DE3210138A1 - ANTIMYCOTIC, THERAPEUTIC PREPARATIONS ON A CREAM AND OINTAGE BASIS - Google Patents
ANTIMYCOTIC, THERAPEUTIC PREPARATIONS ON A CREAM AND OINTAGE BASISInfo
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Description
S-S-
Antimykotische, therapeutische Zubereitungen auf CrSme- und SalbenbasisAntifungal, therapeutic preparations based on CrSme and ointments
Die Erfindung betrifft antimykotische Zubereitungen auf Salben- und CrSmebasis, die insbesondere zur Bekämpfung von Dermatophyten geeignet sind,The invention relates to antimycotic preparations based on ointments and CrSmebased, in particular, for combating Dermatophytes are suitable,
" Z Die Pilzirifektionen werden durch zahlreiche, sehr verschiedenartige
mikroskopisch kleine Pilze verursacht, die z.B. auf oder in lebendem, tierischem Gewebe parasit
ieren können.
Pilzorganismen, die Haut, Haare und Nägel befallen, · werden als Dermatophyten bezeichnet. Weiter sind zahlreiche
pathogene Hefepiiz-Arten bekannt. Man unterscheidet apathogenes Pilzwachstum auf der Haut
neben pathogenen Erscheinungen, die sich z.B. als Hautverfärbungen und Dermatomykosen äußern können. "Z The fungal infections are caused by numerous, very diverse microscopic fungi that can parasitize on or in living animal tissue, for example.
Fungal organisms that attack the skin, hair and nails are called dermatophytes. Numerous pathogenic species of yeast are also known. A distinction is made between non-pathogenic fungal growth on the skin and pathogenic phenomena, which can manifest themselves, for example, as skin discoloration and dermatomycoses.
2C Zu den Dermatophyten gehören z.B. Erythrasma-, Epidermophyton-, Favus-, Mikrosporum-, Sporotrichum-, Tricho- . phytonpilze und der Erreger der Pityriasis versicolor. Piedranigra und Trichomycosis palmellma sind typische Haarerkrankungen. Das Behandlungsziel bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen ist die Beseitung der parasitischen Pilze aus dem befallenen Gewebe und die Abheilung der Krankheitserseheinungen.2C The dermatophytes include e.g. Erythrasma, Epidermophyton, Favus, microsporum, sporotrichum, tricho. phyton mushrooms and the causative agent of Pityriasis versicolor. Piedranigra and Trichomycosis palmellma are typical Hair disorders. The aim of treatment in combating of fungal infections is the elimination of the parasitic fungi from the infected tissue and the healing of the Illness symptoms.
Die Bekämpfung der Pilzerkrankungen trat mit der Entwicklung der Antibiotika in ein neues Stadium. Die Anti- ~ biotika werden innerlich, aber auch als Bestandteile von Salben, Pudern, Lösungen etc. zur lokalen Behandlung angewendet .The fight against fungal diseases entered a new stage with the development of antibiotics. The anti ~ biotics are used internally, but also as components of Ointments, powders, solutions etc. used for local treatment.
In der modernen Tlierapie finden vor allem die Antibiotika " Griseofulvin, Nystatin, Amphotericin B, Pimaricin undIn modern therapy, the antibiotics "griseofulvin, nystatin, amphotericin B, pimaricin and
",O Trichomycin in lokaler Applikation Verwendung. Weiter gehören zu den antimykotischen Wirkstoffen: Kohlensäurederivate und aliphatische Carbonsäuren (speziell mit längeren C-Ketten) und Derivate [z.B. Caprylsäure, ündecenylsäure, Dithiocarbamat, Thioharnstoff, Thiocyanate].", O Trichomycin in topical application use. Next belong to the antifungal agents: carbonic acid derivatives and aliphatic carboxylic acids (especially with longer carbon chains) and derivatives [e.g. Caprylic acid, undecenylic acid, dithiocarbamate, thiourea, thiocyanates].
".3 Aromatische Carbonsäuren und ihre Amide [Benzoesäure, Salicylsäure, Salicylsäureamid und -anilid]. Phenole und Kresole, hauptsächlich als pilzwirksame Desinfektionsmittel (Hexylresorcin, Hexachlorophen). Aromatische Sulfide, Polysulfide und Sulfoxide (5,5,-Dichlor-2,2-dihydro-".3 Aromatic carboxylic acids and their amides [benzoic acid, Salicylic acid, salicylic acid amide and anilide]. Phenols and cresols, mainly as fungal disinfectants (Hexylresorcinol, hexachlorophene). Aromatic sulfides, polysulfides and sulfoxides (5,5, -Dichlor-2,2-dihydro-
2C xidiphenylsulfid).2C xidiphenyl sulfide).
Invertseifen fquartäre Ammonium- und Phosphoniumverbindungen, Decamethylen-bis-(4-thio-pyridin-methyltosylat). Chinolinderivate [(8-Hydroxychinolinsulfat, halogenierte Chinoline, 7-Jod-8-hydroxychinolin-5-sulfonsäure, 5-Chlor-"-jod-S-hydroxychinolin, 5-Chlor-8-hydroxychinolin, 5,7-Dichlor-8-hydroxychinaldin, 5 ^-Dijod-S-hydroxychinolin, Decamethylen-bis-(4-amino-chinaldiniumchlorid)].Invert soaps, quaternary ammonium and phosphonium compounds, Decamethylene bis (4-thio-pyridine-methyl tosylate). Quinoline derivatives [(8-hydroxyquinoline sulfate, halogenated Quinolines, 7-iodo-8-hydroxyquinoline-5-sulfonic acid, 5-chloro - "- iodo-S-hydroxyquinoline, 5-chloro-8-hydroxyquinoline, 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline, 5 ^ -diiodine-S-hydroxyquinoline, Decamethylene bis (4-amino-quinaldinium chloride)].
Metallorganische Verbindungen: (Organische Quecksilberverbindungen, wie Phenylquecksilberborat, -chlorid, -nitrat etc. N -Äthylquecksilber(II)-N -acetylsulfanilamid; organische Kupfer-, Zink-, Antimon- und Wismutverbindungenj. Organometallic compounds: (Organic mercury compounds, such as phenylmercury borate, chloride, nitrate, etc. N -ethylmercury (II) -N -acetylsulfanilamide; organic copper, zinc, antimony and bismuth compounds j.
Benzthiazol-Derivate (Z-Dimethylainino-o-(ß-diaminäthoxy)-benzthiazol-dihydrochloride. Benzthiazole derivatives (Z-Dimethylainino-o- (ß-diaminethoxy) -benzthiazole-dihydrochloride.
Imidazol-Derivate: [1-fo-Chlor-a, a-diphenyl-benzyl)-imidazo!, 1-[ο,p-Dichlor-ß-(ο,p-dichlorbenzyloxy)phenäthylimidazoI]. Imidazole derivatives: [1-fo-chloro-a, a-diphenyl-benzyl) -imidazo !, 1- [ο, p-dichloro-β- (ο, p-dichlorobenzyloxy) phenethylimidazoI].
Benzimidazol-Derivate: [2-Phenylbenzimidazol, 2-Furfurylbenzimidazol]. Benzimidazole derivatives: [2-phenylbenzimidazole, 2-furfurylbenzimidazole].
Thiadizin-Derivate: [3,5-Dibenzyl-tetrahydro-i,3,5-thia-dizin-2-thion]. Thiadizine derivatives: [3,5-dibenzyl-tetrahydro-i, 3,5-thia-dizin-2-thione].
Furan-Derivate: [S-Nitro-Z-furfuryl-S-chlorpropionat].Furan derivatives: [S-nitro-Z-furfuryl-S-chloropropionate].
Chinone: [Tetrachlor-p-benzochinon, 1,4-Naphthochinon, Phenanthrachinon].Quinones: [tetrachloro-p-benzoquinone, 1,4-naphthoquinone, Phenanthraquinone].
Sulfonamide und Sulfone.Sulfonamides and sulfones.
Aromatische Diamidine: [2-Hydroxystilbamidin, Diamidinodiphenylamin]. Aromatic diamidines: [2-hydroxystilbamidine, diamidinodiphenylamine].
Farbstoffe [Triphenylmethanfarbstoffe, Brillantgrün, Malachitgrün, Gentianaviolett] (vgl. Ulimanns Encyclopädie der Techn. Chemie, 4. Auflage, Bd. 10, S. 36-37, Verlag Chemie und 3. Auflage, Bd. 14, S. 1-11, Verlag Urban & Schwarzenberg).Dyes [triphenylmethane dyes, brilliant green, Malachite green, gentian violet] (cf. Ulimanns Encyclopadie der Techn. Chemie, 4th edition, Vol. 10, pp. 36-37, Verlag Chemie and 3rd edition, Vol. 14, pp. 1-11, Verlag Urban & Schwarzenberg).
Als Applikationsformen kommen Puder, Schüttelmixtüren, öle, Salben, Crömes, Pasten sowie Gele infrage. Die Tiefenwirkung eines Wirkstoffs nimmt in der Reihenfolge der Applikationsformen Puder, Schüttelmixtur, Paste und Salbe zu.Powder, shaking mix doors, Oils, ointments, creams, pastes and gels are possible. the The deep action of an active ingredient takes place in the order of the application forms powder, shaking mixture, paste and Ointment too.
In der Dermathotherapie finden vor allem die unter Verwendung von Emulsionen hergestellten Applikationsformen (Emulsionssalben, CrSmes) neben den wasserfreien Salben Anwendung.In dermathotherapy, it is primarily the forms of application produced using emulsions that are used (Emulsion ointments, CrSmes) in addition to the anhydrous ointments Use.
Salbengrundlagen und Emulgatoren werden z.B. in Ullmanns Encyclopädie der Technischen Chemie, 3. Auflage, Bd. Jj), S. 683-688, Bd. £, S. 33-37, dargestellt. Emulsionssalben als Applikationsform gestatten es, SalbenOintment bases and emulsifiers are e.g. in Ullmanns Encyclopadie der Technischen Chemie, 3rd edition, Vol. Jj), Pp. 683-688, Vol. £, pp. 33-37. Emulsion ointments as an application form allow ointments
"· 5 durch Kombination von Grundstoffen und Emulgator individuell den Bedürfnissen der Haut bzw. den spezifischen Bedingungen für die Resorption des inkorporierten Wirkstoffs anzupassen. Im allgemeinen werden wasserlösliche Wirkstoffe in Ö/W-Emulsionen und fettlösliehe Wirkstoffe in W/Ö-Eraulsionen angewendet. Der Fettanteil in Emulsionssalben kann von fettreich bis fettfrei variiert werden. Als Salbengrundlage für wasserfreie Salben sind z.B. Paraffinkohlenwasserstoffe (Vaseline, Paraffinum), pflanzliche und tierische Wachse und Fette (Adeps suillus, Adeps lanae, hydriertes Erdnuß- und Palmkernöl, Siliconöle sowie Ester höhermolekularer natürlicher Fettsäuren, Polyäthylenoxide mit MG · 300 - 3000 in Abmischung geeignet."· 5 by combining raw materials and emulsifier individually the needs of the skin or the specific conditions for the absorption of the incorporated active ingredient adapt. In general, water-soluble active ingredients are used in O / W emulsions and fat-soluble active ingredients in W / O emulsions applied. The fat content in emulsion ointments can be varied from high-fat to fat-free. As an ointment base for anhydrous ointments, e.g. paraffin hydrocarbons (vaseline, paraffinum), vegetable ones and animal waxes and fats (Adeps suillus, Adeps lanae, hydrogenated peanut and palm kernel oils, silicone oils as well Esters of higher molecular weight natural fatty acids, polyethylene oxides with MW · 300 - 3000 in a mixture suitable.
Voraussetzung für das Wirksamwerden von Wirkstoffen ist, daß sie an den Zielort gelangen. Bei der Verwendung von Cr§mes und Salben zur Therapie von Hauterkrankungen bedeutet dies im allgemeinen, daß die Wirkstoffe hinreichend in die Haut eindringen (penetrieren) können. Hierbei stellt die oberste Schicht der Haut, die aus verhornten Zellen bestehende Hornschicht (stratum corneum) mit ihrem geringen Wassergehalt eine Penetrationsbarriere dar, d.h. die Hornschicht erschwert das Eindringen der Wirkstoffe in die Haut in gewisser Abhängigkeit von der Natur dieser Wirkstoffe. Die Wirkung eines hydrophilen Wirkstoffs, wie z.B. der In-' vertseifen, ist auf die Hautoberfläche beschränkt, während lipophile Wirkstoffe, wie z.B. die Phenole und Kresole etwas leichter resorbiert werden (und damit eine systemischtoxische Wirkung im Organismus verursachen können).The prerequisite for the effectiveness of active ingredients is that they get to their destination. When using creams and ointments for the therapy of skin diseases, this generally means that the active ingredients are sufficient can penetrate the skin. This represents the top layer of the skin, which consists of keratinized cells The horny layer (stratum corneum) with its low water content represents a penetration barrier, i.e. the horny layer makes it difficult for the active ingredients to penetrate the skin, depending to a certain extent on the nature of these active ingredients. The effect of a hydrophilic active ingredient, such as the invert soap, is limited to the surface of the skin while lipophilic active ingredients, such as phenols and cresols, are slightly more easily absorbed (and thus systemically toxic Can cause effects in the organism).
Im Falle der epikutanen Anwendung von antimykotischoi Wirkstoffen liegt der Zielort im Gebiet der Hautoberfläche. Es konnte also nicht darum gehen, die Resorption durch die Haut, beispielsweise durch hyperämisierende Maßnahmen oder durch Anwendung von Schleppersubstanzen (z.B. DNISO) zu verbessern. Zu den Substanzen, welche die Hornschicht der Haut auflockern und dadurch die Penetration der Wirkstoffe erleichtern, gehört auch der Harnstoff. Die durch Harnstoff verursachte Intensivierung der Penetration von verschiedenen Wirksubstanzen, die auf die Haut aufgetragen werden, führt unmittelbar in die Problematik, daß diese Wirksubstanzen die Haut so schnell durchdringen, daß sie entweder keine Wirkung mehr entfalten, oder in den Kreislauf übertreten und zu systemischen Nebenwirkungen führen.In the case of epicutaneous use of antifungal agents the target location is in the area of the skin surface. So it couldn't be a question of absorption by the To improve the skin, for example through hyperaemic measures or through the use of carrier substances (e.g. DNISO). Among the substances that loosen the horny layer of the skin and thereby facilitate the penetration of the active ingredients, also includes urea. The intensification of penetration of various caused by urea Active substances that are applied to the skin, leads directly to the problem that these active substances Penetrate skin so quickly that they either no longer have any effect or enter the circulation and close cause systemic side effects.
Aufgabe Give up
Bei antimykotischen, therapeutischen Zubereitungen, die auf die Haut aufgetragen werden, bestand die Aufgabe nicht in einer Verbesserung der Penetration, sondern in einer Erhöhung der Verweildauer Ln den Oberflächenbereichen der Haut.In the case of antifungal, therapeutic preparations that are applied to the skin, the task was not to improve the penetration, but to increase it the residence time L in the surface areas of the skin.
Lösungsolution
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise antimykotische, therapeutische Zubereitungen auf Cr§me- und Salbenbasis eine erhöhte Verweildauer der Wirkstoffe in der Haut, speziell in ihren Oberflächenbereichen, besitzen, wenn man gleichzeitig Harnstoff anwendet.It has been found that, surprisingly, antifungal, therapeutic preparations based on creams and ointments increased retention time of the active ingredients in the skin, especially in its surface areas, if you have at the same time Applies urea.
Entgegen allen Erwartungen wird bei gleichzeitiger Einwirkung von Harnstoff die Penetrationsgeschwindigkeit von antimykotischen Wirkstoffen durch die Haut nicht erhöht, sondern verlangsamt.Contrary to all expectations, simultaneous exposure to urea increases the rate of penetration of antifungal Active ingredients through the skin are not increased, but slowed down.
■■
Vom therapeutischen Standpunkt aus ist der beobachtete Effekt außerordentlich begrüßenswert, da die betreffenden Antimykotika langer auf die in der Haut vorhandenen Pilze einwirken können. Hieraus ergibt sich eine erhöhte Effektivität der Antimykotika. Weiter eröffnet sich die Möglichkeit, die Applikationsintervalle zu verlängern. Außerdem wird die Gefahr von systemischen Nebenwirkungen (wie sie am Beispiel der Phenole und Kresole bereits aufgezeigt wurden) verringert. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann sowohl im Bereich der Humanais ;uich der Veterinärmedizin erfolgen.From a therapeutic point of view, the observed effect is extremely to be welcomed, given the antimycotics in question can act longer on the fungi present in the skin. This results in an increased effectiveness of the antimycotics. There is also the possibility of adjusting the application intervals to extend. In addition, there is a risk of systemic side effects (as is already the case with phenols and cresols were shown). The preparations according to the invention can be used both in the human field ; uich the veterinary medicine.
-r-Q--r-Q-
Als antimykotische Wirkstoffe kommen die vorstehend in der Diskussion des Standes der Technik genannten infrage. Besonders genannt seien die Polyenantibiotika Amphotericin B, Nystatin und Pimaricin, Griseofulvin, die Chinolin- und Imidazolderivate, Toluaftat und Halogprogin. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können noch vorteilhaft Glukokorticosteroide enthalten.As antifungal agents are those in the above Discussion of the prior art mentioned in question. The polyene antibiotics amphotericin B, nystatin and pimaricin, griseofulvin, the quinoline and Imidazole derivatives, Toluaftat and Halogprogin. The invention Preparations can also advantageously contain glucocorticosteroids.
Als Salbengrundlage bzw. Creme können ebenfalls die aus dem Stand der Technik bekannten verwendet werden. Bevorzugt werden O/W oder W/O-Emulsionssysteme, die die natürliche Wasser/Lipid-Balance der Haut möglichst wenig beeinträchtigen, jedoch durch die Löslichkeit der Wirkstoffe im Zweiphasensystem dessen gute Invasion an den Wirkort fördern.As an ointment base or cream you can also use the known in the art can be used. O / W or W / O emulsion systems that use the natural Impair the skin's water / lipid balance as little as possible, however, due to the solubility of the active ingredients in the two-phase system, they invade the site of action well support financially.
Auch die Herstellung der Salben bzw. der Cremes geschieht in an sich bekannter Weise, beispielsweise dadurch, daß eine Lipid-Phase mit Emulgator mit niederem HLB-Wert die Wasserphase mit einem Emulgator mit hohem HLB-Wert bei einer über den Phaseninversionspunkt erhöhten Temperatur unter Einwirkung hoher Scherkräfte vermischt und danach kalt gerührt werden, so daß ein stabiles komplexemulgatorhaltiges Fett/-Wasser-Zweiphasensystem entsteht.The ointments or creams are also produced in a manner known per se, for example in that a lipid phase with an emulsifier with a low HLB value, the water phase with an emulsifier with a high HLB value a temperature increased above the phase inversion point under the action of high shear forces and then mixed be stirred cold, so that a stable complex emulsifier-containing fat / water two-phase system is formed.
Im allgemeinen liegt der Gehalt an Harnstoff bei 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die streichfähige Zubereitung.In general, the urea content is 5 to 30% by weight, preferably 10 to 15% by weight, based on the spreadable preparation.
Das Einbringen des Harnstoffes kann vorteilhaft so vorgenommen werden, daß man entweder den Harnstoff in Wasser, eventuell mit anderen Puffersystemen wie Betain /Milchsäure, IQ gelöst in eine öl-in-Wasser-Grundlage verteilt oder in einer Wasser-in-öl-Emulsion geeignet stabilisiert einbringt. Die Stabilisierung, soll die Zusetzungsreaktion des Harnstoffs zu Ammoniak und Kohlendioxid auf ein geringes Maß zurückführen.The introduction of the urea can advantageously be carried out in such a way that either the urea in water, possibly with other buffer systems such as betaine / lactic acid, IQ dissolved in an oil-in-water base or distributed in a water-in-oil emulsion in a suitably stabilized manner. The stabilization, the addition reaction of the urea to ammonia and carbon dioxide is supposed to be low Measure back.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemäßen antimykotischen Zubereitung.The following examples serve to illustrate the invention antifungal preparation.
-r--r-
1. Beispiel1st example
Eine hydrophobe Phase, ausA hydrophobic phase, from
Vaseline 28 gVaseline 28 g
Isopropylmyristat 10g Hartfett ' ■ 3 S wird bei ca. 700C klar geschmolzen. Bei einer Temperatur von 50 bis 60 rührt manIsopropyl myristate 10g hard fat '3 S is melted at about 70 ° C. until it becomes clear. The mixture is stirred at a temperature of 50 to 60
Sorbitmonoleurat 2 gSorbitol monoleurate 2 g
IC -ein, bei 40 bis 550C kann die wäßrige Phase, bestehend aus einer MischungIC -ein, at 40 to 55 0 C can be the aqueous phase, consisting of a mixture
Wasser 17 gWater 17 g
Harnstoff 15 gUrea 15 g
Sorbit 1 gSorbitol 1 g
Polycxyethyien-Polycxyethylene
fettsäureester 5 g in die hydrophobe Phase eingearbeitet werden. Zur Stabilisierung und Kcnsistenzsteuerijng werdenfatty acid esters 5 g are incorporated into the hydrophobic phase. To be used for stabilization and maintenance control
mikrokristalline 19 g Cellulose
dispergiert.19 g microcrystalline cellulose
dispersed.
2. Beispiel2nd example
Mari stellt eine Mischung ausMari exhibits a mixture
Wasser . 5,6g Glycerin . 20 g . Harnstoff 15 gWater . 5.6g glycerin. 20 g. Urea 15 g
her.
■'here.
■ '
Ψ-U-Ψ-U-
unter Rühren geschmolzen und homogenisiert.melted and homogenized with stirring.
Beim Abkühlen auf 60 gibt man die harnstoffenthaltende Mischung sowie den.WirkstoffWhen cooling to 60, the urea-containing mixture and the active ingredient are added
Aminobenzol 10,0 gAminobenzene 10.0 g
zu.to.
Claims (11)
auf Cr§me- oder Salbenbasis, enthaltend einen
oder mehrere antimykotische Wirkstoffe, in einer Cr§me- oder Salbenzubereitung,1. Antifungal, therapeutic preparations
based on creams or ointments, containing one
or several antifungal agents in a cream or ointment preparation,
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