CH647147A5

CH647147A5 - PREPARATION FOR LOCAL ACNE TREATMENT.

Info

Publication number: CH647147A5
Application number: CH4215/81A
Authority: CH
Inventors: Robert W Klein; Mary E Foxx
Original assignee: Rorer Int Overseas
Priority date: 1980-12-08
Filing date: 1981-06-25
Publication date: 1985-01-15
Also published as: BE889327A; SE8103925L; GB2088717A; ES503797A0; ES8303087A1; GB2088717B; ATA285581A; AU7202981A; GB2090135A; DK273981A; AT381452B; ZA814215B; IT1210608B; IT8167845A0; PH19245A; CH656307A5; NZ197491A; AU557147B2; CA1179599A; AR229405A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für die örtliche Behandlung der Akne. The invention relates to pharmaceutical preparations for the topical treatment of acne.

Akne ist eine bekannte entzündliche Erkrankung in Hautbereichen, in denen die Talgdrüsen am grössten, zahlreichsten und aktivsten sind. In ihren leichteren Erscheinungsformen stellt Akne eine mehr oder weniger oberflächliche Beeinträchtigung dar, die sich in leichten fleckigen Reizungen zeigt, und eine normale Hauthygiene stellt eine zufriedenstellende Behandlung dar. Bei den entzündlicheren Erscheinungsformen der Akne dringen jedoch Bakterien in oder um die Haarfollikel ein und es kommt zur Bildung von Pusteln, infizierten Taschen und in extremen Fallen erscheinen ausfliessende entzündete, infizierte Zysten. Diese Entzündungen können sich stark ausdehnen und dauernde entstellende Narben bilden. Acne is a well-known inflammatory disease in areas of the skin where the sebaceous glands are the largest, most numerous and most active. In its lighter forms, acne is a more or less superficial impairment, which is reflected in slight spotty irritations, and normal skin hygiene is a satisfactory treatment. However, in the more inflammatory forms of acne, bacteria penetrate into and around the hair follicles and occur inflamed, infected cysts appear to form pustules, infected pockets and in extreme cases. These inflammations can expand greatly and form permanent disfiguring scars.

Akne ist in der Pubertät sehr häufig und mindestens 80% der Teenager sind davon befallen. Es ist bekannt, dass der Gesichtsausschlag bei vielen Heranwachsenden zu solchen psychischen Störungen führt, dass sie Kontaktschwierigkeiten haben, sich demzufolge zurückziehen und in Selbstmitleid verfallen. Die Betroffenen können sich ständig der Entstellung bewusst sein. Aus diesen Gründen ist ein medizinisches Präparat für die Behandlung der Akne ausserordentlich wichtig und kann die Notwendigkeit einer psychotherapeutischen Behandlung überflüssig machen. Acne is very common during puberty and affects at least 80% of teenagers. It is known that facial rashes in many adolescents lead to such mental disorders that they have difficulty in contacting, consequently withdrawing and feeling sorry for themselves. Those affected can be constantly aware of the disfigurement. For these reasons, a medical preparation for the treatment of acne is extremely important and can make the need for psychotherapeutic treatment unnecessary.

Um die Schwere der Akne zu verringern, hat man die Haut bereits verschiedenen örtlichen medizinischen Behandlungen unterworfen. Hierzu hat man antibakterielle Seifen ebenso verwendet wie bakterizide Mittel, z.B. Schwefel und Resorcin. Andere örtlich angewandte Zubereitungen enthielten Benzoylperoxid, Hexachlorophen, Erythromycin oder Neomycinsulfat, aber keines dieser Präparate war wirklich wirksam. To reduce the severity of acne, the skin has been subjected to various local medical treatments. For this, antibacterial soaps have been used as well as bactericidal agents, e.g. Sulfur and resorcinol. Other topical formulations included benzoyl peroxide, hexachlorophene, erythromycin, or neomycin sulfate, but none of these preparations were really effective.

In der US-Patentschrift 3 535 422 ist eine therapeutische Zubereitung für die Behandlung von Akne beschrieben, die eine gleichmässige Dispersion von Benzoylperoxid in einem fliessfähigen Medium enthält, das Wasser und mindestens ein erweichendes organisches Mittel aufweist. US Pat. No. 3,535,422 describes a therapeutic preparation for the treatment of acne which contains a uniform dispersion of benzoyl peroxide in a flowable medium which has water and at least one emollient organic agent.

Die US-Patentschrift 4 056 611 betrifft eine therapeutische Zubereitung für die Behandlung von Akne aus einer beständigen Dispersion von feinteiligem Benzoylperoxid in einem wässrigen Alkoholträger. Diese einphasige Zubereitung ist nicht lipoid und enthält ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das im wässrigen Alkoholträger löslich ist. US Pat. No. 4,056,611 relates to a therapeutic preparation for the treatment of acne from a stable dispersion of finely divided benzoyl peroxide in an aqueous alcohol vehicle. This single phase preparation is non-lipoid and contains a nonionic surfactant that is soluble in the aqueous alcohol vehicle.

Die US-Anmeldung Ser. No. 60 392 mit dem Anmeldetag vom 25. Juli 1979 der Inhaberin beschreibt Dioctylnatriumsulfosuccinat als stabilisierendes Mittel für Benzoylper-oxid-Formulierungen und die verbesserte Stabilität von Benzoylperoxid in feinstteiliger Form. The US application Ser. No. 60 392 with the filing date of July 25, 1979 by the proprietor describes dioctyl sodium sulfosuccinate as a stabilizing agent for benzoyl peroxide formulations and the improved stability of benzoyl peroxide in finely divided form.

Die bekannten Peroxid-Formulierungen, die lediglich feine Peroxidteilchen in einer Emulsion aus Wasser und bestimmten ausgewählten erweichenden Mitteln enthalten, haben den Nachteil, dass, wenn durch Verdampfung der Wassergehalt der Emulsion geringer wird, sich der grösste Teil der organischen erweichenden Mittel und die grossen Ben-zoylperoxidteilchen an der Oberfläche der Haut nah und in Kontakt mit den Aknestellen befinden, was zu Reizungen führen kann. The known peroxide formulations, which contain only fine peroxide particles in an emulsion of water and certain selected emollients, have the disadvantage that when evaporation reduces the water content of the emulsion, the majority of the organic emollients and the large amounts -Zoyl peroxide particles close to the surface of the skin and in contact with the acne spots, which can cause irritation.

Ausserdem führt die Verwendung grosser Mengen nichtionischer oberflächenaktiver Mittel in diesen Zubereitungen, sofern nicht extrem feine Peroxidteilchen verwendet werden, sehr wahrscheinlich zu einer Reizung durch das Peroxid. In addition, the use of large amounts of nonionic surfactants in these preparations, unless extremely fine peroxide particles are used, is very likely to cause irritation by the peroxide.

Ferner werden aufgrund der stark oxidierenden Wirkung der Peroxidkomponente bei deren Verarbeitung mit herkömmlichen Salben oder Emulsionen oder mit anderen aktiven Bestandteilen unbeständige Zusammensetzungen erhalten, die bald einen unannehmbaren Verlust an keratolyti-scher Wirksamkeit zeigen. Furthermore, due to the strong oxidizing effect of the peroxide component when processed with conventional ointments or emulsions or with other active ingredients, inconsistent compositions are obtained which soon show an unacceptable loss of keratolytic activity.

Es wurde nun gefunden, dass eine Mischung aus Benzoylperoxid in feinstteiliger Form und Erythromycin auf der Haut einen synergistischen Effekt hervorruft. Benzoylperoxid hemmt die Bildung freier Fettsäuren in der Haut, insbesondere durch Inaktivierung extrazellulärer Lipase (durch Oxidation), die notwendig ist, um Triglyceride in freie Fettsäuren und Glyzerin aufzuspalten. Das Erythromycin ver5 It has now been found that a mixture of very finely divided benzoyl peroxide and erythromycin has a synergistic effect on the skin. Benzoyl peroxide inhibits the formation of free fatty acids in the skin, especially by inactivating extracellular lipase (through oxidation), which is necessary to break down triglycerides into free fatty acids and glycerin. The erythromycin ver5

10 10th

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ringert wirksam die Konzentration an Corynebakterium acnes, (d.h. P. acnes), normaler anaerober Bakterien, welche die Hauptquelle für die Lipase darstellen. Anstelle von Erythromycin, das bevorzugt wird, können Erythromycinstearat oder - glucoheptonat eingesetzt werden. effectively reduces the concentration of Corynebacterium acnes, (i.e. P. acnes), normal anaerobic bacteria, which are the main source of lipase. Instead of erythromycin, which is preferred, erythromycin stearate or glucoheptonate can be used.

Diese beiden Bestandteile können als Mischung oder getrennt auf die Haut aufgetragen werden. Im letzteren Fall bringt man vorzugsweise das Erythromycin zuerst auf die Haut auf und unmittelbar darauf oder kurz danach das Benzoylperoxid. Die Reihenfolge der Aufbringung kann auch umgekehrt sein. Wenn zuerst eine Mischung hergestellt und dann auf die Haut aufgetragen wird, stellt man diese am besten zum Zeitpunkt der Anwendung her oder wendet die Mischung innerhalb von 24 Stunden an. These two components can be applied to the skin as a mixture or separately. In the latter case, it is preferable to apply the erythromycin to the skin first and immediately or shortly afterwards the benzoyl peroxide. The order of application can also be reversed. If a mixture is first made and then applied to the skin, it is best to make it at the time of application or to apply the mixture within 24 hours.

Der Grund für die unmittelbare Anwendung der Mischung besteht in der verhältnismässigen Unverträglichkeit der beiden wirksamen Bestandteile, weswegen es auch ratsam ist, die beiden Bestandteile in getrennte Phiolen, Fläsch-chen oder andere Behälter zu geben. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein neuer Träger für die wirksamen Bestandteile verwendet, wodurch die Mischung dieser Bestandteile eine überraschende Beständigkeit und Lagerstabilität bei Temperaturen erhält, die üblicherweise bei der Lagerung von Erythromycinlösungen angewandt werden. Ausserdem führt der neue Träger zu einer gleichmässigeren Dispersion der aktiven Bestandteile. The reason for the direct use of the mixture is the relative intolerance of the two active ingredients, which is why it is also advisable to place the two ingredients in separate vials, vials or other containers. According to an advantageous embodiment of the invention, a new carrier is used for the active constituents, as a result of which the mixture of these constituents obtains a surprising stability and storage stability at temperatures which are usually used in the storage of erythromycin solutions. In addition, the new carrier leads to a more uniform dispersion of the active ingredients.

Das therapeutische Gel gemäss der Erfindung muss ausreichend Benzoylperoxid enthalten, um therapeutisch wirksam zu sein» es sollte jedoch davon nicht mehr aufweisen, als gleichmässig im Träger dispergiert werden kann, um eine glatt ausstreichbare Zubereitung zu erhalten. Diese Gesichtspunkte erfordern, dass die Zusammensetzung mindestens 1 % und nicht mehr als 30 Gew.% Benzoylperoxid enthält. Vorzugsweise macht der Peroxidgehalt 2,5 bis 15 Gew.% aus. Das Benzoylperoxid der Zusammensetzung sollte hohe Reinheit besitzen und vorzugsweise in Form von Teilchen mit einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron vorliegen. Die Verwendung eines solchen feinstteiligem Benzoylperoxids verleiht grössere Stabilität und Lagerbeständigkeit, wenn es in Kombination mit Dioc-tylnatriumsolfusuccinat als oberflächenaktivem Mittel verwendet wird. Das erfindungsgemässe Gel kann vorteilhaft ein weiteres Netzmittel, z.B. Ester, von Polyolen und Zuk-kern, Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Fettsäuren, Fettalkoholen, langkettigen Alkylphenolen, langketti-gen Mercaptanen, langkettigen Amiden, Polyether von poly-hydroxylierten Fettalkoholen und Alkylpholyglycolether in einer Menge von etwa 3 bis etwa 6 Gew.% enthalten. The therapeutic gel according to the invention must contain sufficient benzoyl peroxide in order to be therapeutically effective. However, it should not have more than it can be dispersed evenly in the carrier in order to obtain a smoothly spreadable preparation. These considerations require that the composition contain at least 1% and no more than 30% by weight benzoyl peroxide. The peroxide content is preferably 2.5 to 15% by weight. The benzoyl peroxide of the composition should be of high purity and preferably in the form of particles with an average particle size below 35 microns. The use of such a very finely divided benzoyl peroxide gives greater stability and storage stability when used in combination with di-toliumsodium sulphusuccinate as a surface-active agent. The gel according to the invention can advantageously be a further wetting agent, e.g. Contain esters, of polyols and sugars, condensation products of ethylene oxide with fatty acids, fatty alcohols, long-chain alkylphenols, long-chain mercaptans, long-chain amides, polyethers of poly-hydroxylated fatty alcohols and alkylpholyglycol ethers in an amount of about 3 to about 6% by weight.

Überraschenderweise hat man festgestellt, dass die Verwendung von Benzoylperoxid und einer Erythromycinverbindung zusammen mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel in einem wässrigen alkoholischen Gelträger zu einer Zusammensetzung führt, die in bezug auf die Peroxidkomponente völlig beständig ist, selbst bei Temperaturen die höher sind, als sie normalerweise bei solchen Produkten zur Anwendung kommen. Auch nach einer Verdampfung ermöglicht die erfindungsgemässe Mischung eine gleichmässige Freisetzung des Benzoylperoxids, so dass ein Brennen und Rötungen, d.h. Erscheinungen, die bei anderen scharfen Formulierungen auftreten, nicht beobachtet werden. Surprisingly, it has been found that the use of benzoyl peroxide and an erythromycin compound together with dioctyl sodium sulfosuccinate as a surfactant in an aqueous alcoholic gel vehicle results in a composition that is completely stable with respect to the peroxide component, even at temperatures higher than they normally are such products are used. Even after evaporation, the mixture according to the invention enables the benzoyl peroxide to be released uniformly, so that burning and redness, i.e. Appearances that occur with other sharp formulations are not observed.

Das erfindungsgemässe wässrige Gel enthält 1 bis 30 und vorzugsweise 5 bis 15 Gew.% feinstteiliges Benzoylperoxid, insbesondere Benzoylperoxid mit einer Teilchengrösse unter 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron. Dabei enthält das Gel Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktives und die Stabilität der Zusammensetzung verbesserndes Mittel in einer The aqueous gel according to the invention contains 1 to 30 and preferably 5 to 15% by weight of very finely divided benzoyl peroxide, in particular benzoyl peroxide with a particle size below 150 microns and an average particle size below 35 microns. The gel contains dioctyl sodium sulfosuccinate as a surface-active agent that improves the stability of the composition in one

Menge von 0,1 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung. Diese kann ferner vorteilhaft ein weiteres Netzmittel in einer Menge von 1,0 bis 6,0 Gew.% und vorzugsweise von 3 bis 6 Gew.% enthalten. Amount from 0.1 to 2% by weight of the composition. This can also advantageously contain a further wetting agent in an amount of 1.0 to 6.0% by weight and preferably 3 to 6% by weight.

Weitere Vorteile der Erfindung gehen aus den beigefügten Zeichnungen hervor: Further advantages of the invention emerge from the attached drawings:

Figur 1 zeigt perspektivisch eine Packung mit zwei Behältern für die beiden aktiven Bestandteile. Figure 1 shows in perspective a package with two containers for the two active components.

Figur 2 zeigt einen Schnitt längs der Linie 2-2 der Figur Figure 2 shows a section along the line 2-2 of the figure

1. 1.

Figur 3 einen Schnitt längs der Linie 3-3 der Figur 2 und 3 shows a section along the line 3-3 of Figure 2 and

Figur 4 perspektivisch eine Packung mit einem einzigen Behälter. Figure 4 is a perspective view of a pack with a single container.

Eine Mischung der beiden wirksamen Bestandteile kann leicht auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt werden, wie dies mit einem gewöhnlichen Gesichtspuder erfolgt. Hierfür kann man entweder die in Figur 4 gezeigte Mischung verwenden oder nacheinander die getrennten Bestandteile in den beiden Behältern der Figur 1 aufbringen, oder eine Mischung der beiden Bestandteile der Figur 1, die man zum Zeitpunkt der Anwendung herstellt. Die Mischung kann jedoch mit einem Träger gestreckt werden, der ein Puder, ein halbfester Träger von cremeartiger Konsistenz oder eine Flüssigkeit, wie eine Wasseremulsion oder ein organisches Lösungsmittel sein kann, insbesondere eine wässrige Mischung, die als oberflächenaktives Mittel Dioctylnatriumsulfosuccinat enthält. A mixture of the two active ingredients can be easily dusted on the affected area of the skin, as is done with an ordinary face powder. For this purpose, one can either use the mixture shown in FIG. 4 or apply the separate components in the two containers of FIG. 1 one after the other, or a mixture of the two components of FIG. However, the mixture can be stretched with a carrier which may be a powder, a semi-solid carrier of creamy consistency or a liquid such as a water emulsion or an organic solvent, in particular an aqueous mixture containing dioctyl sodium sulfosuccinate as a surfactant.

Auf Gewichtsbasis werden das ausgewählte Erythromycin und das Benzoylperoxid so abgemessen, dass bei der Aufbringung auf die Haut das letztere die Hälfte bis das 30-fache des Gewichts des ersteren und vorzugsweise das 1- bis 5-fache des Gewichts des ersteren ausmacht. In einer ein Streckmittel enthaltenden Mischung für die Aufbringung auf die Haut sollte das Erythromycin 0,5% bis 5,0% Gewicht/Gewicht und das Benzylperoxid 1,0 bis 30% Gewicht/ Gewicht ausmachen. Eine bevorzugte Konzentration sind 2 bis 3% des ausgewählten Erythromycins und 5 bis 10% des ausgewählten Peroxids. On a weight basis, the selected erythromycin and benzoyl peroxide are measured so that when applied to the skin, the latter is half to 30 times the weight of the former and preferably 1 to 5 times the weight of the former. In an extender-containing mixture for application to the skin, the erythromycin should be 0.5% to 5.0% w / w and the benzyl peroxide 1.0% to 30% w / w. A preferred concentration is 2 to 3% of the selected erythromycin and 5 to 10% of the selected peroxide.

Da die Löslichkeit des Erythromycins beschränkt ist, Since the solubility of erythromycin is limited,

sind die bevorzugten dermatologischen Lösungsmittel Alkohol oder Aceton, jedoch ist die erfindungsgemässe Formulierung nicht auf diese Flüssigkeiten beschränkt. In Lösung zersetzt sich Erythromycin rasch, sogar bei normaler Raumtemperatur. Kühlung verlängert etwas die Lagerbeständigkeit dieser Lösungen. The preferred dermatological solvents are alcohol or acetone, but the formulation according to the invention is not restricted to these liquids. Erythromycin decomposes rapidly in solution, even at normal room temperature. Cooling slightly extends the shelf life of these solutions.

Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel oder ein Träger ist ein hydroalkoholisches Gelsystem, jedoch sind auch flüssige Suspensionen und Emulsionen sowie Cremes, Salben und Puder annehmbar. Zur Herstellung dieser üblichen lokal anwendbaren Zubereitungen können die herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann eine Mischung in einen verschliessbaren herkömmlichen Behälter 9 für eine Salbe oder dergleichen gefüllt werden, wie in Figur 4 gezeigt ist, da hierdurch das Stabilisa-tionsproblem verringert wird. Der Patient sollte daraufhingewiesen werden, das Präparat im Kühlschrank zu halten. Ein kleiner Pappkarton oder dergleichen 10 ist für den Behälter 9 vorgesehen. A preferred diluent or carrier is a hydroalcoholic gel system, but liquid suspensions and emulsions as well as creams, ointments and powders are also acceptable. The conventional pharmaceutical methods can be used to produce these customary locally applicable preparations. For example, a mixture can be filled in a closable conventional container 9 for an ointment or the like, as shown in Figure 4, since this reduces the stabilization problem. The patient should be advised to keep the preparation in the refrigerator. A small cardboard box or the like 10 is provided for the container 9.

Am besten für kommerzielle Zwecke ist ein kleiner Pappkarton 5 mit einem Deckel 6, der zwei verschliessbare Behälter enthält, wie die Figuren 1 bis 3 zeigen. In einem Behälter befindet sich nur das Erythromycin, und er ist gross genug, dass alle anderen Bestandteile später in ihm gemischt werden können. Der andere Behälter enthält ein wässriges Gel mit dem Benzoylperoxid, mit oder ohne Lösungsmittel für das Erythromycin, sowie die anderen Bestandteile zur Herstellung der örtlich anwendbaren Formulierung. Überraschenderweise hat man, wie oben bereits festgestellt, gefunden, The best for commercial purposes is a small cardboard box 5 with a lid 6 which contains two closable containers, as shown in FIGS. 1 to 3. Only the erythromycin is in one container, and it is large enough that all other components can be mixed in it later. The other container contains an aqueous gel with the benzoyl peroxide, with or without solvent for the erythromycin, as well as the other ingredients for the preparation of the topical formulation. Surprisingly, as stated above, it has been found

5 5

10 10th

15 15

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dass mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel die Zubereitung beständig ist. that the preparation is stable with dioctyl sodium sulfosuccinate as a surface-active agent.

Das erfindungsgemäss verwendete gelbildende Mittel kann hinsichtlich seiner Art und Menge so ausgewählt werden, dass Produkte mit unterschiedlicher Viskosität erhalten werden. Bevorzugt wird ein gelbildendes Mittel, das die elegante Herstellung der Formulierung unter Bildung eines beständigen Gels ermöglicht Für die erfindungsgemässen Zwecke ist eine Vielzahl von gelbildenden Mitteln verwendbar. Bevorzugte gelbildende Mittel sind reine mikrokristalline Zelluse, kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat, Hy-droxypropylmethylcellulose und die sogenannten hydroxy-lierten Vinylpolymeren, insbesondere die in der US-Patent-schrift 2 798 053 beschriebenen. Von diesen hydroxylierten Vinylpolymeren sind vorliegend diejenigen von besonderem Interesse, die allgemein als Interpolymere einer monomeren monoolefinischen Säure mit etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.%, bezogen auf die gesamten Monomeren, eines monomeren Polyethers eines Oligosaccharids beschrieben sind, in dem die modifizierten Hydroxylgruppen mit Allylgruppen veret-hert sind, wobei der Polyether mindestens zwei Allylether-gruppen je Oligosaccharidmolekül enthält. Im Handel erhältliche Interpolymere dieser Art werden unter der Handelsbezeichnung Carbopole " vertrieben. Diese werden als Polymere von Acrylsäure beschrieben, die mit etwa 1% eines Polyallylethers von Saccharose mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Saccharosemolekül vernetzt sind. Diese Polymeren haben ein Molekulargewicht in der Grössenord-nung von 1 000 000. Sie sind von der B.F. Goodrich Chemical Company erhältlich und werden unter den Warenzeichen Carbopor' 934, Carbopol® 940 und Carbopol® 941 verkauft. The type and amount of the gel-forming agent used according to the invention can be selected such that products with different viscosities are obtained. Preference is given to a gel-forming agent which enables the formulation to be elegantly prepared while forming a stable gel. A large number of gel-forming agents can be used for the purposes according to the invention. Preferred gel-forming agents are pure microcrystalline cells, colloidal magnesium aluminum silicate, hydroxypropylmethyl cellulose and the so-called hydroxylated vinyl polymers, in particular those described in US Pat. No. 2,798,053. Of these hydroxylated vinyl polymers, those of particular interest are those which are generally described as interpolymers of a monomeric monoolefinic acid with about 0.1 to about 10% by weight, based on the total monomers, of a monomeric polyether of an oligosaccharide in which the modified hydroxyl groups are etherified with allyl groups, the polyether containing at least two allyl ether groups per oligosaccharide molecule. Commercially available interpolymers of this type are sold under the trade name Carbopole ". These are described as polymers of acrylic acid which are crosslinked with about 1% of a polyallyl ether of sucrose with an average of about 5.8 allyl groups per sucrose molecule. These polymers have a molecular weight in the Size of 1,000,000. They are available from the BF Goodrich Chemical Company and are sold under the trademarks Carbopor '934, Carbopol® 940 and Carbopol® 941.

Die Menge des gelbildenden Mittels in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann etwas variieren. Gewöhnlich enthalten die Zusammensetzungen 0,1 bis 15 Gew.% und vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.% gelbildendes Mittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung. The amount of the gel-forming agent in the compositions according to the invention can vary somewhat. Usually the compositions contain 0.1 to 15% and preferably 0.5 to 3% by weight of gelling agent based on the total weight of the finished composition.

Wie oben schon ausgeführt, besteht das einfachste örtlich anwendbare Präparat aus einer Mischimg von feinstteiligem pulvrigem Benzoylperoxid und Erythromycin ohne Verdünnungsmittel, das jedoch sorgsam in geringer Menge auf die Haut aufgetragen werden müsste. Anstelle einer Mischung kann erst der eine und dann der andere Bestandteil unter leichtem Reiben auf die Haut aufgetragen werden, um beide auf dieser zu vermischen. Ein geeignetes einfaches Präparat wird wie folgt hergestellt: As already explained above, the simplest locally applicable preparation consists of a mixture of finely divided powdery benzoyl peroxide and erythromycin without a diluent, which, however, should be carefully applied to the skin in small amounts. Instead of a mixture, one and then the other ingredient can be applied to the skin with gentle rubbing to mix the two on the skin. A suitable simple preparation is made as follows:

Beispiel 1 example 1

Benzoylperoxid 1-35% Gew./Gew. Benzoyl peroxide 1-35% w / w.

Calciumphosphat 63-98,5% Gew./Gew. Calcium phosphate 63-98.5% w / w

Erythromycin 0,5-5% Gew./Gew. Erythromycin 0.5-5% w / w.

Die Bestandteile werden innig miteinander vermischt und ein bis viermal täglich auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt. Die Mischung könnte im Behälter 9 der Figur 4 in den Handel kommen. The ingredients are mixed intimately and dusted on the affected skin area one to four times a day. The mixture could be sold in container 9 of FIG. 4.

Ein Beispiel für ein einfaches flüssiges Präparat, das wie eine übliche Gesichtsemulsion ein bis viermal auf die Haut aufgebracht werden kann, ist im nachfolgenden Beispiel angegeben. Es könnte in einer der Flaschen gemäss Figur 1 mit oder ohne Verpackung 5 in den Handel gebracht werden. An example of a simple liquid preparation that can be applied to the skin one to four times like a conventional facial emulsion is given in the example below. It could be marketed in one of the bottles according to FIG. 1 with or without packaging 5.

Beispiel 2 Example 2

Ethanol bis auf 100% Gew./Gew. Ethanol up to 100% w / w.

Erythromycin 0,5-5% Gew./Gew. Erythromycin 0.5-5% w / w.

Benzoylperoxid 1-30% Gew./Gew. Benzoyl peroxide 1-30% w / w.

Weitere Beispiele für erfindungsgemässe Zubereitungen sind die folgenden: Further examples of preparations according to the invention are the following:

Beispiel 3 Lotion Example 3 Lotion

In einen ersten Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben: The following components are placed in a first container 7:

5 5

100 Gew.% 100% by weight

Ethoxylierter Cetyl-stearyl-alkohol 7,00 Gew.% Ethoxylated cetyl stearyl alcohol 7.00% by weight

Cetylalkohol 0,75 Gew.% Cetyl alcohol 0.75% by weight

io Isopropylmyristat 5,00 Gew.% io isopropyl myristate 5.00% by weight

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.% Butylated hydroxyanisole 0.10% by weight

Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.% Polyoxy-40 stearate 0.25% by weight

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 68,80 Gew.% Deionized or distilled water 68.80% by weight

15 Propylenglycol 3,00 Gew.% 15 propylene glycol 3.00% by weight

Benzoylperoxid 5,00 Gew.% Benzoyl peroxide 5.00% by weight

Aceton 10,00 Gew.% Acetone 10.00% by weight

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew. % Dioctyl sodium sulfosuccinate 0.10% by weight

In einen Behälter 8 wird der folgende Bestandteil gege-20 ben, wobei der Behälter gross genug ist, um eine Menge Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhältnis 3 cm3/20 g der Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen. The following constituent is placed in a container 8, the container being large enough to hold a quantity of solvent, preferably ethanol or acetone, in a ratio of 3 cm 3/20 g of the composition in container 7.

Erythromycin 2% Gew./Gew. des Inhalts des Behälters Erythromycin 2% w / w. the contents of the container

25 7. 25 7.

Beide Behälter werden in eine Packung 5 mit der Anweisung gegeben, dass der Inhalt des Behälters 8 in den Behälter 7 gegeben und dort sorgfaltig gemischt wird. Alternativ können in den Behälter mit dem Erythromycin 3 cm3 Ethanol je 30 20 g des Materials im Behälter 7 gegeben werden. Die Ery-thromycinlösung in Ethanol wird dann in den Behälter 7 gegeben und sorgfältig gemischt. Dies könnte durch den Apotheker oder den Patienten erfolgen. Der Patient trägt die Emulsion ein bis viermal täglich wie eine übliche Emulsion 35 auf die Haut auf. Both containers are placed in a pack 5 with the instruction that the contents of the container 8 are placed in the container 7 and mixed there carefully. Alternatively, 3 cm3 ethanol per 30 20 g of the material in container 7 can be added to the container with the erythromycin 3 cm3. The erythromycin solution in ethanol is then placed in container 7 and mixed thoroughly. This could be done by the pharmacist or the patient. The patient applies the emulsion to the skin one to four times a day like a conventional emulsion 35.

Eine Modifizierung des Beispiels 3 besteht darin, den Inhalt des Behälters 8 mit dem gleichen Lösungsmittel zu verdünnen und den Inhalt des Behälters 7 und dann den Inhalt des Behälters 8 auf die Haut aufzubringen, so dass die Mi-40 schung auf der Haut erfolgt. Hierdurch werden Verluste aufgrund der begrenzten Lagerbeständigkeit der Mischung vermieden. A modification of Example 3 is to dilute the contents of the container 8 with the same solvent and to apply the contents of the container 7 and then the contents of the container 8 to the skin so that the mixture is made on the skin. This avoids losses due to the limited shelf life of the mixture.

Beispiel 4 45 Creme Example 4 45 cream

Ethoxylierter Cetyl-Stearyl-Alkohol 15,00 Gew.% Ethoxylated cetyl stearyl alcohol 15.00% by weight

so Cetylalkohol 1,25 Gew.% so cetyl alcohol 1.25% by weight

Isopropylmyristat 5,00 Gew.% Isopropyl myristate 5.00% by weight

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.% Butylated hydroxyanisole 0.10% by weight

Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.% Polyoxy-40 stearate 0.25% by weight

entionisiertes oder destilliertes 55 Wasser 60,60 Gew.% deionized or distilled 55 water 60.60% by weight

Propylenglycol 3,00 Gew.% Propylene glycol 3.00% by weight

• Benzoylperoxid 5,00 Gew.% • benzoyl peroxide 5.00% by weight

Aceton 10,00 Gew.% Acetone 10.00% by weight

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew.% Dioctyl sodium sulfosuccinate 0.10% by weight

60 In einen zweiten Behälter 8 gibt man den folgenden Bestandteil, wobei der Behälter gross genug ist, um eine Menge Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhältnis 3 cm3/20 g Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen. The following constituent is placed in a second container 8, the container being large enough to hold a quantity of solvent, preferably ethanol or acetone, in a ratio of 3 cm 3/20 g of composition in container 7.

65 Erythromycin 3% Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7. 65 erythromycin 3% w / w. the contents of the container 7.

Es gelten hier die gleichen Anweisungen für die Anwendung wie für die Lotion des Beispiels 3. Wegen der cremear The same instructions for use apply here as for the lotion of example 3. Because of the creamy

5 5

647 147 647 147

tigen Konsistenz sollten die Behälter 7 und 8 weite Öffnungen haben, um das Vermischen und die Herausnahme der Creme zu erleichtern. consistency, containers 7 and 8 should have wide openings to facilitate mixing and removal of the cream.

Beispiel 5 Gel Example 5 Gel

In den Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben: The following components are placed in the container 7:

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 54,65 Gew.% Deionized or distilled water 54.65% by weight

Kolloidaler Bentonit 2,50 Gew.% Colloidal bentonite 2.50% by weight

Carboxyvinylpolymeres (in Form der Säure) 1,00 Gew.% Carboxyvinyl polymer (in the form of the acid) 1.00% by weight

Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,00 Gew.% Dioctyl sodium sulfosuccinate 1.00% by weight

Diisopropanolamin 0,75 Gew.% Diisopropanolamine 0.75% by weight

Ethylalkohol, 200° 35,00 Gew.% Ethyl alcohol, 200 ° 35.00% by weight

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew. % Butylated hydroxyanisole 0.10% by weight

Benzolylperoxid, feinstteilig 5,00 Gew.% Benzolyl peroxide, very fine 5.00% by weight

Im Behälter 8 ist lediglich Erythromycin 3% Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7 enthalten. In container 8, only erythromycin 3% w / w. the contents of the container 7 included.

Für die Vermischung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 4. Auch hier sollten Behälter mit weiten Öffnungen verwendet werden. The same instructions apply as in example 4 for mixing. Here too, containers with wide openings should be used.

Beispiel 6 Example 6

Suspension suspension

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 56,97 Gew.% Deionized or distilled water 56.97% by weight

Kolloidaler Bentonit 1,50 Gew.% Colloidal bentonite 1.50% by weight

Carboxyvinylpolymeres (in Form der Säure) 0,25 Gew.% Carboxyvinyl polymer (in the form of the acid) 0.25% by weight

Diisopropanolamin 0,18 Gew.% Diisopropanolamine 0.18% by weight

Ethylalkohol, 200° 35,00 Gew.% Ethyl alcohol, 200 ° 35.00% by weight

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.% Butylated hydroxyanisole 0.10% by weight

Benzoylperoxid (feinstteilig) 5,00 Gew.% Benzoyl peroxide (very fine) 5.00% by weight

Der Behälter 8 enthielt lediglich Erythromycin in einer Menge von 2% Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7. The container 8 contained only erythromycin in an amount of 2% w / w. the contents of the container 7.

Für die Anwendung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 3. The same instructions as in Example 3 apply to the application.

Beispiel 7 Example 7

Die Mengen Benzoylperoxid in den Beispielen 3 bis 6 können innerhalb des Bereiches 1 % bis 30% Gew./Gew. des Inhalts im Behälter 7 verringert oder erhöht werden, wobei die Menge Wasser entsprechend erhöht oder verringert wird. Die Menge Erythromycin im Behälter 8 sollte 7s bis das 2-fache des Gewichts des Benzoylperoxids ausmachen. The amounts of benzoyl peroxide in Examples 3 to 6 can range from 1% to 30% w / w. the content in the container 7 can be reduced or increased, the amount of water being increased or decreased accordingly. The amount of erythromycin in container 8 should be 7s to 2 times the weight of benzoyl peroxide.

Beispiel 8 Example 8

In den Beispielen 3 bis 6 wird anstelle des Wassers Aceton und/oder ein niederes Alkanol, wie Methanol, Ethanol und dergleichen verwendet. In Examples 3 to 6, acetone and / or a lower alkanol such as methanol, ethanol and the like is used instead of the water.

Beispiel 9 Example 9

In den vorstehenden Beispielen wird anstelle des Erythromycins ein Erythromycinderivat eingesetzt. In the above examples, an erythromycin derivative is used instead of the erythromycin.

Beispiel 10 Example 10

(A) Zu 495,0 mg gereinigtem Wasser wurden unter Rühren 15,0 mg Carbopol® 940 (ein Carboxyvinylpolymeres in der Säureform, Hersteller B.F. Goodrich Company) gegeben. Nach 45 Minuten langem Rühren der Mischung wurden 4,095 mg Natriumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Dann wurde noch 10 Minuten gerührt und anschliessend mit 150,0 mg Ethylalkohol, 0,50 mg Parfüm und 0,50 mg Methylsalicylat versetzt. Der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinst-teiligem Benzoylperoxid (50% Benzoylperoxid - 50% Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat, 41,0 mg Alkylpo- (A) To 495.0 mg of purified water, 15.0 mg of Carbopol® 940 (a carboxyvinyl polymer in the acid form, manufactured by B.F. Goodrich Company) was added with stirring. After the mixture was stirred for 45 minutes, 4.095 mg of sodium hydroxide in 4.91 ml of purified water was added. The mixture was then stirred for a further 10 minutes and then 150.0 mg of ethyl alcohol, 0.50 mg of perfume and 0.50 mg of methyl salicylate were added. The mixture was stirred with a mixture of 210.0 mg wet-packed, finely divided benzoyl peroxide (50% benzoyl peroxide - 50% water), 2.0 mg dioctyl sodium sulfosuccinate, 41.0 mg alkylpo-

lyglycolether und 41,0 mg gereinigtem Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde noch weitere 30 Min. gerührt, bis ein glattes Gel erhalten war. lyglycol ether and 41.0 mg of purified water are added. The mixture was stirred for a further 30 minutes until a smooth gel was obtained.

(B) Drei Proben dieser Gelformulierung A mit einem Ge-5 wicht von jeweils etwa 20,0 g wurden mit 0,8 g Erythromycin in 3,0 ml absolutem Ethanol gemischt, so dass insgesamt 23,25 g erhalten wurden. Jedes Gramm der Probe enthielt 34,40 mg Erythromycin. (B) Three samples of this gel formulation A, each weighing about 20.0 g, were mixed with 0.8 g of erythromycin in 3.0 ml of absolute ethanol, so that a total of 23.25 g was obtained. Each gram of sample contained 34.40 mg erythromycin.

Am ersten Tag des Experimentes (Zeitpunkt 0) wurden io drei 20,0 g Gelproben des aktiven Gels mit der Erythromy-cin-Ethanol Lösung drei Minuten mit einem Kunststoffspatel gemischt und dann etwa 15 Minuten ruhen gelassen. On the first day of the experiment (time 0), three 20.0 g gel samples of the active gel were mixed with the erythromycin ethanol solution for three minutes with a plastic spatula and then left to rest for about 15 minutes.

Doppelproben von 1,0 g wurden den drei Proben entnommen und einer ersten Zugabe von Methanol und einer 15 zweiten Zugabe von 0,1 M pH 8,0 P04-Puffer auf insgesamt 200 ml Volumen unterworfen. Diese Mischung wurde mit niedriger Geschwindigkeit 3 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Mischer gemischt. Die Lösung wurde dann 5 Minuten stehen gelassen, damit der Schaum zusammenfiel, 20 worauf man eine 1,0 ml Probe entnahm und mit 0,1 M pH 8,0 P04-Puffer auf 109 ml brachte. Duplicate samples of 1.0 g were taken from the three samples and subjected to a first addition of methanol and a second addition of 0.1 M pH 8.0 P04 buffer to a total volume of 200 ml. This mixture was mixed on a mixer at low speed for 3 minutes at room temperature. The solution was then left to stand for 5 minutes to cause the foam to collapse, then a 1.0 ml sample was taken and brought to 109 ml with 0.1 M pH 8.0 PO4 buffer.

Diese wurden in nicht rostende Stahlzylinder gebracht, die man zuvor auf beimpfte Agarplatten gesenkt hatte. Die oberste beimpfte Schicht von 4 ml enthielt 1,5 ml Beimpfun-25 gen mit S. lutea (25% Lichtdurchlässigkeit in einer 1: 40 Verdünnung der Standardlösung) je 100 ml Agar. These were placed in stainless steel cylinders that had previously been lowered onto inoculated agar plates. The top inoculated layer of 4 ml contained 1.5 ml inoculations with S. lutea (25% light transmission in a 1:40 dilution of the standard solution) per 100 ml of agar.

In anderen Zylindern befanden sich entsprechende Referenzstandards von ng/ml Erythromycinlösungen. In other cylinders there were corresponding reference standards of ng / ml erythromycin solutions.

Die Platten der Standardkurve sowie die Testplatten 30 wurden 18 Std. bei 35 °C bebrütet. Die Zylinder wurden entfernt und die Zonenbereiche abgelesen und mit Standard-Zonenbereichen verglichen. The plates of the standard curve and the test plates 30 were incubated at 35 ° C. for 18 hours. The cylinders were removed and the zone areas read and compared to standard zone areas.

Beispiel 11 Example 11

(A) 15,0 mg Carbopol " 940 (ein Carboxyvinylpolymeres 35 in der Säureform der B. F. Goodrich Company) wurden unter Rühren mit 536,0 mg gereinigtem Wasser vermischt. (A) 15.0 mg of Carbopol "940 (a carboxyvinyl polymer 35 in the acid form from B.F. Goodrich Company) was mixed with 536.0 mg of purified water with stirring.

Nach 45 Minuten langem Rühren wurden 4,095 mg Natriumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. After stirring for 45 minutes, 4.095 mg of sodium hydroxide in 4.91 ml of purified water was added.

Dann wurde die Mischung 10 Min. gerührt, worauf man Then the mixture was stirred for 10 min

40 150,0 mg Ethylalkohol, 0,50 mg Parfüm und 0,50 mg Methylsalicylat zugab. Zu der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinstteiligem Benzoylperoxid (50% Benzoylperoxid - 50% Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat und 41,0 mg gereinig-45 tem Wasser gegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Min. gerührt, bis eine glatte Gelmischung erhalten war. 40 150.0 mg ethyl alcohol, 0.50 mg perfume and 0.50 mg methyl salicylate were added. A mixture of 210.0 mg of wet-packed, very finely divided benzoyl peroxide (50% benzoyl peroxide - 50% water), 2.0 mg of dioctyl sodium sulfosuccinate and 41.0 mg of purified water was added to the mixture with stirring. The mixture was stirred for a further 30 minutes until a smooth gel mixture was obtained.

(B) Proben der Gelformulierung A mit einem Gewicht von etwa 20,0 g wurden mit 0,5 g Erythromycin in 3,0 ml Ethanol vermischt. Die Proben von jetzt 22,87 g wurden in (B) Samples of gel formulation A weighing about 20.0 g were mixed with 0.5 g erythromycin in 3.0 ml ethanol. The samples, now 22.87 g, were in

50 Behälter gegeben. Jedes Gramm der Probe enthielt etwa 21,85 mg Erythromycin. Das erhaltene Produkt eignete sich für die Behandlung von Akne. Given 50 containers. Each gram of sample contained approximately 21.85 mg of erythromycin. The product obtained was suitable for the treatment of acne.

Beispiel 12 Example 12

55 Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde die folgende Gelformulierung hergestellt: 55 The following gel formulation was prepared using the procedure of Example 11:

Benzoylperoxid, feinstteilig 5,46 Gew.% Erythromycin 2,00 Gew.% Ethylalkohol 44,10 Gew. % Polyoxyethylenlaurylether 6,00 Gew.% Kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat 2,50 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose 1,00 Gew.% Zitronensäure 0,02 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,02 Gew.% Wasser zum Auffüllen Das erhaltene Produkt zeigte gute Stabilität und Wirksamkeit für die Behandlung von Akne. Benzoyl peroxide, very fine 5.46% by weight erythromycin 2.00% by weight ethyl alcohol 44.10% by weight polyoxyethylene lauryl ether 6.00% by weight colloidal magnesium aluminum silicate 2.50% by weight hydroxypropylmethyl cellulose 1.00% by weight citric acid 0.02% by weight % Dioctyl sodium sulfosuccinate 0.02% by weight water to make up. The product obtained showed good stability and effectiveness for the treatment of acne.

60 60

65 65

1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings

Claims

647147

2nd

PATENT CLAIMS

1. Topical preparation for the treatment of acne, characterized in that it contains a mixture of benzoyl peroxide and erythromycin, erythromycin stearate or erythromycing glucoheptonate, the benzoyl peroxide being in very fine form and half to 30 times the weight of the erythromycin compound, based on erythromycin , matters.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that it contains a pharmaceutically acceptable carrier.

3. Preparation according to claim 2, characterized in that it consists of a gel and contains dioctyl sodium sulfosucate as a surface-active and stabilizing agent.

4. Preparation according to one of claims 1 to 3, characterized in that the benzoyl peroxide makes up 1.0 to 30% by weight and the erythromycin compound makes up 0.5 to 5% by weight of the composition.

5. Preparation according to claim 3, characterized in that it a) 1 to 30% by weight of very finely divided benzoyl peroxide with a particle size of less than 150 microns with an average average particle size of less than 35 microns b) 2.0 to 5.0% by weight Erythromycin compound c) 0.1 to 6.0% by weight of dioctyl sodium sulfosuccinate and d) contains a gel-forming agent.

6. Preparation according to claim 5, characterized in that it a) 1 to 30% by weight benzoyl peroxide with a particle size of less than 150 microns with an average particle size of less than 35 microns b) 2.0 to 5.0% by weight of erythromycin compound c ) 0.1 to 6.0% by weight of dioctyl sodium sulfosuccinate d) 1.0 to 6.0% by weight of another wetting agent e) 0.5 to 15% by weight of a gel-forming agent f) 10 to 80% by weight of a lower one Contains alkyl alcohol and g) water.

7. Preparation according to claim 6, characterized in that it contains 0.1 to 3.0% by weight of dioctyl sodium sulfosuccinate.

8. Preparation according to one of claims 5 to 7, characterized in that the gel-forming agent consists of colloidal magnesium aluminum silicate, hydroxypropylmethyl cellulose, microcrystalline cellulose or hydroxylated vinyl polymers.

9. A preparation for topical treatment of acne, characterized in that it contains benzoyl peroxide and erythromycin, erythromycin stearate or erythromycing glucoheptonate, the benzoyl peroxide making up half to 30 times the weight of the erythromycin compound, based on erythromycin, and in very fine form and of the erythromycin compound is present separately.

10. A preparation according to claim 9, characterized in that it contains dioctyl sodium sulfosuccinate as a surface-active and stabilizing agent.