombination von d.iesen nachgeschaltet sind.4. A method according to claim 1, wherein the second column has a further Chromatography column, a detection system of any kind, a quantifying one System, a further system according to claim 1 or a combination of these downstream are. 5. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Chr?omatoraphiesäulen beliebiges Füllmaterial enthalten und selbst aus beliebigem Material bestehen.5. A method according to claim 1, wherein the chromatoraphy columns contain any filler material and consist of any material itself.
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