DE19928074A1 - Pressure liquid chromatographic separation apparatus for separation and preparative extraction of organic components of material mixtures - Google Patents
Pressure liquid chromatographic separation apparatus for separation and preparative extraction of organic components of material mixturesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur flüssigchromatographischen Trennung von Stoffgemischen unter Druck gemäß den Oberbegriffen der Ansprüche 1 und 10.The invention relates to a device and a Process for the liquid chromatographic separation of Mixtures of substances under pressure according to the generic terms of Claims 1 and 10.
Die Auftrennung von aus organischen Bestandteilen bestehenden Stoffgemischen erfolgt seit längerer Zeit mittels Flüssigchromatographie insbesondere der Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Die Gründe sind im wesentlichen in der Anwendungsbreite und der Universalität sowie in der Robustheit der Methode zu sehen, da praktisch jedes organische Substanzgemisch auftrennbar und detektierbar ist. Die Probeaufgabe und der eigentliche chromatographische Prozess selbst sind weitestgehend automatisiert. Jedoch existieren im Bereich der Aufarbeitung von bereits getrennten Fraktionen, insbesondere bei semipräparativen oder präparativen Trennungen, nur sehr unbefriedigende Lösungen. Fraktionssammler sind zwar in der Lage die von der Trennsäule eluierenden Peaks nach Peakerkennung zusammeln, aber es bleibt das Problem, daß die getrennten Verbindungen in hoher Verdünnung und in oftmals sehr großen Lösungsmittelvolumina vorliegen, aus denen sie z. B. durch Vakuumdestilation reisoliert werden müssen. Da gegenwärtig die Flüssig chromatographie nahe zu ausschließlich an Umkehrphasen- Materialien mit organisch/wäßrigen Eluenten unter Pufferzusatz durchgeführt wird, ergibt sich zusätzlich die Schwierigkeit, daß auch die zugesetzten Puffersubstanzen wieder vom gewünschten Produkt abgetrennt werden müssen.The separation of organic components existing mixtures of substances has been around for a long time by means of liquid chromatography, in particular the High pressure liquid chromatography. The reasons are essentially in the range of application and Universality as well as in the robustness of the method see since practically every organic substance mixture is separable and detectable. The trial and are the actual chromatographic process itself largely automated. However exist in Processing of already separated Fractions, especially in the case of semi-preparative or preparative separations, only very unsatisfactory Solutions. Fraction collectors are able to peaks eluting from the separation column after peak detection collect, but the problem remains that the separated compounds in high dilution and in often very large volumes of solvent are present, from which they z. B. reisolated by vacuum distillation Need to become. Because currently the liquid chromatography close to reverse phase only Materials with organic / aqueous eluents below Buffer addition is carried out additionally results the difficulty that the added Buffer substances from the desired product again must be separated.
Da bei einer derartigen Probenaufarbeitung viele manuelle Schritte notwendig werden, ist diese Methodik häufig sehr personal- und zeitaufwendig und stellt deshalb den eigentlichen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der chromatographischen Trennung von Gemischen dar, besonders immer dann, wenn nicht nur eine sondern mehrere oder alle Komponenten einer Mischung isoliert werden sollen.Because with such a sample preparation, many manual steps become necessary is this methodology often very personnel and time consuming and poses therefore the actual speed-determining Step in the chromatographic separation of Mixtures, especially whenever, if not only one but several or all components of one Mixture should be isolated.
Bei der Isolierung biologisch aktiver Substanzen aus natürlichen Extrakten ist diese wirtschaftliche Problematik besonders augenfällig anzutreffen.When isolating biologically active substances natural extracts this is economical The problem is particularly evident.
So ist in der DE 196 41 210 A1 eine Vorrichtung und ein Verfahren auf HPLC-Basis zur Trennung hochkomplexer Substanzgemische beschrieben, mit denen eine Trennung dieser Substanzgemische vollautomatisch innerhalb ein bis zwei Tagen möglich sein soll. Dadurch wäre es denkbar, daß bei günstiger Infrastruktur, also das Vorhandensein entsprechender Testsysteme verbunden mit einer Strukturaufklärung, innerhalb von zwei bis drei Tagen eine Identifizierung der wirksamen Komponente eines Extraktes zu ermöglichen. Die beschriebene Vorrichtung besteht aus mindestens zwei Trennsäuleneinheiten, die mit mindestens zwei Festphasenextraktionseinheiten und drei Pumpeneinheiten gekoppelt sind, deren Zusammenwirken mittels einer Rechnereinheit gesteuert werden kann. Eine Probenaufgabe ist hier nachteiliger Weise nur mit einer sogenannten Probenaufgabesäule möglich. Das erfordert eine umfangreiche Probenvorbereitung, denn die Probe muß mit der stationären Phase der Trennsäule im flüssigen Zustand gemischt werden und anschließend einrotiert werden.In DE 196 41 210 A1 there is one device and one HPLC-based process for the separation of highly complex Substance mixtures described with which a separation of these substance mixtures fully automatically within one should be possible up to two days. That would be it conceivable that with cheap infrastructure, that is Having appropriate test systems associated with structural elucidation, within two to three Days an identification of the effective component to enable an extract. The one described Device consists of at least two Separation column units with at least two Solid phase extraction units and three pump units are coupled, their interaction by means of a Computer unit can be controlled. A Sampling is disadvantageous here with only one so-called sample feed column possible. That requires extensive sample preparation, because the sample must with the stationary phase of the column in mixed liquid state and then be spun in.
Eine Auftrennung eines Probengemisches dauert auf Grund der Komplexität der beschriebenen Vorrichtung mindestens 24 Stunden. Ebenfalls nachteilig ist, daß die Ausgabe der getrennten Fraktionen nur mittels eines Fraktionssammlers möglich ist. Weniger komplexe Stoffgemische können mit dieser Anlage nachteiliger weise nur mit dem gleichen Aufwand getrennt werden. Eine Verringerung der Trennzeit ist nicht möglich.A separation of a sample mixture takes a while the complexity of the device described at least 24 hours. Another disadvantage is that the separation of the separate groups by means of only one Fraction collector is possible. Less complex Mixtures of substances can be disadvantageous with this system can only be separated with the same effort. It is not possible to reduce the separation time.
Auch bei der Abtrennung von nur einer Substanz aus einem Substanzgemisch ist bei dieser Vorrichtung eine Aufwands- und Trennzeitverringerung nicht möglich.Even when separating only one substance is a mixture of substances in this device Reduction of effort and separation time not possible.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur flüssig chromatographischen Trennung von verschiedenartigen Stoffgemischen unter Druck anzubieten, mit denen eine Trennung, Aufarbeitung bzw. Isolierung des Stoffgemisches und der getrennten Proben bei weniger komplexen Stoffgemischen in einer kürzeren Zeit und mit geringerem Aufwand erreicht werden kann.The invention is based on the object, a Device and method for liquid chromatographic separation of different types To offer mixtures under pressure with which one Separation, processing or isolation of the Mix of substances and the separate samples at less complex substance mixtures in a shorter time and with less effort can be achieved.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit den kennzeichnenden Teilen der Ansprüche 1 und 10.The problem is solved with the characteristic Parts of claims 1 and 10.
Die Erfindung ermöglicht die vollautomatische Aufarbeitung und Auftrennung von Proben in praktisch acht Stunden. Das führt zu einer bedeutenden Personal-, Zeit- und Kosteneinsparung. Bei hoher Trennleistung und geringer Trennzeit weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine hohe Kompaktheit, eine wenig raumbeanspruchende Form und eine hohe universelle Anwendbarkeit auf. Die hohe universelle Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung ergibt sich insbesondere aus den Weiterbildungen der Unteransprüche.The invention enables fully automatic Processing and separation of samples in practical eight hours. That leads to a significant personnel, Time and cost savings. With high separation performance and the separation time according to the invention has less separation time Device a high compactness, a little space-consuming shape and a high universal Applicability to. The high universal applicability the device according to the invention results especially from the further training of the Subclaims.
So ist es möglich, daß die Proben wahlweise in flüssiger Form über eine Probeaufgabeschleife in Verbindung mit einem präparativen Autosampler oder über eine Niederdruckventilreihe aufgegeben werden können und alternativ auch eine oder mehrere Probeaufgabesäulen für eine feste Aufgabe einsetzbar sind. Erfindungsgemäß wird das mit den Weiterbildungen der Ansprüche 4 und 6 erreicht, daß zwischen dem Probeaufgabesystem und der Trennsäule ein Mehr-Wege- Ventil, angeordnet und dadurch der wahlweise oder gleichzeitige Anschluß von Probeaufgabesäulen, einer Probeaufgabeschleife und einer Niederdruckventilreihe möglich wird, was die universelle Anwendbarkeit bei kompakter, platzsparender Bauweise der erfindungs gemäßen Vorrichtung vorteilhafterweise unterstreicht.So it is possible that the samples are either in in liquid form via a test loop Connection with a preparative autosampler or via a low pressure valve series can be abandoned and alternatively one or more Trial columns can be used for a fixed task are. According to the invention with the training of claims 4 and 6 achieved that between the Trial application system and the separation column a multi-way Valve, arranged and thus the optional or simultaneous connection of test columns, one Trial loop and a low pressure valve series becomes possible what the universal applicability compact, space-saving design of the invention according device advantageously underlines.
Ein weiterer Vorteil besteht in der Möglichkeit des gleichzeitigen oder alternativen Einsatzes unterschiedlicher Detektorsysteme. Das wird ermöglicht durch die erfindungsgemäßen Ausbildungen der Vorrichtung gemäß der Ansprüche 5 und 7. Ein unmittelbar nach der Trennsäule angeordnetes Mehr-Wege- Ventil erlaubt den Anschluß dieser unterschiedlich arbeitenden Detektoren.Another advantage is the possibility of simultaneous or alternative use different detector systems. That is made possible through the training of the invention Device according to claims 5 and 7. Ein Multi-way arranged immediately after the separation column Valve allows these to be connected differently working detectors.
Gemäß der Weiterbildung des Anspruches 9 ist ebenso die wahlweise oder gleichzeitige Verwendung von Fraktionssammlern und Fraktionierventilen möglich, so daß auch beim Anfall größerer Mengen von getrennten Substanzen der automatische Betrieb effektiv geführt werden kann.According to the development of claim 9 is also optional or simultaneous use of Fraction collectors and fractionation valves possible, see above that even when larger quantities of separated Substances of automatic operation performed effectively can be.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, daß durch die Anordnung eines 4-Wege-Ventils im Endbereich der Festphasen extraktionseinheit gemäß den erfindungsgemäßen Ausbildungen des Anspruches 2 unerwünschte Fraktionen nicht über die Festphasenextraktionseinheit geführt sondern direkt in den Abfall gespült werden. Dadurch wird Zeit gespart und der Aufwand gesenkt.Another significant advantage of the invention Device is that by the arrangement of a 4-way valve in the end area of the solid phases Extraction unit according to the invention Developments of claim 2 undesirable fractions not performed on the solid phase extraction unit but are flushed directly into the waste. Thereby time is saved and the effort is reduced.
Die Ansprüche 3 und 8 betreffen die Weiterbildung hinsichtlich der möglichen Zahl der Fraktioniersäulen, die in der Festphasenextraktionseinheit angeordnet sein können. Theoretisch kann deren Anzahl unbegrenzt sein. Praktisch hat sich jedoch gezeigt, daß bereits zwei Fraktioniersäulen für verschiedene Anwendungen, insbesondere auch bedingt durch die dadurch mögliche kompakte Bauweise, ausreichend sind. Zehn bis fünfzig Fraktioniersäulen sind optimal, wenn kompliziertere und normalerweise manuell durchgeführte Probenauf arbeitungen notwendig werden.Claims 3 and 8 relate to further training with regard to the possible number of fractionation columns, which are arranged in the solid phase extraction unit can. Theoretically, their number can be unlimited. In practice, however, it has been shown that two Fractionation columns for various applications, especially due to the possible compact design, are sufficient. Ten to fifty Fractionation columns are optimal when more complicated and normally performed manually work become necessary.
Die Ausgestaltungen gemäß der Ansprüche 10 bis 13 zeigen verschiedene vorteilhafte Möglichkeiten der Anordnung von Mehr-Port-Mehr-Positionsventilen auf, die ansteuerbar mit den Fraktioniersäulen der Festphasen extraktionseinheit verbunden sind und die gemäß Anspruch 11 mit T-Stücken kombiniert werden. Damit können sowohl die Kosten der Herstellung als auch der Service-Aufwand gesenkt werden.The configurations according to claims 10 to 13 show various advantageous possibilities of Arrangement of multi-port multi-position valves on that controllable with the fractionation columns of the solid phases Extraction unit are connected and according to Claim 11 can be combined with T-pieces. In order to can both the cost of manufacture as well as the Service effort can be reduced.
Die Weiterbildung gemäß Anspruch 14 stellt aufgrund der Anordnung von zwei ansteuerbaren Vier-Wege-Ventilen pro Fraktioniersäule die robustere Variante dar. Der Ausfall eines Ventiles beeinträchtigt die Funktionsfähigkeit der Anlage nur gering.The training according to claim 14 is based on the Arrangement of two controllable four-way valves per Fractionation column is the more robust variant Failure of a valve affects the Functionality of the system only low.
Die Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Es zeigenThe invention is illustrated by a drawing explained. Show it
Fig. 1 eine schematische Darstellung der Vorrichtung mit einer Trennsäule und einer Festphasenextraktionseinheit, Fig. 1 is a schematic representation of the apparatus comprising a separating column and a solid phase extraction unit,
Fig. 2 eine schematische Darstellung mit 13-Port-12- Positionsventilen, Fig. 2 is a schematic diagram of 13-port 12-position valves,
Fig. 3 eine schematische Darstellung mit nur zwei Festphasenextraktionssäulen beim Beladen der ersten Säule (10.1) und Fig. 3 is a schematic representation with only two solid phase extraction columns when loading the first column ( 10.1 ) and
Fig. 4 eine schematische Darstellung mit nur zwei Festphasenextraktionssäulen beim Freispülen der ersten Säule (10.1). Fig. 4 is a schematic representation with only two solid phase extraction columns when flushing the first column ( 10.1 ).
Die zu trennende Probe wird über ein Probeaufgabesystem 5 einer Trennsäule 6 zugeführt. In Fig. 1 sind mehrere Varianten der Probeaufgabe dargestellt. Die Probeaufgabe kann wahlweise über eine Niederdruckventilreihe 5.14 bis 5.21 oder über eine Probeaufgabeschleife 5.2 in Verbindung mit einem präparativen Autosampler 5.1 oder über ein oder mehrere Probenaufgabesäulen 5.8 erfolgen. Die Umschaltung zwischen Probeaufgabesäulen 5.8 und Probeaufgabeschleife 5.2 erfolgt über ein 2-mal-3-Wege- Ventil 5.5. Die Probeaufgabeschleife 5.2 wird über ein 6-Wege-Ventil 5.4 vom Autosampler 5.2 auf die Trennsäule 6 umgeschaltet. Überschüssiges Probematerial gelangt in Abfallbehälter 5.3. Über ein 3-Wege-Ventil 5.9 und ein 6-Wege-Ventil 5.6 werden die Probeaufgabesäulen 5.8 mit Wasser entlüftet bevor sie über das 6-Wege-Ventil 5.6 und das 2-mal-3-Wege-Ventil 5.5 mit der Trennsäule 6 verbunden werden. Die Probeaufgabesäulen 5.8 werden jeweils über 4-Wege- Ventile 5.10 bis 5.13 mit dem Eluentenstrom verbunden. Pumpe 3 und Pumpe 4 dient dem Fahren eines Gradienten, wobei die Pumpe 3 eine wäßrigen Pufferlösung über Ventile 1.1 bis 1.4 und die Pumpe 4 organischer Lösungsmittel über die Ventile 2.1 bis 2.4 fördert.The sample to be separated is fed to a separation column 6 via a sample application system 5 . In Fig. 1, several variants of the sample object are shown. The test application can be carried out either via a low-pressure valve series 5.14 to 5.21 or via a test application loop 5.2 in connection with a preparative autosampler 5.1 or via one or more sample application columns 5.8 . Switching between sample feed columns 5.8 and sample feed loop 5.2 takes place via a 2-by-3-way valve 5.5 . The sample injection loop 5.2 is switched over a 6-way valve 5.4 from 5.2 autosampler onto the separation column. 6 Excess sample material gets into waste container 5.3 . The sample application columns 5.8 are vented with water via a 3-way valve 5.9 and a 6-way valve 5.6 before they are connected to the separation column 6 via the 6-way valve 5.6 and the 2-way 3-way valve 5.5 will. The test columns 5.8 are each connected to the eluent stream via 4-way valves 5.10 to 5.13 . Pump 3 and pump 4 are used to drive a gradient, pump 3 conveying an aqueous buffer solution via valves 1.1 to 1.4 and pump 4 promoting organic solvents via valves 2.1 to 2.4 .
Nach Probeaufgabe über das Probeaufgabesystem 5 tritt das Gemisch in eine Trennsäule 6 ein. Die Trennsäule 6 ist mit einem Trennmaterial gefüllt, das eine Umkehrphasenchromatographie ermöglicht. In einem Detektionssystem 7 werden die von der Trennsäule 6 eluierenden Komponenten dedektiert und mit einer Software aufgezeichnet. Ein steuerbares Ventil 7.3 zur Flußaufteilung ermöglicht dabei sowohl den Einsatz von auf einem Durchflußmeßprinzip basierenden Detektoren 7.1 (z. B. UV, Fluoreszenz), als auch den Einsatz von Detektoren 7.2, bei denen die Probe bei der Messung verändert und dadurch zerstört wird (z. B. massenselektiver Detektor, Lichtstreudetektor). Durch diese Schaltung wird der Anschluß aller denkbaren HPLC- Detektionssysteme möglich.After sample application via the sample application system 5 , the mixture enters a separation column 6 . The separation column 6 is filled with a separation material that enables reverse phase chromatography. In a detection system 7 , the components eluting from the separation column 6 are detected and recorded with software. A controllable valve 7.3 for flow division enables the use of detectors 7.1 (e.g. UV, fluorescence) based on a flow measurement principle, as well as the use of detectors 7.2 , in which the sample is changed during measurement and thereby destroyed (e.g. B. mass selective detector, light scatter detector). This circuit enables the connection of all conceivable HPLC detection systems.
Die Komponenten gelangen zu einem T-Stück 8. Hier wird über eine Pumpe 9 Wasser zum Eluenten dosiert und dadurch die Polarität der Lösung erhöht. Anschließend wird dieses Eluat zu einer Festphasenextraktionseinheit 10, die zwanzig 4-Wege-Ventile 11.1 bis 11.20 aufweist, geschaltet. Dabei extrahiert das Säulenmaterial die Komponenten aus dem Eluat. Die Steuerung der 4-Wege- Ventile 11.1 bis 11.20 erfolgt entweder durch Peakerkennung des Detektionssystemes 7, durch eine Zeitsteuerung oder durch eine Kombination von beiden. The components arrive at a T-piece 8 . Here, water is metered into the eluent via a pump 9, thereby increasing the polarity of the solution. This eluate is then switched to a solid phase extraction unit 10 , which has twenty 4-way valves 11.1 to 11.20 . The column material extracts the components from the eluate. The 4-way valves 11.1 to 11.20 are controlled either by peak detection of the detection system 7 , by a time control or by a combination of both.
Die 4-Wege-Ventile 11.1 bis 11.10 werden von dem Steuerungsprogramm so gesteuert, daß, wenn die erste Fraktioniersäule 10.1 der Festphasenextraktionseinheit 10 beladen ist, mit Hilfe einer Pumpe 12 über einen Ventilanschluß 14.1 eines 3-Wege-Ventils 13 und des 4- Wege-Ventils 11.11 Wasser auf die Fraktioniersäule 10.1 gegeben wird, um die Komponenten und die Säule von restlichem Puffer freizuspülen. Die freigespülte wäßrige Pufferlösung wird über weitere 4-Wege-Ventile 11.12 bis 11.21 und ein 3-Wege-Ventil 15 in einen Abfallbehälter 18 überführt.The 4-way valves 11.1 to 11.10 are controlled by the control program such that when the first fractionation column 10.1 of the solid phase extraction unit 10 is loaded, with the aid of a pump 12 via a valve connection 14.1 of a 3-way valve 13 and the 4-way -Valve 11.11 water is added to the fractionation column 10.1 to flush the components and the column of residual buffer. The flushed-out aqueous buffer solution is transferred to a waste container 18 via further 4-way valves 11.12 to 11.21 and a 3-way valve 15 .
Anschließend wird ein organisches Lösungsmittel (hier Methanol) mit Hilfe der Pumpe 12 über einen Anschluß 14.2 des 3-Wege-Ventils 13 und über das entsprechende 4- Wege-Ventil 11.11 auf die erste Fraktioniersäule 10.1 gefördert und die dort eluierten Komponenten werden über die 4-Wege-Ventile 11.12 bis 11.21 und das 3-Wege- Ventil 15 in den Fraktionssammler 17.13 bzw. in (eine anderen Variante) die Fraktionierventile 17.1 bis 17.12 gefördert.An organic solvent (here methanol) is then conveyed to the first fractionation column 10.1 by means of the pump 12 via a connection 14.2 of the 3-way valve 13 and via the corresponding 4-way valve 11.11 , and the components eluted there are transferred to -Way valves 11.12 to 11.21 and the 3-way valve 15 in the fraction collector 17.13 or (another variant) the fractionation valves 17.1 to 17.12 .
Die freigespülte Fraktioniersäule 10.1 der Festphasenextraktionseinheit 10 wird mit Wasser über den Anschluß 14.1 des 3-Wege-Ventils 13 und das 4-Wege- Ventil 11.11 mittels Pumpe 12 für die nächste Fraktionierung konditioniert. Der dabei anfallende Abfall wird über die 4-Wege-Ventile 11.12 bis 11.21 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Abfallbehälter 18 ausgespült.The flushed fractionation column 10.1 of the solid phase extraction unit 10 is conditioned with water via the connection 14.1 of the 3-way valve 13 and the 4-way valve 11.11 by means of pump 12 for the next fractionation. The resulting waste is flushed out into the waste container 18 via the 4-way valves 11.12 to 11.21 and the 3-way valve 15 .
Während diese Vorgänge an der ersten Fraktioniersäule 10.1 der Festphasenextraktionseinheit 10 ablaufen, werden bereits weitere Komponenten nacheinander auf den übrigen Fraktioniersäulen 10.2-10.10 adsorbiert, gereinigt und schließlich in die Fraktionsaus gabeeinheit 17 eingebracht und diese Fraktioniersäulen 10.2-10.10 ebenfalls für die Aufnahme weiterer Probenfraktionen konditioniert. Auf diese Weise können mehr als zehn Fraktionen bearbeitet werden. Desweiteren stehen virtuell mehr als zehn Fraktionssäulen zur Verfügung, weil auf Fraktioniersäulen 10.1-10.10 der Festphasenextraktionseinheit 10 fraktioniert wird, während gleichzeitig andere Fraktioniersäulen 10.1- 10.10 gespült, konditioniert und damit für eine weitere Fraktionierung vorbereitet werden. Ein 4-Wege-Ventil 11.21 ermöglicht, daß unerwünschte Fraktionen nicht über die Festphasenextraktionseinheit 10 prozessiert werden müssen und zum Fraktionssammler 17.13 oder den Fraktionierventilen 17.1-17.12 geführt werden, sondern direkt in den Abfallbehälter 16 gespült werden können. Dadurch wird Zeit und Lösungsmittel eingespart und nur die interessierenden Komponenten werden gesammelt.While these processes take place on the first fractionation column 10.1 of the solid phase extraction unit 10 , further components are already adsorbed one after the other on the other fractionation columns 10.2-10.10 , cleaned and finally introduced into the fraction output unit 17 and these fractionation columns 10.2-10.10 are also conditioned for the acceptance of further sample fractions. In this way, more than ten fractions can be processed. Furthermore, there are virtually more than ten fraction columns available because is fractionated in fractionation 10.1-10.10 solid phase extraction unit 10, while other fractionation 01.10 - 10.10 rinsed, conditioned and thus prepared for further fractionation. A 4-way valve 11.21 makes it possible that unwanted fractions do not have to be processed via the solid phase extraction unit 10 and are led to the fraction collector 17.13 or the fractionation valves 17.1-17.12 , but can instead be flushed directly into the waste container 16 . This saves time and solvents and only the components of interest are collected.
In Fig. 2 ist eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung dargestellt. Anstelle der beispielsweise 10 Festphasenextraktionssäulen 10.1 bis 10.10, die über 21 4-Wege-Ventile 11.1 bis 11.21 mit dem Flüssigkeitsstrom verbunden sind (Fig. 1), sind hier 12 Festphasenextraktionssäulen 10.1 bis 10.12 vorgesehen, die über T-Stücke 23.1 bis 23.24 und 4 13-Port-12- Positionsventile 19, 20, 21 und 22 mit dem Flüssigkeitsstrom verbunden sind. Vor der Festphasenextraktionseinheit 10 ist zusätzlich ein Hochdruck-3-Wege-Ventil 25 in Verbindung mit einem Abfallbehälter 18a angeordnet. Dort hinein gelangt Abfall aus Spülschritten der Trennsäule 6 und Fraktionen, die nicht auf die Festphasenextraktions einheit 10 geschaltet werden sollen. Die Komponenten gelangen nach Trennung in der Trennsäule 6 und Detektion im Detektionssystem 7 zum T-Stück 8. Hier wird über eine Pumpe 9 Wasser zum Eluenten dosiert und dadurch die Polarität der Lösung erhöht. Dieses Eluat wird anschließend zu der Festphasenextraktionseinheit 10, die in dieser Variante vier 13-Port-12- Positionsventile 19, 20, 21 und 22 sowie 24 T-Stücke 23.1 bis 23.24 aufweist, geschaltet. Weitere Varianten mit anderen Ventilen, z. B. vier 17-Port-16- Positionsventilen, sowie Varianten mit vier Mehr-Port- Mehr-Postionsventilen anderer Zahl ist ebenso denkbar. Die Vorteile dieser Ausgestaltung liegen insbesondere darin, daß anstelle von 21 4-Wege-Ventilen vier 13- Port-12-Positionsventile, 24 T-Stücke und ein Hochdruck-3-Wege-Ventil benötigt werden. Dies ist erheblich preisgünstiger und die Bauweise ist kompakter.A further advantageous embodiment of the invention is shown in FIG. 2. Instead of, for example, 10 solid-phase extraction columns 10.1 to 10.10 , which are connected to the liquid flow via 21 4-way valves 11.1 to 11.21 ( FIG. 1), here 12 solid-phase extraction columns 10.1 to 10.12 are provided, which are connected via T-pieces 23.1 to 23.24 and 4 13-port 12 position valves 19 , 20 , 21 and 22 are connected to the liquid flow. In front of the solid phase extraction unit 10 , a high-pressure 3-way valve 25 is additionally arranged in connection with a waste container 18 a. Waste from rinsing steps of the separation column 6 and fractions, which should not be switched to the solid phase extraction unit 10 , get into it. After separation in the separation column 6 and detection in the detection system 7, the components arrive at the T-piece 8 . Here, water is metered into the eluent via a pump 9, thereby increasing the polarity of the solution. This eluate is then switched to the solid phase extraction unit 10 , which in this variant has four 13-port 12 position valves 19 , 20 , 21 and 22 and 24 T-pieces 23.1 to 23.24 . Other variants with other valves, e.g. B. four 17-port 16-position valves, as well as variants with four multi-port multi-position valves of another number is also conceivable. The advantages of this embodiment are in particular that instead of 21 4-way valves, four 13-port 12-position valves, 24 T-pieces and a high-pressure 3-way valve are required. This is considerably cheaper and the construction is more compact.
In der Festphasenextraktionseinheit 10 extrahiert das Säulenmaterial die Komponenten aus dem Eluat. Die Steuerung des 13-Port-12-Positionsventils 24 erfolgt entweder durch Peakerkennung des Detektionssystemes 7, durch eine Zeitsteuerung oder durch eine Kombination von beiden.In the solid phase extraction unit 10 , the column material extracts the components from the eluate. The 13-port-12-position valve 24 is controlled either by peak detection of the detection system 7 , by a time control or by a combination of both.
Die erste Festphasenextraktiohssäule 10.1 wird über 13- Port-12-Positionsventil 19 und T-Stück 23.1 beladen. Die 13-Port-12-Positionsventile 19, 20, 21 und 22 werden von dem Steuerungsprogramm so gesteuert, daß, wenn die erste Festphasenextraktionssäule 10.1 der Festphasenextraktionssäuleneinheit 10 beladen ist, mit Hilfe einer Pumpe 12 über den Anschluß 14.1 des 3-Wege- Ventils 13, das 13-Port-12-Positionsventil 20 und das T-Stück 23-13 Wasser auf diese Festphasenextraktions säule gegeben wird, um die Komponenten und die Säule von restlichem Puffer freizuspülen (Fig. 2). Diese restliche wässrige Pufferlösung wird über das weitere T-Stück 23-1, 13-Port-12-Positionsventil 21 und das 3- Wege-Ventil 15 in den Abfallbehälter 18 ausgespült. Anschließend wird ein organisches Lösungsmittel (z. B. Methanol) mit Hilfe der Pumpe 12 über den Anschluß 14.2 des 3-Wege-Ventils 13 und über das entsprechende 13- Port-12-Positionsventil 20 und T-Stück 23.13 auf die erste Festphasenextraktionssäule gefördert und die dort eluierten Komponenten werden über das T-Stück 23.1, 13- Port-12-Positionsventil 21 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Fraktionssammler oder die Fraktionierventile 17 gefördert. Die freigespülte Festphasenextraktionssäule wird mit Wasser über den Anschluß 14.1 des 3-Wege- Ventils 13, 13-Port-12-Positionsventil 20 und das T- Stück 23-13 mittels Pumpe 12 für die nächste Fraktionierung konditioniert. Der dabei anfallende Abfall wird über T-Stück 23.1, 13-Port-12- Positionsventil 21 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Abfallbehälter 18 ausgespült.The first solid phase extract column 10.1 is loaded via 13-port 12 position valve 19 and T-piece 23.1 . The 13-port-12-position valves 19 , 20 , 21 and 22 are controlled by the control program in such a way that, when the first solid-phase extraction column 10.1 of the solid-phase extraction column unit 10 is loaded, by means of a pump 12 via the connection 14.1 of the 3-way valve 13 , the 13-port 12-position valve 20 and the T-piece 23-13 water is added to this solid phase extraction column in order to flush the components and the column of residual buffer ( FIG. 2). This remaining aqueous buffer solution is flushed out into the waste container 18 via the further T-piece 23-1 , 13-port-12-position valve 21 and the 3-way valve 15 . An organic solvent (e.g. methanol) is then conveyed to the first solid phase extraction column using the pump 12 via the connection 14.2 of the 3-way valve 13 and via the corresponding 13-port 12 position valve 20 and T-piece 23.13 and the components eluted there are conveyed via the T-piece 23.1 , 13-port 12 position valve 21 and the 3-way valve 15 into the fraction collector or the fractionation valves 17 . The flushed solid phase extraction column is conditioned with water via the connection 14.1 of the 3-way valve 13 , 13-port 12 position valve 20 and the T-piece 23-13 by means of pump 12 for the next fractionation. The resulting waste is flushed out into the waste container 18 via T-piece 23.1 , 13-port 12 position valve 21 and the 3-way valve 15 .
Während alle diese Vorgänge an der ersten Festphasen extraktionssäule 10.1 ablaufen, werden bereits weitere Komponenten nacheinander auf den übrigen Festphasen extraktionssäulen 10.2 bis 10.12 adsorbiert, gereinigt und schließlich auf den Fraktionssammler 17.3 oder die Fraktionierventile 17.1 bis 17.12 gegeben und diese Festphasenextraktionssäulen 10.2 bis 10.12 ebenfalls für die Aufnahme weiterer Fraktionen konditioniert.While all of these processes take place on the first solid phase extraction column 10.1 , further components are already adsorbed one after the other on the other solid phase extraction columns 10.2 to 10.12 , cleaned and finally placed on the fraction collector 17.3 or the fractionation valves 17.1 to 17.12 and these solid phase extraction columns 10.2 to 10.12 also for the Conditioned admission of additional fractions.
Durch diesen zyklischen Betrieb können beliebig viele Fraktionen bearbeitet werden, weil virtuell mehr als 12 Festphasenextraktionssäulen 10.1 bis 10.12 zur Verfügung stehen.As a result of this cyclical operation, any number of fractions can be processed, because virtually more than 12 solid phase extraction columns 10.1 to 10.12 are available.
Fraktionen, die nicht auf die Festphasenextraktions säuleneinheit 10 gegeben werden sollen, können über das 3-Wege-Ventil 25 direkt in den Abfall 18 oder über 13- Port-12-Positionsventile 19 und 20 direkt zum Fraktionssammler 17.13 bzw. auf die Fraktionierventile 17 überführt werden.Fractions that are not to be added to the solid phase extraction column unit 10 can be transferred via the 3-way valve 25 directly into the waste 18 or via 13-port 12 position valves 19 and 20 directly to the fraction collector 17.13 or to the fractionation valves 17 will.
In Fig. 3 und Fig. 4 sind weitere Ausgestaltungen der Erfindung aufgezeigt. Anstelle der beispielsweise 10 Festphasenextraktionssäulen 10.1 bis 10.10, die über 21 4-Wege-Ventile 11.1 bis 11.21 mit dem Flüssigkeitsstrom verbunden sind wie es Fig. 1 zeigt, hat diese Variante nur noch zwei Festphasenextraktionssäulen 10.1 und 10.2, die über ein 10-Port-2-Positionsventil 24 mit dem Flüssigkeitsstrom verbunden sind. Die Vorteile dieser Varianten bestehen darin, daß statt 21 4-Wege-Ventile 11.1 bis 11.21 (Fig. 1) nur ein 10-Port-2- Positionsventil 24 benötigt wird. Statt zehn Festphasenextraktionssäulen 10.1 bis 10.10 werden nur zwei Festphasenextraktionssäulen 10.1 und 10.2 benötigt. Das ist ebenfalls erheblich preisgünstiger und die Bauweise ist kompakter. Diese Variante ist sowohl für analytische als auch für präparative Anwendung geeignet.In Fig. 3 and Fig. 4 more embodiments of the invention are shown. Instead of the 10 solid-phase extraction columns 10.1 to 10.10 , for example, which are connected to the liquid flow via 21 4-way valves 11.1 to 11.21 , as shown in FIG. 1, this variant has only two solid-phase extraction columns 10.1 and 10.2 , which are connected via a 10-port 2-position valve 24 are connected to the liquid flow. The advantages of these variants are that instead of 21 4-way valves 11.1 to 11.21 ( FIG. 1), only a 10-port 2-position valve 24 is required. Instead of ten solid phase extraction columns 10.1 to 10.10 , only two solid phase extraction columns 10.1 and 10.2 are required. This is also significantly cheaper and the design is more compact. This variant is suitable for both analytical and preparative use.
Die getrennten Komponenten gelangen zum T-Stück 8. Hier wird über die Pumpe 9 Wasser zum Eluenten dosiert und dadurch die Polarität der Lösung erhöht. Anschließend wird dieses Eluat zu einer Festphasenextraktionseinheit 10, die in dieser Variante ein 10-Port-2- Positionsventil 24 aufweist, geschaltet. Dabei extrahiert das Säulenmaterial die Komponenten aus dem Eluat. Die Steuerung des 10-Port-2-Positionsventils 24 erfolgt zeitgesteuert. Die Länge des Schaltintervalls orientiert sich an der Größe und Kapazität der Festphasenextraktionssäulen und dem Zeitbedarf für das Spülen, Eluieren und Equilibrieren der Festphasen extraktionssäulen. The separated components go to T-piece 8 . Here, water is metered into the eluent via the pump 9, thereby increasing the polarity of the solution. This eluate is then switched to a solid phase extraction unit 10 , which in this variant has a 10-port 2-position valve 24 . The column material extracts the components from the eluate. The 10-port 2-position valve 24 is controlled in a time-controlled manner. The length of the switching interval is based on the size and capacity of the solid phase extraction columns and the time required for rinsing, eluting and equilibrating the solid phase extraction columns.
Fig. 3 zeigt das Beladen der Festphasenextraktionssäule 10.1 über das 10-Port-2-Positionsventil 24. Anschließend wird das 10-Port-2-Positionsventil 24 von dem Steuerungsprogramm umgeschaltet, so daß mit Hilfe der Pumpe 12 über den Ventilanschluß 14.1 des 3-Wege- Ventils 13 Wasser auf diese Festphasenextraktionssäule 10.1 gegeben wird, um die Komponenten und die Festphasenextraktionssäule 10.1 von restlichem Puffer freizuspülen (siehe Fig. 4). Diese restliche wässrige Pufferlösung wird über das 10-Port-2-Positionsventil 24 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Abfallbehälter 18 ausgespült. Anschließend wird ein organisches Lösungsmittel (z. B. Methanol) mit Hilfe der Pumpe 12 über den Ventilanschluß 14.2 des 3-Wege-Ventils 13 und über das 10-Port-2-Positionsventil 24 auf die erste Festphasenextraktionssäule 10.1 gefördert und die dort eluierten Komponenten werden über das 10-Port-2- Positionsventil 24 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Fraktionssammler 17 oder die Fraktionierventile 17.1 bis 17.12 gefördert. Die freigespülte Festphasen extraktionssäule 10.1 wird mit Wasser über den Ventilanschluß 14.1 des 3-Wege-Ventils 13 und das 10- Port-2-Positionsventil 24 mittels der Pumpe 12 für die nächste Fraktionierung konditioniert. Der dabei anfallende Abfall wird über das 10-Port-2- Positionsventil 24 und das 3-Wege-Ventil 15 in den Abfallbehälter 18 ausgespült. Fig. 3 shows the loading of the solid phase extraction column 10.1 on the 10-port 2-position valve 24. Subsequently, the 10-port 2-position valve 24 is switched over by the control program, so that with the aid of the pump 12, water is added to this solid-phase extraction column 10.1 via the valve connection 14.1 of the 3-way valve 13 in order to remove the components and the solid-phase extraction column 10.1 from flush out the remaining buffer (see FIG. 4). This remaining aqueous buffer solution is flushed out into the waste container 18 via the 10-port 2-position valve 24 and the 3-way valve 15 . An organic solvent (e.g. methanol) is then conveyed to the first solid phase extraction column 10.1 and the components eluted there by means of the pump 12 via the valve connection 14.2 of the 3-way valve 13 and via the 10-port 2-position valve 24 are conveyed via the 10-port 2-position valve 24 and the 3-way valve 15 into the fraction collector 17 or the fractionation valves 17.1 to 17.12 . The flushed solid phase extraction column 10.1 is conditioned with water via the valve connection 14.1 of the 3-way valve 13 and the 10-port 2-position valve 24 by means of the pump 12 for the next fractionation. The resulting waste is flushed out into the waste container 18 via the 10-port 2-position valve 24 and the 3-way valve 15 .
Während alle diese Vorgänge an der ersten Festphasen extraktionssäule ablaufen (Fig. 4), wird bereits weiteres Eluat auf der Festphasenextraktionssäule 10.2 adsorbiert. Nun wird erneut das 10-Port-2- Positionsventil 24 geschaltet und die auf Festphasen extraktionssäule 10.2 adsorbierte Fraktion wird gereinigt und schließlich auf den Fraktionssammler 17 oder die Fraktionierventile 17.1 bis 17.12 gegeben und die Festphasenextraktionssäule 10.2 ebenfalls für die Aufnahme weiterer Fraktionen konditioniert, während gleichzeitig auf die Festphasenextraktionssäule 10.1 Eluat adsorbiert wird.While all of these processes take place on the first solid phase extraction column ( FIG. 4), further eluate is already adsorbed on the solid phase extraction column 10.2 . Now the 10-port 2-position valve 24 is switched again and the fraction adsorbed on solid phase extraction column 10.2 is cleaned and finally placed on the fraction collector 17 or the fractionation valves 17.1 to 17.12 and the solid phase extraction column 10.2 is also conditioned for the acceptance of further fractions while simultaneously Eluate is adsorbed onto the solid phase extraction column 10.1 .
Durch diesen zyklischen Betrieb können beliebig viele Fraktionen bearbeitet werden, weil virtuell mehr als zwei Festphasenextraktionssäulen zur Verfügung stehen.Due to this cyclical operation, any number can Fractions are processed because virtually more than two solid phase extraction columns are available.
Aufgrund des kurzen Zwischenparkens auf den Auffangsäulen kann über ein Computerprogramm an Hand der mit den Detektoren 7 aufgenommenen Chromatogramme und Spektren entschieden werden, ob eine gerade in der Festphasenextraktionssäule adsorbierte Fraktion zum Fraktionssammler bzw. zu den Fraktionierventilen 17 weitergeleitet wird oder in den Abfall 18 gespült wird. Diese Möglichkeit ist besonders wichtig, wenn die Anlage zur Aufreinigung von Syntheseprodukten aus der kombinatorischen Chemie Verwendung findet. Due to the short intermediate parking on the collecting columns, a computer program can use the chromatograms and spectra recorded with the detectors 7 to decide whether a fraction that has just been adsorbed in the solid phase extraction column is passed on to the fraction collector or to the fractionation valves 17 or is flushed into the waste 18 . This option is particularly important if the plant is used for the purification of synthesis products from combinatorial chemistry.
1.1-1.41.1-1.4
Niederdruckventilreihe
Low pressure valve series
2.1-2.42.1-2.4
Niederdruckventilreihe
Low pressure valve series
33rd
Pumpe
pump
44th
Pumpe
pump
55
Probeaufgabesystem
Trial system
5.15.1
Autosampler
Autosampler
5.25.2
Probeaufgabeschleife
Trial loop
5.35.3
Abfallbehälter
Waste bin
5.45.4
66
-Wege-Ventil
-Way valve
5.55.5
2-mal-3-Wege-Ventil
2-way 3-way valve
5.65.6
6-Wege-Ventil
6-way valve
5.75.7
Abfallbehälter
Waste bin
5.85.8
Aufgabesäule
Feed column
5.95.9
3-Wege-Ventil
3-way valve
5.10-5.135.10-5.13
4-Wege-Ventil
4-way valve
5.14-5.215.14-5.21
Niederdruckventilreihe
Low pressure valve series
66
Trennsäule
Separation column
77
Detektionssystem
Detection system
7.17.1
Detektor
detector
7.27.2
Detektor
detector
7.37.3
Ventil
Valve
88th
T-Stück
Tee
99
Pumpe
pump
1010th
Festphasenextraktionseinheit
Solid phase extraction unit
10.1-10.1010.1-10.10
Fraktioniersäule
Fractionation column
11.1-11.2111.1-11.21
4-Wege-Ventile
4-way valves
1212th
Pumpe
pump
1313
3-Wege-Ventil
3-way valve
14.1-14.214.1-14.2
Ventilanschluß
Valve connection
1515
3-Wege-Ventil
3-way valve
1616
Abfallbehälter
Waste bin
1717th
Fraktionsausgabeeinrichtung
Group issue facility
17.1-17.1217.1-17.12
Fraktionierventil
Fractionation valve
17.1317.13
Fraktionssammler
Fraction collectors
1818th
Abfallbehälter
Waste bin
1818th
a Abfallbehälter
a waste bin
1919th
13-Port-12-Positionsventil
13-port 12-position valve
2020th
13-Port-12-Positionsventil
13-port 12-position valve
2121
13-Port-12-Positionsventil
13-port 12-position valve
2222
13-Port-12-Positionsventil
13-port 12-position valve
23.1-23.2423.1-23.24
T-Stück
Tee
2424th
10-Port-2-Positionsventil
10-port 2-position valve
2525th
Hochdruck-3-Wege-Ventil
High pressure 3-way valve
Claims (16)
- - einem Probeaufgabensystem (5)
- - Pumpen (3, 4, 9, 12)
- - einem Detektionssystem (7)
- - einer Fraktionsausgabeeinrichtung (17)
- - einer Rechnereinheit
- - Mehr-Wege-Ventilen,
- - a trial system ( 5 )
- - pumps ( 3 , 4 , 9 , 12 )
- - a detection system ( 7 )
- - a faction dispenser ( 17 )
- - a computing unit
- - multi-way valves,
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