DE3152907T1

DE3152907T1 - Chemotherapeutisches Mittel und Indikator, Zusammensetzung und System für dessen Verwendung

Info

Publication number: DE3152907T1
Application number: DE19813152907
Authority: DE
Inventors: Albert L. Seattle Wash. Babb; Robert C. Pasadena Calif. Brumfield
Original assignee: Biomedics Inc., 600018 Des Plaines, Ill.
Priority date: 1981-06-29
Filing date: 1981-06-29
Publication date: 1984-09-20
Also published as: WO1983000088A1; EP0082146B1; DE3176398D1; SE8301076L; JPS58501033A; GB2115279B; SE8301076D0; EP0082146A4; AU7456281A; GB8303435D0; GB2115279A; EP0082146A1

Description

Patentanwälte "

Dip!. Ina. Karl A. Brose Dipl.Ing. D. Karl Brose

D-8023Münthen-Pullach

wiener Sir. 2. T.Mdin. 7933071.7933072 21. Februar 1983

PCT-103/118

übersetzung der ursprünglichen Unterlagen der internationalen

Anmeldung.

Aktenzeichen: PCT/US 81/00898 - P 31 52 907.0

Anmelderin: BIOMEDICS, INC., 3158 River Road, Des Piaines, Illinois 60018, USA

Chemotherapeutisches Mittel und Indikator, Zusammensetzung und System für dessen Verwendung

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen und Systemene, die zur extrakorporalen Behandlung des Gesamtbluts geeignet sind. Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur Behandlung der Sichelzellenanämie.

Hintergrund der Erfindung

Die Sichelzellenanämie, die häufigste Molekularkrankheit der Welt, ist das Ergebnis der Substitution einer einzigen Aminosäure an einer Oberflächenposition der Betakette des Hämoglobins. Der einzige Unterschied in der primären chemischen Struktur zwischen normalem Hämoglobin (HbA) und dem

Sichelzellenhämoglobin (HbS) ist die Substitution der Glutaminsäure durch Valin an der sechsten Aminosäure von dem NHj-Ende der Betakette. ·

Die Behandlung der Sichelzellenanämie durch Inhibierung der Sichelbildung durch Proteineingriffstechniken ist bekannt. Insbesondere ist es bekannt, daß Cyanat geeignet ist, um die Sichelbildung der roten Blutzellen von an Sichelzellenanämie leidenden Patienten zu verhindern. Vgl. beispielsweise US-Patentschrift 3 833 725 von Cerami et al. Es ist auch bekannt, daß Isocyansäure, die reaktive Form des Cyanats irreversibel mit den freien Aminogruppen des Hämoglobins reagiert, vor allem an der Valin-Endposition, um die Polymerisation der Deoxyhämoglobin-S-Moleküle herabzusetzen.

In HbS führt die erhaltene Carbamylierung der Amino-Endgruppen in den vorhandenen CK- und ß-Ketten zu endgültigen Funktionsänderungen, wie einer Erhöhung der Sauerstoffaffinität und einer Herabsetzung des Bohr-Effekts. Es wird angenommen, daß die Carbamylierung der Aminoendgruppen einige der Salzbrücken beseitig, die die Deoxy-Konfiguration des vorhandenen Hämoglobin-Tetrameren stabilisieren. Die Carbamylierung der endständigen HbS-Aminogruppe führt also zu Molekülarten, die nicht an der Bildung der Taktoiden teilnehmen können. Es ist auch gezeigt worden, daß die Carbamylierung von HbS die Lebensdauer der roten Zellen der HbS-Homozygozyten erheblich verlängert, ohne den Metabolismus der roten Zellen merklich zu beeinflussen.

Es gibt jedoch zwei Hauptproblemgebiete, die mit der Verwendung von Cyanat bei Patienten zusammenhängen. Dag erste Problemgebiet umfaßt die toxischen Effekte aufgrund der nichtspezifischen Carbamylierung. Obgleich die Resultate von Tierversuchen ziemlich optimistisch erscheinen, ist es bekannt, daß Cyanat eine sehr reaktive Chemikalie ohne spezifische AfTinität gegenüber Hämoglobin ist. Die intra-

venöse oder intraperitonale Verabreichung von Cyanat an Mäuse hat gezeigt, daß eine Carbamylierung mehrerer Enzyme in anderen Geweben als Blut, einschließlich dem Hirn, hervorgerufen wird. Ähnliche Effekte sind bei Macacca Nemestrina nach einer chronischen Verabreichung von Cyanat beobachtet worden. Obgleich die funktioneile Bedeutung dieser nichtspezifischen Carbamylierung noch zu klären ist, weisen derartige Resultate auf das Erfordernis höchster Sorgfalt hin, insbesondere bei der chronischen intravenösen Anwendung dieses Arzneimittels.

Das zweite Problemgebiet umfaßt die Bildung wirksamen Konzentrationen der Hämoglobinmodifikationen in vivo. Aufgrund der zur Verfügung stehenden in vitro-Resultate hat es den Anschein, daß der Schutz vor der Sichelbildung die Carbamylierung mindestens eines Amino-endständigen Valins je HbS-Tetrameres erfordert. Ein derartiger Anteil der Carbamylierung ist durch orale Verabreichung nicht-toxischer Cyanat— dosen nicht einfach zu erreichen. Die Carbamylierungsgehalte Homozygoter an Sichelzellenanämie leidender Personen, von denen berichtet wird, die oral mit Cyanat behandelt worden sind, betragen etwa 0,3 Carbamylgruppe je Tetrameres. Dieser niedrige Grad der Carbamylierung dürfte die relativ wenig beeindruckende Wirkung bei Patienten erklären, die routinemäßig oral mit Cyanat behandelt werden. Ein wirksamer Grad der Carbamylierung durch intravenöse Cyanat-Verabreichung, um auf eine Sichelzellenerkrankung einzuwirken, steht außerhalb jeder Frage, da toxische Dosen des Arzneimittels errreicht werden können, bevor man den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht. Auf der anderen Seite hat die intravenöse Verabreichung von 5 bis 10 g Cyanat (LD₅₀ = 250 mg/kg) an Sichelzellenanämie-Patienten lediglich zu 0,4 bis 0,6 Carbamylgruppen je Tetrameres geführt.

Um die vorstehend genannten Probleme zu überwinden, ist eine

extracorporale Behandlung des Gesamtbluts mit Cyanat vorgeschlagen worden, gefolgt von einer Entfernung des nichtumgesetzten Cyanate aus dem behandelten Blut durch Hämodialyse, bevor das Blut in den Patienten zurückgeleitet wird. Dies kann mit einem Hämoreaktor erfolgen. Auf diese Weise kann eine wirksame Carbamylierung von HbS in einem relativ kurzen Zeitraum durchgeführt werden. Im Hinblick auf die festgestellte Toxizität des Cyanats ist es jedoch notwendig, schnelle, wirksameMaßnahmen zur Verfügung zu haben, um die Cyanatkonzentration in dem Blut nach der Hämodialyse festzustellen, so daß die Wirksamkeit der Cyanatentfernung während des Hämodxalyseschritts überwacht werden kann und weiterhin freies Cyanat in dem Blut, das in den Patienten zurückgeleitet wird, einen physiologisch verträglichen Gehalt nicht übersteigt.

Zu diesem Zweck ist vorgeschlagen worden, Cyanat in das zu behandelnde Blut als Käliumcyanat (KNCO) einzuführen und die Cyanatkonzentration des gesamten Bluts durch ein Paar K -sensitive Elektroden zu überwachen, die die K -Konzentration in dem Blut vor und nach der Behandlung vergleichen, Kjellstrand et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs., Band XX, 574-57 7 (197 4). Das vorstehende Vorgehen ist jedoch nicht zufriedenstellend, da die Messung der K -Konzentration in dem gesamten Blut keinen verläßlichen Hinweis auf die Cyanatkonzentration gibt, die vorhanden sein kann, weil ein relativ großer Kaliumvorrat bereits in dem Körper des Patienten vorhanden ist.

Die Anwendung eines Standard-Hämodialysesystems ist mit eigenen Problemen verbunden. Wenn der Druck des Systems auf der Blutseite der Membran höher ist, findet eine Ultrafiltration statt. Dies hat zur Folge, daß apch Wasser durch diese semipermeable Membran hindurchtritt, zusammen mit einer manchmal unerwünschten Abnahme des Körpergewichts des Patienten während der Hämodialyse.

Es besteht infolgedessen ein großes Bedürfnis nach sicheren und zuverlässigen Maßnahmen zur Feststellung der Konzentration des Cyanatgehaltes im Gesamtblut, bevor eine ärztliche Behandlung des Patienten durchgeführt werden kann, der an Sichelzellenanämie leidet. Es besteht ferner ein Bedürfnis nach einem System, bei dem ein Gewichtsverlust des Patienten und eine Schädigung des Blutes verhindert ist. Durch die vorliegende Erfindung wird diesen Bedürfnissen entsprochen.

Durch die vorliegende Erfindung wird die Zugabe einer fluoreszierenden Indikator- oder Tracer-Verbindung, sowie ein chemotherapeutisches Mittel zu einem extracorporalen Blütbehandlungssystem in Betracht gezogen. Die fluoreszierende Tracer-Verbindung ist wasserlöslich, dialysierbar, physiologisch verträglich, im wesentlichen inert gegenüber den Blutproteinen und mit dem angewendeten chemotherapeutischen Mittel verträglich. Die Geschwindigkeit der Entfernung der fluoreszierenden Tracer-Verbindungen aus dem behandelten Blut während der hämodialyse ist eine Funktion der Geschwindigkeit der Entfernung des vorhandenen nichtumgesetzten chemotherapeutischen Mittels, so daß die Menge des chemotherapeutischen Mittels, das in dem Blut nach der Hämodialyse verbleibt, ermittelt wird, indem die Menge der fluoreszierenden Tracer-Verbindung, die in dem erhaltenen Dialysat vorhanden ist, gemessen wird.

Die Konzentration eines dialysierbaren chemotherapeutischen Mittels in einem extracorporalen Gesamtblutstrom, der das chemotherapeutische Mittel und die fluoreszierende Tracer-Verbindung enthält, wird gemessen, indem zuerst zumindest ein Teil des extracorporalen Stroms durch die Dialysemembran mit einer wässrigen Dialyselösung, die die Tracer-Verbindung nicht enthält, während eines bestimmten Zeitraums in Kontakt gebracht wird, wonach die Dialyselösung zurückgewonnen und ein Aliquot derselben mit einer die Fluoreszenz anregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt und die

.7.

Intensität der emittierten Fluoreszenz gemessen wird. Der zuletzt genannte Vorgang kann durchgeführt werden, indem das bestrahlte Aliquot über einen Detektor, beispielsweise eine PhotovervieIfacherröhre, geschickt wird, die auf die Fluoreszenz anspricht, die von der Tracer-Verbindung, die in dem bestrahlten Aliquot vorliegt, emittiert wird, wobei ein elektrisches Signal erzeugt wird, dessen Größe die Intensität der emittierten Fluoreszenz anzeigt, worauf ein Indikator durch das von dem Detektor erzeugte Signal erregt wird. Vorzugsweise dauert der vorstehend erwähnte Zeitraum hinreichend lang, um im wesentlichen ein Gleichgewicht zwischen der Konzentration der Tracer-Verbindung in dem extracorporälen Blutstrom und derjenigen in der Dialyselösung herzustellen.

Eine besonders bevorzugte therapeutische Zusammensetzung, die sich für die extracorporale Behandlung des gesamten Bluts eignet, umfaßt ein wasserlösliches Cyanat und ein Salicylamid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 20:1 bis etwa 50:1, noch bevorzugter mi/t einem Gewichtsverhältnis von etwa 35:1.

Bei der Chemotherapie der Sichelzellenanämie durch extracorporale Behandlung des Blutes, das dem Patienten entnommen und dann wieder zurückgeführt wird, wird die vorstehende Zusammensetzung in Form einer wässrigen Lösung eingesetzt, in der Cyanat in einer Konzentration von etwa 0,20 Molar bis etwa 0,60 Molar vorliegt und das Salicylamid in einer Konzentration von etwa 2,5 mMolar bis etwa 8,5 mMolar vorhanden ist. Vorzugsweise beträgt die Cyanatkonzentration in dem Blutstrom, der der Behandlung unterworfen wird, etwa 0,02 Molar.

Um die Cyanatmenge zu bestimmen, die in dem Blut nach der Hämodialyse vorhanden ist, wird die Menge des Salicylamids in dem Dialysat bestimmt. Zu diesem Zweck wird ein Aliquot des Dialysats ¹TiLt einer eine Fluoreszenz anregenden elektro-

magnetischen Strahlung bestrahlt, wobei die Intensität der von dem Salicyläftiid. emittierten Fluoreszenz gemessen wird. Die Intensität der emittierten Fluoreszenz ist eine Funktion der Saiicylamidkonzentration in dem Aliquot und damit ein Hinweis auf die Cyanatkonzentration.

Vorzugsweise wird das Blut dem Patienten entnommen und in einem System mit im Wesentlichen gleichem Volumen, einschließlich eines Hämoreaktors, transportiert.

Das System mit konstantem Volumen umfaßt einen kontinuierlichen geschlossenen Durchflußweg, der mit dem cardiovaskulären System des Patienten kommuniziert und eine extracorporale Schleife für den Kreislauf eines Teil des Bluts des Patienten bildet, eine peristaltische Hauptpumpeneinrichtung, die mit zwei zusammenwirkenden Pumpelementen versehen ist, die zusammen einen Abschnitt der vorstehend erwähnten extracorporalen Schleife einschließen, sowie eine Blutbehandlungseinrichtung, wie einen Hämoreäktor, innerhalb des eingeschlossenen Abschnitts der extracorporalen Schleife. Eines der Pumpenelemente ist für den Transport des Bluts von dem Patienten in die extracorporale Schleife zur Behandlung und Aufarbeitung bestimmt, während das andere Pumpenelement dazu bestimmt ist, das behandelte und aufgearbeitete Blut von der extracorporalen Schleife in den Patienten zurückzuführen. Vorzugsweisewerden die zusammenwirkenden Pumpehelemente von einer gemeinsamen Welle angetrieben.

Der Hämoreäktor weist vorzugsweise einen extracorporalen Strömungsweg für ein Strömungsmittel auf, beispielsweise Blut, das mit einem chemotherapeutischen Mittel vermischt ist, indem eine erste satzweise arbeitende (in-first out) Einheitsvolumen-Fließsequenz mit einer Vermischung in Reihe verwendet wird. Zur gleichen Zeit können die extracorporalen Strömungswege in ein zweites Strömungsmittel

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eingetaucht werden, um einen Wärmeenergieaustauch zwischen den Strömungsmitteln zu bewirken, so daß eine vorgegebene Temperatur des Blutes rasch erreicht und aufrechterhalten wird.

Die Hämoreaktor-Anlage umfaßt eine Leitung, die einen in sich gewundenen Durchtrittskanal von im wesentlichen kreisförmigem Querschnitt aufweist, um das erste Strömungsmittel in -einer im wesentlichen satzweise (first in first out) arbeitenden linearen Fließsequenz durch ihn hindurchzuleiten. Die Leitung, beispielsweise ein thermoplastischer Schlauch, wird um die Längsachse mehrerer konzentrischer Wendeln .. gewickelt, so daß eine durch Zentrifugalkraft ausgelöste, zweifach toroidale sekundäre Querströmung in dem Durchtrittskanal hervorgerufen wird, um einen Massentransport und eine Vermischung der Komponenten in dem ersten Strömungsmittel zwischen der Mitte des Durchtrittskanals und der Peripherie des Durchtrittskanals zu bewirken. Auch wird in einein gewissen Ausmaß eine chemische Reaktion hervorgerufen, die derjenigen eines chemischen Reaktors mit idealer Strömung nahekommt. Ein derart hohes Ausmaß der Reaktion wird unmittelbar in einer verkürzte Reaktionszeit umgesetzt.

Abstandsvorrichtungen, wie eine oder mehrere Fäden mit geringem Durchmesser, die um den Schlauch gewickelt sind, sind vorgesehen, um zumindest einander radial benachbarte Wendeln zu trennen und eine Zirkulation des zweiten Strömungsmittels um die Leitung in jeder Weridel sicherzustellen, wodurch der effektive Wärmeübergang zwischen dem ersten und dem zweiten Strömungsmittel beschleunigt wird.

Die neue Kombination der Elemente nach der vorliegenden Erfindung führt zu wünschenswerten und nützlichen Ergebnissen, nämlich Ergebnissen, die eine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik bringen.

Zahlreiche Vorteile und Maßnahmen der vorliegenden Erfindung werden klai ersichtlich aufgrund der nachstehenden detaillierten Beschreibung der Erfindung, der Ansprüche und der beigefügten Zeichnungen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen sind

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines extracorporalen Blutbehandlungssystems unter Verwendung der vorliegenden Erfindung;

Fig. 2 in vergrößerter Wiedergabe eine perspektivische Ansicht einer peristaltischen Pumpeneinrichtung, die für das in Fig. 1 gezeigte System geeignet ist;

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht eines Hämoreaktors nach der vorliegenden Erfindung, mit weggeschnittenen Teilen, um den Innenausbau zu veranschaulichen;

Fig. 4 einen Querschnitt einer Leitung, die einen Teil der Vorrichtung bildet; und

Fig. 5 eine schematische Ansicht eines Teil der Leitung, die ein Paar spiralförmig gewundener Abstandsfäden auf der Außenseite der Leitung zeigt.

Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Die Erfindung kann in vielen unterschiedlichen Formen zur Anwendung kommen. Es ist nicht beabsichtigt, die Erfindung auf die dargestellten Ausführungsformen zu beschränken, vielmehr wird der Umfang der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche wiedergegeben.

Die genaue Form und Größe der hier beschriebenen Bauteile sind für die Erfindung nicht wesentlich, sofern nichts an-

deres angegeben ist. Zum leichteren Verständnis der Beschreibung wird die Vorrichtung nach der Erfindung in einer besonderen Richtung verdeutlicht und beschrieben, d.h. wie in den beigefügten Zeichnungen dargestellt. Es ist jedoch klar, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung auch in einer Richtung hergestellt, gelagert, transportiert und verkauft sowie gebraucht werden kann, als sie dargestellt ist.

Bevorzugte fluoreszierende Tracer-Verbindungen, die sich für den erfindungsgemäßen Zweck eignen, sind N-monosubstituierte Benzamide, die durch die Formel

CONHR

wiedergegeben werden, worin R ^rein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe sein kann, X ein Halogen-Atom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atom, oder eine Alkylgruppe mit höchstens zwei Kohlenstoff-Atomen, z.B. eine Methoxy- und Ethoxy-Gruppe, sein kann und η ganzzahlig O oder 1 ist. Physiologisch verträgliche Alkalimetallsalze der vorstehenden Verbindungen, z.B. die Natriumsalze, sind ebenfalls geeignet.

Salicylamid ist eine besonders bevorzugte Tracer-Verbindung. Salicylamid (Molekulargewicht etwa 137,12), das auch als o-Hydroxybenzamid bekannt ist, ist im Handel erhältlich und wird häufig als Bestandteil von Schmerzmitteln verwendet. Salicylamid weist bekanntermaßen keine Tendenz auf. Blutproteine zu binden oder die Blutplättchenaggregation zu beeinträchtigen. Wenn es einem Säugetierblutstrom intracorporal zugeführt wird, ist es in der Plasmafraktion überwiegend in der konjugierten Form enthalten. Die Plasmagehalte an Salicylamid bleiben extrem niedrig, vermutlich

• M

aufgrund der Akkumulierung in den Geweben und der schnellen Ausscheidung über die Nieren.

Bei Anregung durch Ultraviolettstrahlung mit einer Wellenlänge von etwa 318 nm fluoresziert Salicylamid mit einem blauen Licht mit einer Wellenlänge von etwa 410 nm. Die Intensität der Fluoreszenz ist von der Konzentration, dem pH und der Temperatur abhängig, so daß zur überwachung von Konzentrationsänderungen in einer vorgegebenen salicylamidhaltigen Lösung der pH und die Temperatur kontrolliert werden sollten. Vorzugsweise wird der pH-Wert der salicylamidhaltigen Lösung in einem Bereich zwischen ± 0,5 und die Temperatur in einem Bereich zwischen etwa i 0,5°C gehalten. Zu diesem Zweck ist es erwünscht, eine gepufferte Lösung zu verwenden, während die Temperatur innerhalb der gewünschten Grenzen kontrolliert wird. Ein geeigneter Puffer für diesen Zweck ist ein einbasischer Kaliumphosphatpuffer (pH = 7,4) oder dgl. Derartige Puffer sind im Handel erhältlich.

Mit der Bezeichnung "Cyanat", wie sie hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, ist eine Verbindung gemeint, die eine reaktive Cyanat-(-NCO)-Gruppe liefert oder enthält. Bei der Carbamylierung von HbS stellt eine derartige geeignete Verbindung die Isocyansäure (HNCO) entweder in ionisierter oder in nichtionisierter Form dar. Eine geeignete Quelle für Isocyansäure kann wiederum Natriumcyanat (NaNCO) sein, das in einem wässrigen Medium sich im Gleichgewicht mit Isocyansäure befindet, d.h.:

NaNCO + H_o0 ?=£ HNCO + Na⁺ + 0H~

Aridere Alkalimetallcyanate, beispielsweise Kaliumcyanat, können gleichfalls verwendet werden. Im allgemeinen kann jedes wasserlösliche, physiologisch verträgliche Cyanatsalz eingesetzt werden. Als Cyanatquellen sind ferner dialysierbare Alky!harnstoffe geeignet, von denen die C..-

η-

bis C.-Alkylharnstoffe bevorzugt werden, beispielsweise N,N¹ Dimethylharnstoff, N,N-Diethylharnstoff, N-Methyl-N'-butylharnstoff, Ν,Ν'-Dipropylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff und dgl.

Andere geeignete chemotherapeutische Mittel, die in Verbindung mit einer fluoreszierende Tracer-Verbindung zur extracorporalen Behandlung des Blutes von Sichelzellenanämie-Patienten verwendet werden können, sind Stickstoff-Senföle, alkylierte Essigsäureimidate,wie Methylacetimidat oder dgl, Dialkyladipimate, z.B. Dimethyladipimat oder dgl.

Bei der Carbamylierung durch ein Cyanat können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen in trockener Form hergestellt werden. Eine bevorzugte therapeutische Zusammensetzung weist ein Gewichtsverhältnis des Cyanats zu Salicylamid von etwa 20:1 bis etwa 50:1 auf, vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis von etwa 35:1. Stattdessen können die vorliegenden Zusammensetzungen wässrige Lösungen sein, die die vorstehenden Bestandteile enthalten. Das Cyanat kann in einer Konzentration von etwa 0,2 Molar bis etwa 0,6 Molar vorliegen, das Salicylamid kann in einer Konzentration von etwa 2,5 mMolar bis etwa 8,5 mMolar vorhanden sein. Ein molares Verhältnis des Cyanats zum Salicylamid von etwa 75 wird bevorzugt.

Falls erwünscht, können Puffermittel und Antikoagulantien, wie Heparin oder Trinatriumcitrat, vorhanden sein.

Eine typische Zusammensetzung, bei der die vorliegende Erfindung verwirklicht ist, ist folgendermaßen zusammengesetzt!

Natriumcyanat 27_f3O g

Salicylamid 0,77 g

steriles Wasser, q.s. auf 1 000 ml

Der pH der gebildeten wässrigen Lösung wird dann auf die gewünschte Alkälität eingestellt, im allgemeinen auf einen pH von 8 oder mehr, und zwar unter Verwendung einer physiologisch verträglichen alkalischen Verbindung, beispielsweise NaOH oder einem Puffer, die Lösung wird filtriert, z.B. durch ein 0,22-Mikronfilter, das im Handel von Millipore Corporation erhältlich ist, worauf sie in herkömmlich intravenöse Behälter abgepackt wird. Die Lösung kann gleichfalls hergestellt werden, indem eine isotonische (pH 7,4) Pufferlösung verwendet wird, beispielsweise Normosol-R , das im Handel von Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, erhältlich ist.

Zur Chemotherapie eines an Sichelzellenanämie erkrankten Patienten wird die vorstehende wässrige Lösung in einen extracorporalen Blutstrom des Patienten eingespeist, der durch einen geeigneten Hämoreaktor hindurchtritt, z.B. eine Patrone, die eine Spule oder eine Vielzahl hohler Schläuche enthält, mit einem Volumenverhältnis der Strömungsgeschwindigkeit von etwa 30:1 bis etwa 10:1, d.h. bei einer Blutströmungsgeschwindigkeit von etwa 30 bis etwa 10 ml pro Minute wird eine wässrige dyanat- und salicylamidhaltige Lösung mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml je Minute eingespeist. Die bevorzugte Verweildauer des Blutes in dem Hämoreaktor beträgt etwa 10 Minuten.

Zur Carbamylierung von HbS kann die Cyanatkorizentration in dem extracorporalen Blutstrom des Patienten im Bereich zwischen etwa 0,01 Molar bis etwa 0,03 Molar liegen, vorzugsweise beträgt sie etwa 0,02 Molar. Im allgemeinen werden etwa 10 Gew.-% des vorhandenen Cyanats mit dem HbS während der Behandlung umgesetzt. Die Salicylamid-Konzentration in dem extracorporalen Blutstrom während der vorstehenden Carbamylierungsbehandlung kann etwa 0,14 mMol bis etwa 0,4 mMol betragen, und beträgt vorzugsweise etwa 0,27 mMolar.

.JlS-

NaCl	526	mg	Na
Na-Acetat	222	mg	K
Na-Gluconat	502	mg	Mg
KCl	37	mg	Cl
MgCl₂	14	mg	Acetat
			Gluconat

Anmerkung zu Seite 13:

Je 100 ml wässrige Lösung enthält Normosol-R die folgenden gelösten Bestandteile:

140 mÄq/1 5 mÄq/1 3 mÄq/1 98 mÄq/1 27 mÄq/1 23 mÄq/1

Danach wird das nicht umgesetzte Cyanat zusammen mit dem
Salicylamid aus dem behandelten Blutstrom in der Hämodialysiereinrichtung entfernt, wobei ein konventionelles Dialysat verwendet wird. Ein typisches Dialysat, das zu diesem Zweck geeignet ist, weist folgende Zusammensetzung auf:

Natriumion 135 mÄq/1

Chloridion _r 101 mÄq/1

Magnesiumion 1

Acetation 38

Bei Verwendung von Trinatriumcitrat als Antikoagulans;
da das Dialysat kein Calcium enthält, wird Ca als
heparinisierte wässrige CaCl₂-Lösung anschließend zugegeben, bevor das behandelte und dialysierte Blut in den Patienten zurückgeführt wird. Falls Heparin das einzige
verwendete Antikoagulans ist, können Calciumionen in dem Dialysat vorhanden sein.

Nachdem die Dialyse des extracorporalen Blutstroms durchgeführt worden ist, wird die Konzentration des Salicylamids und damit des Cyanats in dem Blutstrom bestimmt, in dem das Dialysat einer fluormetrischen Analyse unterworfen wird,

entweder direkt oder nach einer Verdünnung, wie es für eine optimale Bestimmung der Konzentration erwünscht ist.

Stattdessen kann der Blutstrom oder ein Teil desselben durch eine Hämo-Analysiereinrichtung geleitet werden, die an sich eine zweite Dialysiereinrichtung darstellt, in der eine wässrige alkalische Lösung, z.B. eine isotonische Salzlösung oder eine Normosol-R-Lösung mit einem vorgegebenen alkalischen pH-Wert und einer vorgegebenen Temperatur im Gegenstrom zu dem Blutstrom als sekundäre Dialysatlösung, die kein Salicylamid enthält, geführt wird. Eine herkömmliche Dialysemembran, z.B. von der Art, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 4 031 012 von Gics gezeigt ist, oder dgl., trennt die sekundäre Dialysatlösung von dem Blutstrom. Die Verweilzeit der einzelnen im Gegenstrom geführten Ströme in der Hämo-Analysiereinrichtung wird vorzugsweise so gewählt, daß im wesentlichen ein Gleichgewicht der Salicylamidkonzentration bei beiden Strömen quer durch die Dialysemembran erzielt wird. Danach wird das erhaltene Dialysat einer analytischen fluoxotnetrischen Methode unterworfen, um die Intensität der Fluoreszenz und damit die darin enthaltene Salicy!konzentration zu messen, beispielsweise indem ein im Handel erhältliches Fluorometer verwendet wird, z.B. ein Turner-Spectrofluormeter oder dgl. Andere fluoreszierendem Tracer als Salicylamid können in ähnlicher Art und Weise gehandhabt werden.

Während der fluoranetrischen Analyse wird das Dialysat vorzugsweise auf einem pH-Wert und einer Temperatur gehalten, bei denen die Fluoreszenz ein Optimum aufweist. Bei Salicylamid wird ein pH von etwa 7,4 und eine Temperatur von etwa 41⁰C bevorzugt. Der pH-Wert kann jedoch in einem Bereich zwischen 7,35 und etwa 7,45 variieren und die Temperatur in einem Bereich von etwa 39,5°C und etwa 4d,5°C. In jedem Falle sollte während der Flioromstrie die wässrige Dialysatlösung, die fluoreszierende Tracer-Verbindung, z.B. Salicyl-

amid, enthält, so nahe wie möglich auf den gleichen pH-Wert und die gleiche Temperatur eingestellt werden, wie sie zur Kalibrierung des Fluorometers'verwendet wird, da die.Fluormetrie sehr empfindlich ist sowohl gegenüber dem pH-Wert als auch gegenüber der Temperatur.

Die relativen Strömungsgeschwindigkeiten des Blutstroms und des sekundären Dialysats zu einem bestimmten Zeitpunkt hängen freilich von dem verwendeten Typ der Hämoanalysiereinrichtung ab, den Eigenschaften der semipermeablen Membranen, die die beiden Ströme trennen, und ähnlichen Faktoren. In einem typischen Fall mit einer Dialysat-Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0,2 ml pro Minute durch die Schlauchseite einer Manteü-und-Schlauch-Hämoanalysiereinrichtung, die hohle, semipermeable Fasern als Schläuche aufweist, und mit einer Blutströmungsgeschwindigkeit von etwa 40 ml je Minute oder weniger durch die Mantelseite der Hämoanalysiereinrichtung ist ein Ausmaß der Gleichgewichtseinstellung von nahezu 100 % möglich.

Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter verdeutlicht.

Beispiel 1i Cyanatbestimmung
Blutstromgehalt

In einem Hämoreaktor wird Gesamtblut mit einer wässrigen Lösung von Natriumcyanat (etwa 0,42 Molar) und Salicylamid (etwa 5,6 mMolar) mit einer Strömungsgeschwindigkeit in Berührung gebracht, die ausreicht, um eine HNCO-Konzentration im Blutstrom von etwa 20 mMol während 4er Behandlung aufrechtzuerhalten, worauf es mit einer Travenol CF-1500-Hohlfaser-Dialysiereinrichtung entgiftet wird, die im Handel von Travenol Laboratories, Deerfield, Illinois, erhältlich

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ist und eine effektive Dialysefläche von etwa 1,5 m aufweist . Die Dialysatzusammensetzung ist folgendermaßen:

Natriumion 135 mÄq/1

Chloridion 101 mÄq/1

Magnesiumion 1 mÄq/1

Acetation 3 8 mÄq/1

Die Blutströmungsgeschwindigkeit durch die Dialysiereinrichtung beträgt etwa 40 ml/Min.

Die Salicylamidkonzentration in dem Blutstrom, der die Dialysiereinrichtung verläßt, wird bestimmt, indem der Blutstrom einer zweiten Dialyse mit Normosol-R bei 35 C und pH 7,4 unterworfen wird. Das erhaltene sekundäre Dialysat wird dann'.einer fluorometrisehen Analyse unterworfen, indem es einer UV-Strahlung mit einer Wellenlänge von etwa 318 nm bestrahlt wird und die Intensität der Fluoreszenz bei etwa 410 nm unter Verwendung einer Photovervielfacherröhre (RCA 4552) und optischer Filter (Schott KV-418, BG-12 und UG-1) gemessen wird. Unter Verwendung des bekannten Verhältnisses des Cyanats zum Salicylamid in der Infusionslösung, der Dialysegeschwindigkeiten des Cyanats und des Salicylamids sowie der ,Kalibrierkurve der Fluoreszenzintensität gegenüber der Salicylamidkonzentration werden folgende Informationen erhalten:

Cyanatentfernungs- effizienz in der Dialysiereinrichtung (%)	Fluoreszenz intensität (Millivolt)	Cyanat-Konzentration (mMolar)
99	100	O,21 to,Ol
98	122	O,40 + 0,02
97	167	O,60 + Ο,03
96	239	1,O ± O,05
95	389	2,0 + O,IO

Obgleich in dem vorstehenden Beispiel Salicylamid die Fluoreszenz-Tracer-Verbindung darstellt, die in Verbindung mit einem Cyariat als dialysierbares, wasserlösliches therapeutisches Mittel verwendet wird, können auch andere fluoreszierende Tracer-Verbindungen, die von Plasmaproteinen nicht gebunden werden, eingesetzt werden. Die fluoreszierbaren Tracer-Verbindungen müssen freilich wasserlöslich und dialysierbar sein, wobei die Extraktionsfähigkeit während der Dialyse vorzugsweise der eines chemotherapeutischen Mittels nähekommen soll. Vorzugsweise beträgt die Wasserlöslichkeit der fluoreszierenden Tracer-Verbindung bei 37°C mindestens etwa 1,0 g/l. Zur Verwendung bei der Behandlung der Sichelzellenanämie durch Carbamylierung sollte die fluoreszierende Tracer-Verbindung vorzugsweise bei etwa 4O°C ±0,1° und einem pH von etwa 7,4 ± 0,05 fluoreszieren.

Um die Konzentration eines dialysierbaren chemotherapeutischen Mittels in einem Blutstrom nach der Dialyse zu bestimmen, wird erfindungsgemäß ^rin Betracht gezogen, einen fluoreszierenden Tracer dem Gesamtblutstrom eines Patienten zusammen mit einem chemotherapeutischen Mittel zuzuführen, worauf das Gesamtblut einer Dialyse unterworfen wird, um daraus das chemotherapeutische Mittel und den Tracer jeweils in einer Geschwindigkeit zu entfernen, die gegenüber einander in Funktion darstellen. Das erhaltene Dialysat kann dann einer herkömmlichen fluororaetrisehen Analyse unterworfen werden.

Obgleich in einigen Fällen ein Teil des Dialysats fluorometrisch analysiert werden kann, ohne daß im Hinblick auf die relativ hohe Salicylamidkonzentration mehr oder eine ähnliche fluoreszierende Tracer-Verbindung in dem Dialysat vorliegen kann, ist es im allgemeinen erwünscht, den Dialysatanteil, der der fluorometrisehen Analyse unterworfen- wird, ..zu., verdünnen, um die Genauigkeit der Messung zu erhöhen. Aufgrund der Strüiuungsgeschwindigkeiten der einzelnen Strömungs-

mittel, mit denen die Tracer-Verbindung in das System eingeführt und die TracerrVerbindung aus dem System entfernt wird und aufgrund des Ausmaßes der Dialysatverdünnung, falls vorhanden, während der fluorornetrisehen Analyse, kann der restliche Gehalt der Tracer-Verbindung, falls vorhanden,

die in den Blutstrom, der zu dem Patienten nach der extracorporalen Behandlung zurückgeführt wird, verbleibt, berechnet werden, indem eine herkömmliche Stoffbilanz aufgestellt wird. Ein entsprechend programmierter Mikroprozessor ist besonders gut zu diesem Zweck geeignet. Wenn die Konzentration der Tracer-Verbindung in dem Blutstrom, der zu dem Patienten zurückgeführt wird, einmal ermittelt worden ist, kann die maximal mögliche Konzentration des Cyanats in diesem Blutstrom bestimmt werden. Da zumindest etwas von dem Cyanat, das ursprünglich dem Blutstrom zugeführt worden ist, mit HbS reagiert, ist die tatsächliche Cyanatkonzentration in dem zurückgeführten Blutstrom natürlich geringer als das ermittelte Maximum und die fluorometrische Bestimmung der Konzentration bleibt gleich.

Stattdessen kann die Konzentration des chemotherapeutischen Mittels, das. in dem Blutstrom nach der Hämodialyse verbleibt, bestimmt werden, indem die Tracer-Verbindung, die in dem dialysierten Gesamtblut, falls eine vorhanden, verbleibt, während des sekundären Dialyseschritts in Form eines wässrigen Dialysats oder Extrakts entfernt wird. Die Konzentration der Tracer-Verbindung in diesem Extrakt stellt gleichfalls eine bekannte Funktion der Konzentration des Tracers in dem dialysierten Gesamtblut dar und ist damit proportional zu der Restkonzentration des chemotherapeutischen Mittels in dem dialysierten Gesamtblut. Vorzugsweise steht das sekundäre Dialysat im wesentlichen im Gleichgewicht mit dem dialysierten Gesamtblut, so daß die Konzentration der Tracer-Verbindung, beispielsweise Salicylamid, in dem sekundären Dialysat der Konzentration der Tracer-Verbindung in dem Blutstrom, der zu dem Patienten zurückgeführt wird, ent-

spricht oder nahekommt.

In jedem Falle wird ein Dialysatanteil dann mit einer Fluoreszenz anregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt, wobei die Intensität der emittierten Fluoreszenz bestimmt wird, indem mittels eines geeigneten Detektors, wie einer Photovervielfacherröhre und eines angeschlossenen Stromkreises ein elektrisches Signal erzeugt wird, das eine Größe aufweist, die die Intensität der emittierten Fluoreszenz angibt. Das elektrische Signal wird seinerseits verwendet, um eine Anzeigeeinrichtung, wie eine Meßeinrichtung, oder eine Signallampe oder eine Summeinrichtung, eine Schreibeinrichtung oder dgl. zu beaufschlagen.

Eine Vorrichtung zur Durchführung dieser Blutbehandlung ist in den Fig. 1 bis 5 dargestellt. In Fig. 1 ist ein kontinuierliches System mit einem im wesentlichen konstanten Volumen für die extracorporale Behandlung einer Körperflüssigkeit, wie Blut, gezeigt. Das System toeist einen kontinuierlichen, abgeschlossenen Blutströmungsweg auf, der durch die Blutbehandlungs- und Analyse-Gefäße sowie durch die Leitungen zu und von diesen Gefäßen bestimmt wird. Der abgeschlossene Blutströmungsweg bestimmt seinerseits eine extracorporale Schleife oder einen extracorporalen Kreis, um einen Teil des Blutes des Patienten im Kreislauf zu führen. Während der Blutbehandlung ist die extracorporale Schleife selbstverständlich an das cardiovaskuläre System des Patienten angeschlossen.

Dieser Anschluß erfolgt zweckmäßigerweise, indem zunächst operativ ein Kanal zwischen einer benachbarten Arterie und eine Vene gebildet wird, um benachbarte venöse Blutgefäße zu vergrößern und in Blutgefäße mit hoher Druck- und Durchflußrate umzuwandeln. Eine derart hergestellte operative Verbindung ist als "A-V-Fistula" bekannt. Die übliche Stelle für eine A-V-Fi~>tula ist der Unterarm des Patienten.

Ein vaskulärer Zugang zur Entnahme des erforderlichen Blutvolumens für die extracorporale Behandlung wird hergestellt, indem mit einer hypodermischen Nadel durch die Haut des Patienten in die Blutgefäße des Patienten eingedrungen wird. Die hypodermische Nadel wird ihrerseits mit einem Schlauch verbunden, der einen Teil der extracorporaleri Schleife des vorliegenden Systems darstellt und als Leitung für das von dem Patienten entnommene Blut dient.

Neben dem Schlauch 11 wird die extracorporale Schleife durch ein T-Stück 28, einen Schlauch 12, der einen Abschnitt aufweist, der durch eine Blutpumpe 18 hindurchtritt, ein T-Stück 21, einen Schlauch 13, eine Tropfkammer 22, einen Hämoreaktor 23, eine Leitung 14, eine Hämodialysiereinrichtung 24, eine Leitung 15, ein T-Stück 25, eine Leitung 16, ein Hämoanalysiergefäß 26, eine Leitung 17, ein T-Stück 35, eine Tropfkammer 27 und einen Schlauch 18, der einen Abschnitt aufweist, der durch eine Blutpumpe 19 hindurchtritt und der als Leitung dient, um das behandelte Blut zu dem Patienten über eine andere Verbindung, die im allgemeinen durch eine hypodermische Nadel erfolgt, definiert. Die Blutpumpe 19 wird durch einen Antrieb 20, beispielsweise einen Elektromotor oder dgl. angetrieben.

Die spezielle, in Fig. 1 dargestellte extracorporale Schleife ist für die Carbamylierung von HbS im Blutstrom eines Sichelzellenanämie-Patienten bestimmt. Die Art und der Typ der Blutbehandlungsgefäße in der extracorporalen Schleife kann jedoch unterschiedlich sein, in Abhängigkeit von der gewünschten Blutbehandlung. Das vorliegende System zur extracorporalen Blutbehandlung ist nicht auf die HbS-Carbamylierung beschränkt, sondern gleichermaßen für die Hämodialyse geeignet, sowie für andere Behandlungen, bei denen der Blutstrom eines Patienten als Träger für chemotherapeutische Mittel zur Anwendung kommt.

Die Blutpumpe 19 ist eine zweifach wirkende peristaltische Pumpe mit veränderbarer Geschwindigkeit ■, mit der Blut von dem Patienten über die Schläuche 11 und 12 entnommen und mit der das behandelte Blut über einen Schlauch 18 zu dem Patienten zurückgeführt werden kann. Die Abschnitt der Schläuche 12 und 18 in der Blutpumpe 19 weisen im wesentlichen einen gleichmäßigen Innendurchmesser auf, so daß je Zeiteinheit die Blutpumpe 19 ein konstantes Blutvolumen in die extracorporale Schleife transportiert und im wesent^ liehen das gleiche Volumen von dieser Schleife zurück zum Patienten befördert. Auf diese Weise wird die Ultrafiltration in der Hämodialysiereinrichtung 24 wesentlich herabgesetzt, wobei sie lediglich in dem Umfang erfolgt, mit dem das extravenöse Infusionsvolumen in die extracorporale Schleife während einer speziellen Blutbehandlung eingeführt, wird. Die vorstehende Anordnung ermöglich es darüber hinaus, das gesamte Flüssigkeitsvolumen zu überwachen, das von der extracorporalen Schleife zum Patienten zurückbefördert wird. ^r

Die verschiedenen T-Stücke, die einen Teil des abgeschlossenen Blutströmungsweges ausmachen, sind vorgesehen, um eine Zufuhr von Antikoagulantien und/oder anderen Blutzusatzstoffen, chemotherapeutischen Mitteln oder spezifischen Substanzen oder -verbindungen zur Kalibrierung der analytischen oder Überwachungsinstrumente zu ermöglichen, die in dem extracorporalen Blutkreislauf vorhanden sein können. Insbesondere ist das T-Stück 28 vorgesehen, um eine Antikoagulanzquelle 29 mit der Schleife über eine Leitung 30 und eine Antikoagulanzpumpe 31 zu verbinden. In ähnlicher Weise ist das T-Stück 21 stromabwärts der Blutpumpe 19 vorgesehen, um eine Quelle 32 eines chemotherapeutischen Mittels mit der Schleife über einer Leitung 33 und eine Arzneimittelpumpe zu verbinden, und das T-Stück 35 stromabwärts von der Hämoanalysiereinrichtung 26 und stromaufwärts von der Tropfkammer 27 ist vorgesehen, um eine gegebenenfalls vorgesehene

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Blutcalciumergänzungsquelle 36 mit der Schleife über eine Leitung 37 und eine Calciumpumpe 38 zu verbinden. Die gegebenenfalls vorgesehene Blutcalciumergänzungsquelle 36 kann mit dem System in solchen Fällen verbunden sein, bei denen das dem extracorporalen'Blutkreislauf zugeführte Antikoagulans Trinatriumcitrat ist. In den Fällen, in denen das verwendete Antikoagulans Heparin ist, können die Calciumionen in dem Dialysat vorliegen und brauchen nicht getrennt zugeführt zu werden. Auch ist die Anordnung der Tropfkammer 27 in dem extracorporalen Blutkreislauf, wie sie in Fig. 1 dargestellt ist, lediglich beispielhaft und nicht von Bedeutung. Beispielsweise sollte die Tropfkammer 27 in den Fällen, in denen geeignete Wandler mit der Tropfkammer 27 zusammenwirken, um den venösen Blutdruck des Patienten zu überwachen, stromabwärts von der Blutpumpe 19 angeordnet sein, so daß die beobachteten venösen Blutdruckwerte nicht durch den Pumpvorgang der Blutpumpe 19 beeinflußt werden;.

Die Leitungen 30, 33 und 37 beistehen vorzugsweise aus Schläuchen. Die Hilfspumpen 31, 34 und 38 stellen vorzugsweise peristaltische Dosierpumpen dar, die mit dem Schlauch zusammenwirken können, um die erforderliche Menge der Zufsatzstoffe genau abzugeben, wobei sie synchron mit der Blutpumpe 19 angetrieben werden. Besonders bevorzugt ist es, den Stromkreis der Pumpen 31, 34 und 38 mit dem Stromkreis der Blutpumpe 19 zu verwenden, so daß, wenn die Blutpumpe 19 abgeschaltet wird,diese Hilfspumpen gleichfalls zum Stehen kommen.

Ein Blasendetektor 39 und eine zugehörige Leitungsklammer 40 sind als Vorsichtsmaßnahmen in der Blutrücklaufleitung 18 stromabwärts von der Blutpumpe 19 vorgesehen. Die Anfangsbehandlung des von dem Patienten entnommenen Blutes kann mit einem Hämoreaktor 2 3 stromabwärts von der Blutpumpe 19, dem T-Stück 21 und der Tropfkammer 22 erfolgen, indem das hindurchtretende Blut während eines vorgegebenen

Zeitraumes auf eine gewünschte Temperatur gebracht wird> in Gegenwart eines chemotherapeutischen Mittels, das über eine Leitung 33 zugeführt wird. Die gewünschten Temperaturbedingungen in dem Hämoreaktor 23 können aufrechterhalten werden, indem als Wärmeübertragungsmedium heißes Dialysat verwendet wird, das danach dazu genutzt wird, das behandelte Blut in der Dialysiereinrichtung 24 zu entgiften, jedoch kann auch jedes andere geeignet- Wärmeübertragungsmittel eingesetzt werden. Das heiße Dialysat kann zunächst dem Hämoreaktor 23 über die Leitung 41 zugeführt und dann in die Dialysiereinrichtung 24 über die Leitung 42 übergeführt werden. Abgegebenes Dialysat tritt aus der Dialysiereinrichtung 24 über die Leitung 43 aus. Ein bevorzugter Aufbau des Hämoreaktors ist nachstehend erörtert.

Bei einer Blutbehandlung allein durch Hämodialyse kann auf der anderen Seite der Hämoreaktor 23 weggelassen werden und das Blut von der Tropfkammer 21 kann direkt der Dialysiereinrichtung 24 zugeführt werde*n.

In den Fällen, in denen ein chemotherapeutisches Mittel der extracorporalen Schleife zugeführt und anschließend entnommen wird, wie vorstehend beschrieben, ist es häufig erwünscht, die Restkonzentration des chemotherapeutischen Mittels in dem behandelten Blut, das die Dialysiereinrichtung verläßt, zu überwachen. Zu diesem Zweck kann das Hämoanalysiergefäß 26 in der extracorporalen Schleife stromabwärts von der Dialysiereinrichtung 24, jedoch stromaufwärts von der Blutpumpe 19 vorgesehen sein. Das Hämoanalysiergefäß 26, das in Fig. 1 dargestellt ist, kann eine sekundäre Dialysiereinrichtung sein, bei der ein unabhängiges sekundäres Dialysat von einer sekundären Dialysatquelle 44 verwendet wird, welches sekundäre Dialysat au dem Hämoanalysiergefäß 26 über die Leitung 45 mittels einer Dosierpumpe 46 transportiert wird. Dialysat, das aus dem Gefäß 26 austritt, wird über die Leitung 47 durch die Analysiereinrich-

tung 48 und danach zu der Abschlußleitung 49 befördert. Falls ein fluoreszierender Tracer verwendet wird, umfaßt die Analysiereinrichtung 48 eine die'Fluoreszenz anregende elektromagnetische Strahlungsquelle sowie einen Photovervielfacher, wie vorstehend beschrieben. Ein elektrisches Ausgangssignal, daß von der Analysiereinrichtung 48 erzeugt wird, kann einem geeigneten Mikroprozessor, einer Kontrolleinrichtung und/oder einem Signalkreislauf über die Leitung 50 zugeführt werden. Falls erwünscht, kann ein Tropfenzähler 66 oder eine ähnliche Strömungsüberwachungseinrichtung stromabwärts von der Analysiereinrichtung 48 vorgesehen sein, um einen Hinweis zu liefern, daß das sekundäre Dialysat mit der gewünschten Geschwindigkeit strömt.

Die Blutpumpe 19 stellt die peristaltische Hauptpumpe zum Transport des Blutes in und aus der extracorporalen Schleife dar. In Fig. 2 ist der Aufbau der Blutpumpe 19 beispielsweise wiedergegeben.

Die Blutpumpe 19 weist ein bogenförmiges Gehäuse 55 mit einer Druckfläche 65 auf, das an einem Ende offen ist und Abschnitte des Schlauchs 12 sowie des Schlauchs 18 aufnimmt. Die Pumpe 19 ist ferner mit einem Walzenpaar, wie den Walzen 56 und 57, versehen, die beide drehbar an zugehörigen Armen 58 und 59 angeordnet sind und mit den benachbarten Abschnitten der Schläuche 12 und 18 zusammenwirken. Jeder Trägerarm 58 und 59 ist drehbar an einer Nabe 60 befestigt, die von einer Welle 61 angetrieben wird. Druckfedern 62 und 63, die zwischen der Nabe 60 und dem Tragarm 58 bzw. 59 angeordnet, drücken zu einem bestimmten Zeitpunkt wenigstens eine der Walzen 56 und 57 gegen einen Abschnitt der Schläuche 12 und 18, die in dem bogenförmigen Gehäuse 55 angeordnet sind, um gleichzeitig die Schläuche zu verschließen. Die Wälzbewegung der Walzen 56 und 57 entlang den Schläuchen 12 und 18, die sich in dem bogenförmigen Gehäuse 55 befinden, führt zu einem gleichzeitigen Transport im wesentlichen des gleichen Blut-

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volumens in und aus der extracorporalen Schleife.

Auf diese Weise wirken die Walzen 56 und 57 jeweils abwechselnd mit den beiden Schläuchen 12 und 18 zusammen und bilden zweifach und simultan wirkende Pumpenelemente. Bei der in Fig. 2 dargestellten Ausführungsform werden beide Pumpenelemente durch die gemeinsame Welle 61 angetrieben, wobei sie mit dem bogenförmigen Gehäuse 55 zusammenwirken, um die Schläuche 12 und 18 zu verschließen und damit den Abschnitt der extracorporalen Schleife, in dem die extracorpörale Blutbehandlungsvorrichtung oder -vorrichtungen angeordnet sind. Zur gleichen Zeit wird durch die Wälzbewegung der Walzen 56 und 57, je nachdem welche Walze mit dem Schlauch 12 oder 18 zu einem bestimmten Zeitpunkt in Kontakt steht, das in jedem Schlauch eingeschlossene Volumen entlang der Oberfläche 65 des bogenförmigen Gehäuses 55 befördert. Die Bewegung der eingeschlossenen Volumina führt zu einem Pumpvorgang, durch den das Blut des Patienten durch die extracorpörale Blutschleife transportiert wird. Insbesondere wi'rd durch den Pumpvorgang der einzelnen Pumpelemente, die durch eine Walze und einen abgeschlossenen Schlauchabschnitt gebildet werden, Blut von dem Patienten entnommen, das entnommene Blut durch die Blutbehandlungsvorrichtung oder -vorrichtungen transportiert und das behandelte Blut zu dem Patienten im wesentlichen mit der gleichen Volumengeschwindigkeit zurückgeführt. Da beide Pumpenelemente von der gleichen Welle angetrieben werden können, kann die Blutströmungsgeschwindigkeit in der extracorporalen Schleife leicht eingestellt werden, indem eine einzige Kontrolleinrichtung, nämlich eine Pumpengeschwindigkeits-Kontrolleinrichtung 64 eingeschaltet wird. In diesem Fall hängt.außerdem das Volumen der Flüssigkeit, das von der extracorporalen Schleife zu dem Patienten zurücktransportiert wird_f vpn der Zahl der Umdrehungen der Welle 61 ab und kann leicht bestimmt werden, indem die Wellenumdrehungen je Zeiteinheit, beispielsweise mit einem Tachometer, überwacht werden.

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Ein Hämoreaktor, der bei dem System der Fig. 1 verwendet werden kann, ist in den Fig. 3 bis 5 dargestellt, Die unterschiedlichen Positionen der Leitungen dienen lediglich zur Erläuterung einer anderen Ausführungsform und sind ohne Einfluß auf die Leistung.

Für eine optimale Leistung des Hämoreaktors sind folgende Konstruktionsdaten von Bedeutung, um eine im wesentlichen lineare Strömung des zu behandelnden Strömungsmittelstromes zu erreichen, beispielsweise von Blut, dem ein chemotherapeutisches Mittel zugemischt wird. Die Strömungsdispersion dieses Strömungsmittelstroms sollte vorzugsweise etwa 0,02 oder weniger, besonders bevorzugt etwa 0,01 betragen. Die Strömungsdispersion eines Flüssigkeitsstromes wird durch die Gleichung

Strömungsdispersion = Du/L

wiedergegeben, worin D die Diffusität des gelösten Stoffs

2 -

in cm /Minute, u die lineare Strömungsgeschwindigkeit in cm/Minute und L die Länge des Strömungsweges in cm darstellt.

Mit dem erfindungsgemäßen Reaktor wird die Strömungsdispersion auf ein Minimum herabgesetzt, indem eine gewundene Leitung für den zu behandelnden Strömungsmittelstrom vorgesehen ist, d.h. für den ersten Strömungsmittelstrom, wodurch darin im wesentlichen eine toroidale sekundäre Strömung erzeugt wird. Die Intensität der induzierten sekundären Strömung ist proportionalzur Quadratwurzel der Dean-Zahl, die aufgrund der Gleichung

Dean-Zahl = Re (r^/R ) ¹'²

te

berechnet werden kann, worin Re die Reynoldsehe Zahl, r der innere Radios der Leitung und R der innere Radius dei

Leitungswicklung ist. Danach ist die Intensität der indu-

-as-

zierten sekundären Strömung umso größer, je größer die Dean-Zahl ist und je näher die Strömungsmittelströmung in der Leitung einer laminaren Strömung kommt. Bei einem Reaktor, bei dem die Erfindung zur Anwendung kommt, beträgt das Verhältnis r. zu R vorzugsweise etwa 0,025 bis etwa 0,1 und besonders bevorzugt etwa 0,04 bis etwa 0,08.

Der Druckabfall in der Leitung stellt gleichfalls einen wesentlichen Faktor dar, wobei er vorzugsweise nicht mehr als 100mm Quecksilber bei den Strömungsmittel- Betriebsströmungsgeschwindigkeiten betragen soll, mit Reynoldschen Zahlen im laminaren Strömungsbereich, und vorzugsweise einen Wert von weniger als 200 beträgt. Bei einer Blutchemotherapie sollte die Flüssigkeitsschergeschwindigkeit an der Leitungswandung größer als etwa 50 s ein, um den Rouleaux-Effekt zu verr mindern oder wenigstens auf ein Minimum herabzusetzen. Besonders bevorzugt ist bei der Blutchemotherapie eine Flüssigkeitsschergeschwindigkeit an der Leitungswand von mehr als etwa 75 s~¹. -

Das Wärmeübergangsvermögen ist gleichfalls von Bedeutung^ insbesondere wenn das zu behandelnde Strömungsmittel Blut ist. In letzterem Falle ist es erwünscht, daß die Durchschnittstemperatur in der blutführenden Leitung auf einem möglichst hohen Niveau gehalten wird, soweit sich dies mit den Grenzen vereinbaren läßt, die durch die Hämolyse und die Überlebensraten der roten Blutzellen bestimmt werden, um die erforderliche Verweilzeit in dem Reaktor auf ein Minimum herabzusetzen, und damit die erforderliche Gesamtzeit der Behandlung. Zu diesem Zweck ist festgestellt worden, daß das Blut bis auf eine Temperatur von etwa 43 C gehalten werden kann, ohne das Blut hämatologisch negativ zu beeinflussen, wobei die wirksame Wärmeübergangsfläche der Leitung sowie die Strömungsgeschwindigkeit des Wärmeübertragungsmediums, d.h. des zweiten Strömungsmittelstroms, durch den Reaktor entsprechend einzustellen ist.

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In Fig. 3 sind die Bauteile des Hämoreaktors 123, bei dem die vorliegende Erfindung verwirklicht ist, veranschaulicht. Der Hämoreaktor 123 weist ein Gehäuse oder ein Gefäß 112 auf, das eine im wesentlichen zylindrische Außenwand 114 besitzt, die aus zwei in Längsrichtung ausgerichteten Hälften, die miteinander vebbunden sind, gebildet sein kann. Falls der Hämoreaktor von einerwiederverwendbaren Bauart ist, kann die Außenwandung 114 aus rostfreiem Stahl oder einem ähnlichen Material hergestellt sein. Für einen Einweg-Hämoreaktor kann die Außenwandung 114 andererseits aus thermoplastischen oder duroplastischen polymeren Materialien hergestellt sein, wie sie im allgemeinen bei medizinischen Geräten Verwendung finden. Der Behälter 112 weist eine im wesentlichen kreisförmige erste Stirnwand 116 auf, die eine Einlaßöffnung 118 für ein Wärmeübertragungsmedium bestimmt, d.h. ein Heizströmungsmittel oder ein Kühlströmungsmittel. Der Strömungsmitte1-einlaßstutzen 120 erstreckt sich von der Stirnwand 116 nach außen. Der Behälter 112 weist ferner eine im wesentlichen zylindrische zweite Stirnwand 124 auf, die eine Auslaßöffnung (in Fig. 3 nicht sichtbar) bestimmt, die einstückig einen Auslaßstutzen 128 umfaßt. In Fig. 3 fließt das Heiz- oder Kühlströmungsmittel, das durch den Einlaßstutzen 120 eintritt, von unten nach oben durch den Behälter 1 1 2 , wie durch die Pfeile 30 wiedergegeben und tritt gegebenenfalls durch den Auslaßstutzen 128 aus.

Das zu behandelnde Strömungsmittel (z. B. Blut oder eine oder mehrere verschiedener therapeutischer Mittel) fließt durch eine gewickelte Leitungsanordnung 140, die in dem Behälter 112 im Abstand von den Seitenwandungen des Behälters 112 angeordnet ist. Bei Betrieb wird der Behälter 112 mit dem strömenden Heiz- oder Kühlströmungsmittel gefüllt, so daß die Anordnung 140 darin vollständig eingetaucht ist.

Die Leitungsanordnung 140 weist eine gewickelte Leitung 144 auf, die einen Einlaßabschnitt 146 und einen Auslaß-

abschnitt 148 aufweist, der durch die Stirnwand 124 hindurchtritt. Die Stirnwand 124 ist gegenüber den Einlaß- und Auslaßabschnitten 146 und 148 der Leitung 144 abgedichtet, um ein Austreten des Heiz- oder Kühlströmungsmittels zu verhindern. Obgleich die Einlaß- und Auslaßabschnitte 146 und der Leitung 144 so dargestellt sind, daß sie durch die gleiche Stirnwand 124 des Behälters hindurchtreten, ist darauf hinzuweisen, daß sowohl der Einlaß- wie der Auslaßabschnitt 148 so angeordnet sein können, daß sie durch die andere Stirnwand 116 des Behälters hindurchtreten. Ferner kann lediglich ein Schlauchabschnitt 146 oder 148 so angeordnet sein, daß er durch die Stirnwand 116 hindurchtritt, wobei der restliche Abschnitt durch die Endwand 124 hindurchtritt.

Die Leitung 144 kann aus irgendeinem geeigneten Material hergestellt sein, beispielsweise aus einem Polyvinylchloridschlauch, der typischerweise einen Außendurchmesser von etwa 0,281 Zoll und einen Innendurchmesser von etwa 0,165 bis etwa 0,188 Zoll aufweist. Bei der Blutbehandlung sollte das Material selbstverständlich nicht-thrombogen sein. In dem Behälter 112 ist der Schlauch oder die Rohrleitung 144 in einer Vielzahl konzentrischer Wendeln um eine Längsachse angeordnet die bei der dargestellten bevorzugten Ausführungsform mit der Längsachse der im wesentlichen zylindrischen Außenwand 144 des Behälters zusammenfällt. Die gebildete gewickelte Struktur ist derart, daß eine Vielzahl von im wesentlichen koaxialen Wendeln um die Längsachse des Behälters 112 in Lagen mit zunehmend größerem Durchmesse gebildet sind»

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Leitung 144 um einen Spulenkörper 150 herumgewickelt und zumindest teilweise durch ihn gehalten, der einen im wesentlichen zylindrischen, mit Löchern versehenen Kern 151 und Kernsternflansche 153 und 155 umfaßt. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der Kern massiv sein, wobei ein Ring-

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raum definiert wird, indem die gewickelte Leitung angeordnet ist, und lh Welchem Ringraum das Wärmeübertragungsmödium zirkuliert. Falls ein massiver Kern verwendet wird, sind die Kernendflansche selbstverständlich weggelassen und das eintretende Wärmeübertragungsmedium wird mit einem geeigneten Verteiler über die gewickelte Leitung verteilt. Der Kern kann aus irgendeinem geeigneten Material hergestellt sein, beispielsweise Polypropylen und kann massiv oder mit Löchern versehen sein, beispielsweise mit einer Vielzahl von Perforierungen 152, durch welche das Heiz- und Kühlströmungsmittel verteilt wird.

Wie in Fig. 3 dargestellt, ist der mit Löchern versehene Kern 151 mit Stirnflanschen ' 153 und 155 versehen, die im wesentlichen parallel zueinander und in Ebenen angeordnet sind, die parallel zu der Ebene verlaufen, in der die Stirnwand 116 liegt. Um ein Austreten des Heiz- oder Kühlströmungsmittels zwischen dem Flansch 153 und der Innenfläche der Stirnwand 116 zu verhindern, rst ein O-Ring 156 in einer geeigneten Aufnahmenut 158, die in dem Flansch 153 vorgesehen ist, angeordnet. Vorzugsweise weist der Kern 151 einen Innendurchmesser auf, der gleich oder größer ist als der Behältereinlaß 118, der in der Behälterstirnwand 116 auf der Innenseite des Kerns 161 gebildet ist, so daß das Heiz- und Kühlströmungsmittel von dem Inneren des Kerns radial nach außen durch den Kern strömt. Die Einlaß- und Auslaßabschnitte des Schlauches oder der Rohrleitung 144 schiebt ihn vorzugsweise durch den Kernstirnflansch 155. hindurch, der seinerseits mit geeigneten Bohrungen oder öffnungen versehen sein kann, um den Schlauch bzw. die Rohrleitung aufzunehmen.

Der Kernendflansch 155 dient ferner als Prallplatte, die eine erste und eine zweite im wesentlichen zylindrische axial angeordnete Innenkammer in dem Behälter 112 definiert. Die erste Kammer enthält die wendeiförmige Struktur der Leitung 144 und die zweite Kammer ist neben dem Auslaßende des

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Behälters 112 angeordnet und kommuniziert mit dem Auslaßstutzen 128.

Der Kernendflansch 155 endet radial kurz vor der zylindrischen Außenwandung 114 des Behälters 112, um eine Verbindung um die Prallplatte zwischen der ersten und der zweiten Kammer zu bilden, so daß ein Teil des Heiz- oder Kühlströmungsmittels, das in den Behälter durch die Einlaßöffnung 118 strömt, gegebenenfalls um den Kernstirnflansch 155 und aus dem Tank-Austrittsstutzen 128 fließen kann. Der Kernendflansch 155 und der perforierte Kern 151 werden in ihrer axialen Position in dem Behälter 112 durch einen Abstandsring 152 gehalten, der zwischen der Innenfläche der Behälterstirnwand 124 und dem Kernstirnflansch 155 angeordnet ist, der an dem Kernstirnflansch 155 befestigt oder einstückig mit demselben ausgebildet sein kann. Der Abstandsring 162 weist geeignete Ausnehmungen oder Kerben 164 auf, um einen Durchtritt des Heiz- oder Kühlströmungsmittels um den Kernendflansch 155 zu ermöglichen.

Durch die Ausbildung der Leitung 144 als eine Vielzahl von Windungen, wie in Fig. 3 dargestellt, wird eine Verbesserung der Vermischung und des radialen Massentransports unter nichtturbulenten Strömungsbedingungen erreicht. In Fig. 4 sind die sekundären Strömungen in dem Querschnitt der Leitung 144 im einzelnen wiedergegeben. Wie dargestellt, weist die Leitung 144 einen im wesentlichen kreisförmigen inneren Strömungskanal 145 auf. Der äußere oder konvexe Bereich des Wendelabschnittes ist mit 149 bezeichnet. Aufgrund der zentrifugal erzeugten Kräfte, die auf die Haupt- oder primäre Strömungsmittelströmung in 4^er Leitung einwirken, wird ein radialer Massentransport in FQrm einer zweifachen toroidalen sekundären Strömung hervorgerufen, die im wesentlichen quer zu der Hauptströmungsmittelströmung in einer Richtung verläuft, wie sie durch die Pfeile 18C veranschaulicht ist. Diese sekundäre Strö-

mung, die dem Primärstrom überlagert ist, trägt zu dem Wärmeübergang Und einer Vermischung der Strömungsmittelbestandteile zwischen der Mitte des Kanals 145 und der Peripherie des Kanals 145 in der Leitung 144 bei. .

Obgleich nicht dargestellt, kann eine zusätzliche Vermischung des behandelten Strömungsmittels eingeleitet werden, indem ein entsprechend gedrehtes längliches flaches Teil in dem Kanal 145 vorgesehen ist, beispielsweise ein gedrehter Kunststoff- oder Metallstreifen.

Durch entsprechende Wahl des Durchmessers der Leitung und des Materials der Leitung kann der Reaktor 123 mit der gewünschten Strömungsgeschwindigkeit innerhalb der Leitung betrieben werden, so daß die Strömung im wesentlichen nichtturbulent ist. Bei einigen Strömungsmitteln, beispielsweise bei Gesamtblut, ist es erforderlich, eine turbulente Strömung zu verhindern, um eine Beschädigung der Blutbestandteile zu vermeiden.

Vorzugsweise ist die Wendelstruktur des Schlauchs 144 derart angeordnet, daß das Heiz- oder Kühlströmungsmittel im wesentlichen um die gesamte Außenfläche des Schlauches in dem Behälter 112 strömen kann. Es ist deshalb erwünscht, eine relativ gleichmäßige Wärmeübertragungskapazität je Längeneinheit des Schlauches der Wendelstruktur innerhalb des Behälters 112 zu besitzen. Infolgedessen ist es erwünscht, eine Struktur zu vermeiden, in der wesentliche Abschnitte der Oberfläche des Schlauches 144 nicht in Berührung mit dem strömenden Heiz-oder Kühlströmungsmittel stehen. Zu diesem Zweck ist eine im wesentlichen kontinuierliche Abstandshalteranordnung vorgesehen, die die benachbarten Wendeln wenigstens in radialer Richtung voneinander trennt, so daß :eine Strömung des Heiz- oder Kühlströmungsmittels um das Rohr jeder Wendel erfolgen kann. Wie am besten in Fig. 5 dargestellt, weist die Leitung 144 ein Wulstteil oder Wulstteile auf, bei

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spielsweise mehrere Fäden, z.B. im wesentlichen zylindrische Fäden 170 und 172, die sich in überlappender Spiralanordnung um die Oberfläche des Schlauches herum erstrecken. Die Fäden 170 und 172 bestehen vorzugsweise jeweils aus einem festen Monofilament eines geeigneten Materials, beispielsweise Polyethylen, Polypropylen oder Nylon mit geeignetem Durchmesser.

Es hat sich beispielsweise gezeigt, daß mit einem Schlauch 144, der einen äußeren Durchmesser von 0,281 Zoll aufweist, ein Polyethylen- oder Nylon-Monofilament mit einem Durchmesser von 0,047 Zoll zu einem ausreichenden Abstand zwischen benachbarten Abschnitten des Schlauches 144 führt, wenn der Schlauch 144 in mehreren Wendeln angeordnet ist, wie in Fig. 3 dargestellt. Vorzugsweise wird die Größe der Fäden 170 und 172 und die Größe des Schlauches 144 sowie die Steigung der Windung der Fäden 170 und 172 derart gewählt, daß bei einer bestimmten Volumenströmungsgeschwindigkeit des Heiz- oder Kühlströmungsmittels durch den Behälter oder das Gehäuse die Reynoldsche Zahl, die für ^rdie Heiz- oder Kühlströmungsmittelströmung charakteristisch ist, eindeutig im Turbulenzbereich liegt. Bei dieser Anordnung, bei der das Heiz- oder Kühlströmungsmittel radial nach außen von der Mitte des Mantels 144 strömt sowie durch die Struktur der Wendeln kann eine beträchtliche Wirkung auf die Temperatur des Strömungsmittels, das in dem Schlauch 144 strömt, ausgeübt werden, und zwar innerhalb eines relativ geringen Anteils der gesamten Schlauchlänge in dem Behälter 112.

Als Beispiel für einen wirksamen Hämoreaktor,der erfindungsgemäß aufgebaut ist, kann der in Fig. 3 dargestellte Reaktor eine Gesamtlänge von etwa 13 Zoll (33 cm) und einen Außen» durchmesser von etwa 4,5 Zoll (11,4 cm) aufweisen. Der Mantel 114 kann aus DYLARK 232, einem Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, geformt sein, das im Handel von der Firma ARCO Polymers, Inc., Philadelphia, Pa., USA, erhältlich ist, und zwar in Form von zwei Hälften, die miteinander unter Verwen-

dung von Methylenchlorid verbunden sind. Andere geeignete Baumaterialien für den Mantel 114 können Polyvinylchlorid, das im allgemeinen mit Cyclohexan'verbunden wird, Polyurethan, das im allgemeinen mit Tetrahydrofuran verbunden wird, und ähnliche Materialien sein. Etwa 80 bis 90 Zoll eines Polyvinylchloridschlauchs, der einen Innendurchmesser von 0,156 bis 0,188 Zoll aufweist, um ein Nettovolumen von etwa 400 cm zu ergeben, und einen Außendurchmesser von 0,281 Zoll , werden auf der Außenseite mit einem Paar einen Durchmesser von 0,047 Zoll aufweisenden Polypropylen-Monofilamenten umwickelt, und zwar in einer überlappenden Spiralanordnung, wie in Fig.5 dargestellt, und mit einer Steigung von etwa 1,5 Zoll. Der fadenumwickelte Schlauch wird um den Kern 150 gewickelt, um vier konzentrische Wendeln um die Längsachse des Gehäuses 112 zu bilden. Der Durchmesser der innersten Wendel beträgt, gemessen zur Mittellinie des Schlauches 144, etwa 2 Zoll, und der Durchmesser der äußersten Helix, auf ähnliche Weise von der Mittellinie des Schlauches 144 gemessen, etwa 4 Zoll. Bei dieser Anordnung beträgt d^rer Druckabfall entlang des Schlauches 144, gemessen zwischen dem Einlaß und dem Auslaß 146 bzw. 148, weniger als 18 mm Quecksilber bei einer Wasserströmungsgeschwindigkeit von 40 ml/mm.

Um den Wärmetransport entlang der gesamten Länge des Schlauches 144 weiter zu erhöhen, kann eine axiale Prallfläche 179, beispielsweise ein gedrehter Streifen mit einer Dicke von 1/16 Zoll aus thermoplastischem Material oder rostfreiem Stahl in dem Innern des zylindrischen Kerns 151 vorgesehen sein, der beispielsweise von dem Kernendflansch 155 herabhängt, um das eintretende Heiz- oder Kühlströmungsmittel radial nach außen von der Längsachse des Behälters 112 weg und durch die im Abstand angeordneten Wendeln des Schlauches 144 zu lenken.

Obgleich die Trennungs-oder Abstandshalterwülste 170 und 172 so dargestellt sind, daß sie durch das gemeinsame Winden von

zwei Fäden mit kleinem Durchmesser in Spiralanprdnung tun den Schlauch 144 gebildet sind, ist darauf hinzuweisen, daß der Abstandshalter auch einstückig mit der Wand des Schlauches 144 ausgebildet sein kann, und zwar in Form einer oder mehrerer nach außen ragender kontinuierlicher Wülste, um der Struktur des einen oder beider Fäden 170 und 172 zu entsprechen.

Freilich können auch andere Formen des Abstandshalters verwendet werden, und zwar entweder kontinuierlich oder inter— mittierend in bezug auf die Oberfläche des Schlauches 144. Als weitere Alternative kann der Schlauch 144 in seiner Wendelkonfiguration auch mit einem Streifen aus einem offenporigen Schaum koaxial gestellt sein, der einen Abstandshalter mit durchlässiger Matrix darstellt. Auch können Abstandsringe, beispielsweise Schaumringe, kreisförmig um jede Wendel an axial im Abstand voneinander angeordneten Stellen in dem Behälter angeordnet sein, um eine radiale Trennung benachbarter Wendeln ^fzu erreichen.

Bei der Ausfuhrungsform, die in Fig. 3 dargestellt\ist, ist der Schlauch 144 in jeder Wendel mit geringem Abstand gewickelt, so daß die spiralförmigen Monofilamente 170 und 172 notwendigerweise eine axiale Trennung benachbarter Windungen in der gleichen Wendel sowie eine benachbarte Trennung benachbarter konzentrischer Wendeln hervorrufen. Es ist darauf hinzuweisen, daß die axiale Trennung benachbarter Windungen erhalten werden kann, ohne daß Fäden verwendet werden. Beispielsweise können die Wendeln mit einer größeren Steigung gewickelt werden, um eine relativ größere axiale Trennung zwischen benachbarten Windungen zu erreichen. Der axiale Abstand kann erhalten werden, indem der Schlauch 144 koaxial zur Wendelkonfiguration zusammen mit einem gleich weiten Federteil gewickelt wird, beispielsweise einer Spiralfeder, die den gewünschten Abstand aufweist. Bei solchen relativ großen Bindungsabstandshaltern neigen die äuße-

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ren konzentrischen Wendeln dazu, den Platz zwischen den inneren Wendeln aufzufüllen. Um dies zu vermeiden, kann ein im wesentlichen zylindrisches poröses Gitter über jeder fertiggestellten Wendel angeordnet werden. Das Gitter kann dem porösen Kernteil 151, das in Fig. 3 dargestellt ist, ähnlich sein, obgleich die Dicke eines solchen Gitters relativ gering sein kann, da es nicht zur Halterung der Wendelanordnung dient, sondern lediglich benachbarte Wendeln radial voneinander trennt. Wenn der Schlauch mit einem Federteil koaxial gewunden wird, führt dies in einem gewissen Ausmaß zu einer radialen und seitlichen Trennung der Schlauchoberflächen, selbst wenn kein zylindrisches Gitter zwischen benachbarten konzentrischen Wendeln angeordnet wird.

Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die toroidale sekundäre Blutströmungsreaktoranordnung eine wendeiförmige Blutleitung von mindestens 150 Radian der Wicklung eines durchschnittlichen Radius der Krümmung auf, welche nicht mehr als 6 cm in ein Wärmeaust'auscherbad von'35 bis 45 cm eingetaucht ist. Während der Blutbehandlung, bei der ein Gemisch des Blutes und des Arzneimittels durch die Leitung fließt, wird das Gemisch auf etwa 43°C gehalten.

Die vorstehende Beschreibung dient der Verdeutlichung und ist nicht einschränkend zu verstehen. Es sind noch weitere Änderungen innerhalb des Rahmens der Erfindung möglich und für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich.

Claims

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Patentansprüche

1. Für die extracorporale Behandlung von Gesamtblut geeignete therapeutische Zusammensetzung, die ein wasserlösliches chemotherapeutisches Mittel und einen wasserlöslichen fluoreszierbaren Indikator aufweist, wobei das chemotherapeutische Mittel und der Indikator aus dem Gesamtblut mit Geschwindigkeiten dialysierbar sind, die eine voneinander abhängige Funktion darstellen.

2. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der fluoreszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substituierten Benzamid besteht, die durch die Formel

wiedergegeben wird, in der R einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atom und einer Methylgruppe besteht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoffatomen besteht, und η ganzzahlig ein Wert von O oder 1 ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalisalze desselben.

3. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der fluoreszierbare Indikator Salicylamid ist.

4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das chemotherapeutische Mittel ein wasserlösliches Cyanat

und der fluoreszierbare Indikator Salicylamid ist.

5. Für die extracorporale Behandlung von Gesamtblut geeignete therapeutische Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung umfaßt, die Cyanät und Salicylamid enthält, wobei das Cyanat in einer Konzentration von etwa 0,2 Molar bis etwa 0,6 Molar vorliegt und das Salicylamid in einer Konzentration von etwa 2,5 mMolar bis etwa 8,5 itiMolar vorhanden ist.

6. Verfahren zur Behandlung des Gesamtblutes mit einem dialysierbaren chemotherapeutischen Mittel in einen extracorporalen Strom"des Blutes, bei welchem man das Gesamtblut aus dem Patienten entfernt und aus dem Gesamtblut einen extracorporalen Strom bildet; dem extracorporalen Strom das chemotherapeutische Mittel zusammen mit einem fluoreszierbaren Indikator zuführt, der daraus mit einer Geschwindigkeit dialysierbar ist, die eine Funktion' der Dialysegeschwindigkeit des chemotherapeutischen Mittels darstellt; den extracorporalen Strom dialysiert, so daß daraus das chemotherapeutische Mittel und der Indikator entfernt und in ein Dialysat jeweils mit einer Geschwindigkeit übergeführt werden, die als Funktion voneinander abhängen;

ein Teil des erhaltenen Dialysats mit einer Fluoreszenz anregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt wird, der bestrahlte Anteil über einen Detektor geleitet wird, der auf die Fluoreszenz anspricht,die von dem Indikator in dem Anteil emittiert wird, und der ein elektrisches Signal erzeugt, das die Intensität der emittierten Fluoreszenz anzeigt; die Anzeigevorrichtung mit dem erzeugten Signal beaufschlagt wird; und
das Blut zum Patienten zurückgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der fluoreszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substi· tuierten Benzamid besteht", das durch die Formel

CONHR

wiedergegeben wird, worin R einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atom und einer Methylgruppe besteht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoff-Atomen besteht, und η ein ganzzahliger Wert O oder 1 ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalisalze desselben.

8. Verfahren nach Anspruch 6/ wobei das chemotherapeutische Mittel ein Cyanat und wobei der Indikator Salicylamid ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Dialysat auf einen pH ve
wird.

pH von etwa 7,4 und die Temperatur auf etwa 4O°C gehalten

10. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Dialysatanteil vorder Bestrahlung verdünnt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das chemotherapeutische Mittel Cyanat ist und in den extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, um darin eine Cy^natkonzentration von etwa 0,01 Molar bis etwa 0,03 Molar zu erhalten, und wobei der Indikator Salicylamid ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, die ausreicht, um darin eine

• 4a·

Salicylamidkonzentration von etwa 0,14 mMol bis etwa 0,4 mMolär zu erhalten.

12. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das chemotherapeutische Mittel Natriumcyanat ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, die ausreicht, um darin eine Cyanatkonzentration von etwa 0,02 Molar zu erhalten, und wobei der Indikator Salicylamid ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, um darin eine Salicylamidkonzentration von etwa 0,27 mMolar zu erhalten.

13. Verfahren nach Anspruch 6, wobei Trinatriumcitrat zu dem Gesamtblutstrom als Antikoagulans zugegeben wird.

14. Verfahren zur Behandlung von Gesamtblut mit einem dialysierbaren chemotherapeutischen Mittel in einem extracorporalen Strom des Blutes, bei welchem man das Gesamtblut aus dem Patienten als extracorporalen Strom entfernt;

dem extracorporalen Strom das chemotherapeutische Mittel zusammen mit einem fluoreszierbaren Indikator zuführt, der daraus mit einer Geschwindigkeit dialysieibar ist, die eine Funktion der Dialysegeschwindigkeit des chemotherapeutischen Mittels darstellt; der extracorporale Strom dialysiert wird, so daß daraus das chemotherapeutische Mittel und der Indikator jeweils mit einer Geschwindigkeit entfernt werden, die als Funktion voneinander abhängen;

während eines vorgegebenen Zeitraums wenigstens ein Anteil des dialysierten extracorporalen Stroms durch eine Dialysemembran mit einer wässrigen sekundären Dialyselösung in Kontakt bringt;

ein Aliquot der gewonnenen wässrigen Dialyselösung mit einer fluoreszenzanregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt;

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das bestrahlte Aliquot über einen Detektor strömen läßt, der auf die Fluoreszenz anspricht, die von dem Indikator in dem Aliquot emittiert wird und ein elektrisches Signal erzeugt, das eine Größe aufweist, die die Intensität der emittierten Fluoreszenz anzeigt; eine Anzeigevorrichtung mit dem erzeugten Signal beaufschlagt; und das Blut zu dem Patienten zurückführt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der fluoreszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substituierten Benzamid besteht, das durch die Formel

wiedergegeben wird, worin ^rR einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atom und einer Methylgruppe ber steht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoff-Atomen besteht, und η ganzzahlig der Wert O oder 1 ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalimetallsalze desselben.

16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das chemotherapeutische Mittel ein Cyanat und wobei der Indikator Salicylamid ist.

17. Verfahren nach Anspruch 14, wobei Trinatriumcitrat dem extracorporalen Strom in einer Menge zugeführt wird, um einen Antikoagulanseffekt hervorzurufen.

18. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration eines dialysierbaren chemotherapeutischen Mittels in einem extracorporalen Gesamtblutstrom, der das chemotherapeutische

315?9O7

Mittel und Salicylamid enthält, das folgende Stufen umfaßt:

man bringt wenigstens einen Teil des extracorporalen Stroms entlang einer Dialysemembran mit einer wässrigen alkalischen Lösung, die frei von Salicylamid ist, während eines bestimmten Zeitraums in Berührung; . man gewinnt danach die wässrige alkalische Lösung zurück; man bestrahlt ein Aliquot der zurückgewonnenen wässrigen alkalischen Lösung mit Ultraviolettstrahlung mit einer Wellenlänge von etwa 318 nm;

man bringt das bestrahlte Aliquot in die Nähe eines Detektors, der auf die emittierte Strahlung, die eine Wellenlänge von etwa 410 nm aufweist, anspricht, und ein Ausgangssignal erzeugt, das der Intensität der emittierten Strahlung proportional ist; und man beaufschlagt eine Anzeigevorrichtung mit dem Ausgangssignal.

19. Anordnung zur extracorporaien Blutbehandlung eines Patienten, die ein im wesentlichen konstantes Volumen aufweist und die

einen kontinuierlichen geschlossenen Strömungskanal, der mit dem cardiovaskulären System des Patienten kommuniziert und eine extracorporale Schleife für den Transport eines Teils des Bluts des Patienten darstellt; eine peristaltische Hauptpumpe, die in Wirkverbindung mit dem geschlossenen Strömungskanal steht und mit zwei gemeinsam wirkenden Pumpenelementen versehen ist, die zusammen ein Segment der extracorporalen Schleife einschließen, wobei eines der Pumpenelemente für den Transportdes Blutes von dem Patienten in die extracorporale Schleife und das andere Pumpenelement für die Rückführung des transportierten Blutes von der extracorporalen Schleife zu dem Patienten vorgesehen ist; und eine Blutbehandlungseinrichtung in dem abgeschlossenen Segment der extracorporalen Schleife umfaßte

.4s

2Ο. Anordnung nach Anspruch 19, wobei die Behandlungseinrichtung einen Hämoreaktor zum Inberührungbringen des Blutes mit einem chemotherapeutischen Mittel stromabwärts von dem einen Pumpenelement und eine Blutdialysiereinrichtung stromabwärts von dem Hämoreaktor und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement aufweist.

21. Anordnung nach Anspruch 19, wobei die Behandlungseinrichtung einen Hämoreaktor zum Inberührungbringen des Blutes mit einem chemotherapeutischen Mittel stromabwärts von dem einen Pumpenelement, eine Blutdialysiereinrichtung stromabwärts von dem Hämoreaktor und eine Hämoanalysiereinrichtung aufweist, um das Vorhandensein eines vorbestimmten Bestandteils des Blutstroms, der die Dialysiereinrichtung verläßt, zu bestimmen, und die stromabwärts von der Dialysiereinrichtung und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement angeordnet ist.

22. Anordnung nach Anspruch 1ST; wobei jedes Pumpenelement eine rotierbare Walzenanordnung umfaßt, die einen Teil des Schlauches abschließt, der einen Abschnitt des geschlossenen Strömungskanals bildet.

23. Anordnung nach Anspruch 21, wobei ferner ein Behälter für ein flüssiges Blutadditiv sowie eine Einrichtung zur Zufuhr des flüssigen Blutadditivs zu dem abgeschlossenen Teil der extracorporalen Schleife stromabwärts von der Hämoanalysiereinrichtung und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement vorgesehen ist; wobei die Blutadditiv-Zufuhreinrichtung eine peristaltische Dosierpumpe aufweist, die synchron mit der peristalti'-schen Hauptpumpe angetrieben wird.

4. Innenanordnung für einen Reaktor, der zur extracorporalen Blutbehandlung geeignet ist und welche

■ U-

eine Leitung, in der ein Kanal von'im wesentlichen kreisförmigem Querschnitt zum Transport eines zugeführten Strömungsmittels in einer im wesentlichen absatzweisen Strömungssequenz vorgesehen ist, aufweist, welche Leitung um eine Längsachse in mehreren konzentrischen Wendeln gewickelt ist, um eine zentrifugal erzeugte doppelte toroidale sekundäre Strömungsmittelquerströmung in dem Kanal hervorzurufen, um darin einen radialen Massentransport und zwischen der Mitte und der Peripherie des Kanals eine Vermischung zu bewirken; und einen Abstandshalter, der zumindest radial benachbarte Wendeln voneinander trennt, um die Strömung eines Wärmeübertragung strömungsmitte Is um jede Wendel der Leitung zu ermöglichen, umfaßt.

25. Anordnung nach Anspruch 24, bei welcher der Abstandshalter ferner eine Einrichtung umfaßt, die benachbarte Windungen jeder Wendel der Leitung axial voneinander trennt.

26. Anorndung nach Anspruch 24, wobei der Abstandshalter eine Wulst umfaßt, der sich in Spiralanordnung um die Leitung erstreckt.

27. Linearer Reaktor zur Durchführung einer absatzweisen, in Reihe erfolgenden Strömungssequenz für einen ersten Strömungsmittelstrom und zur Durchführung eines Wärmeaustauschers zwischen dem ersten Strömungsmittelstrom und einem zweiten Strömungsmittelstrom, um eine vorgegebene erste Strömungsmitteltemperatur zu erreichen und aufrecht zu erhalten, beispielsweise bei der extracorporalen Behandlung von Blut, wobei der Reaktor

einen Behälter zum Transport des zweiten Strömungsmittels mit einem Einlaß für das zweite Strömungsmittel und einen Auslaß für das zweite Strömungsmittel; eine gewickelte Leitung, in der ein einen im wesentlichen kreisförmigen Querschnitt aufweisender Kanal zum Trans-

port des ersten Strömungsmittels in einer im wesentlichen

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absatzweisen Strömungssequenz gebildet ist,/wobei die Leitung Einlaß- und Auslaßabschnitte aufwei/st, die durch

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Strömungsmituels zu ermöglichen, wobei die Leitung in einer !Vielzahl von Wendeln angeordnet ist, die im allgemeinen konzentrisch zu der Längsachse verlaufen und eine zentrifugal erzeugte doppeltoroidaIe sekundäre Querströmung in dem Kanal hervorrufen; und einen Abstandshalter, der benachbarte Wendeln zumindest radial voneinander trennt, um eine Strömung des zweiten Strömungsmittels um jede Wendel der Leitung zu ermöglichen und den Wärmetransport zwischen dem ersten und dem zweiten Strömungsmittel zu beschleunigen, umfaßt.

28. Reaktor nach Anspruch 27, bei welchem der Behälter einen im wesentlichen zylindrischen Mantel, eine im wesentlichen kreisförmige erste Stirnwand, die eine Einlaßöffnung für das zweite Strömungsmittel definiert, in der Längsachse des zylindrischen Mantels liegt und das sekundäre Strömungsmittel zu dem Behälterinneren der Leitungswendel lenkt, sowie eine im wesentlichen kreisförmige zweite Stirnwand, die eine Auslaßöffnung für das zweite Strömungmittel definiert, aufweist.

29. Reaktor nach Anspruch 27, wobei ferner Prallflächen vorgesehen sind, die im Inneren der Leitungswendeln angeordnet sind und einen Teil der zweiten Strömungsmittelströmung, die in den Mantel über den Einlaß eintritt, von der Längsachse weg und durch die Leitungswendeln hindurch lenkt.

Patentanwälte '. ""

1 5 2 9>θ·7ηθ· Karl Λ. Brose .:.". ^

Dipl. Ing. D. Karl Brose ·

Möndien-Pulhith.WienorSlr.2

Aktenzeichen: P 31 52 907.0 21. Februar 1983

Anmelderin: BIOMEDICS, INC. PCT-103/118

(geänderte) Patentansprüche

(Obersetzung der neuen Seiten 36 bis 44 der internationalen Anmeldung)

1. Für die extracorporale Behandlung von Gesamtblut geeignete therapeutische Zusammensetzung, die e±n wasserlösliches chemotherapeutisches Mittel und ei.nen wasserlöslichen fluoreszierbaren Indikator aufweist, wobei das chemotherapeutische Mittel und der Indikator aus dem.Gesamtblut mit Geschwindigkeiten dialysierbar sind, die eine voneinander abhängige Funktion darstellen und der fluoreszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substituierten Benzamid besteht, die durch die Formel

CONHR

wiedergegeben wird, in der R einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atom und einer Methylgruppe besteht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoffatomen besteht, und η ganzzahlig ein Wert von O oder 1 ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalisalze desselben.

2. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der fluoreszierbare Indikator Salicylamid ist.

3. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das chemotherapeutische Mittel ein wasserlösliches Cyanat

und der fluoreszierbare Indikator Salicylamid ist.

3. Für die extracorporale Behandlung von Gesamtblut geeignete therapeutische Zusammensetzung/ die eine wässrige Lösung umfaßt, die Cyanat und Salicylamid enthält, wobei das Cyanat in einer Konzentration von etwa 0,2 Molar bis etwa 0,6 Molar vorliegt und das Salicylamid in einer Konzentration von etwa 2,5 mMolar bis etwa 8,5 mMolar vorhanden ist.

5. Verfahren zur Behandlung des Gesamtblutes mit einem dialysierbaren chemotherapeutischen Mittel in einen extracorporalen Strom des Blutes, bei welchem man das Gesamtblut aus dem Patienten entfernt und aus dem Gesamtblut einen extracorporalen Strom bildet; dem extracorporalen Strom das chemotherapeutische Mittel zusammen mit einem fluoreszierbaren Indikator zuführt, der daraus mit einer Geschwindigkeit dialysierbar ist, die eine Funktion der Dialysegeschwindigkeit des chemotherapeutischen Mittels darstellt; den extracorporalen Strom dialysiert, so daß daraus das chemotherapeutische Mittel und der Indikator in ein Dialysat jeweils mit einer Geschwindigkeit übergeführt werden, die als Funktion voneinander abhängen;

ein Teil des'erhaltenen Dialysats mit einer Fluoreszenz anregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt wird, der bestrahlte Anteil über einen Detektor geleitet wird, der auf die Fluoreszenz anspricht,die von dem Indikator in dem Anteil emittiert wird, und der ein elektrisches Signal erzeugt, das die Intensität der emittierten Fluoreszenz anzeigt; die Anzeigevorrichtung mit dem erzeugten Signal beaufschlagt wird; und
das Blut zum Patienten zurückgeführt wird, wobei

.So-

der fluoreszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substituierten Benzamid besteht/ das durch die Formel

wiedergegeben wird, worin R einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atorn und einer Methylgruppe besteht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom, und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoff-Atomen besteht, und η ein ganzzahliger Wert O oder 1 ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalisalze desselben.

6. Verfahren nach Anspruch S, wobei das chemotherapeutische Mittel ein Cyanat und wobei der Indikator Salicylamid ist.

Verfahren nach Anspruch 6 , wobei das Dialysat auf einen pH vo:

wird.

pH von etwa 7,4 und die Temperatur auf etwa 40°C gehalten

, Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Dialysatanteil vorder Bestrahlung verdünnt wird.

. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das chemotherapeutische Mittel Cyanat ist und in den extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, um darin eine Cyanatkonzentration von etwa 0,01 Molar bis etwa 0,03 Molar zu erhalten, und wobei der Indikator Salicylamid ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, die ausreicht, um darin eine

Salicylamidkonzentration von etwa 0,14 mMol bis etwa 0,4 mMolar zu erhalten.

10- Verfahren nach Anspruch 5, wobei das chemotherapeutische Mittel Natriumcyanat ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, die ausreicht, um darin eine Cyanatkonzentration von etwa 0,02 Molar zu erhalten, und wobei der Indikator Salicylamid ist und dem extracorporalen Strom des Gesamtblutes in einer Menge zugeführt wird, um darin eine Salicylamidkonzentration von etwa 0,27 mMolar zu erhalten.

11. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Trinatriumcitrat zu dem Gesamtblütstrom als Antikoagulans zugegeben wird.

12. Verfahren zur Behandlung von Gesamtblut mit einem dialysierbaren chemotherapeutischen Mittel in einem extracorporalen Strom des Blutes, bei welchem man das Gesamtblut aus dem Patienten als extracorporalen Strom entfernt;

dem extracorporalen Strom das chemotherapeutische Mittel zusammen mit einem fluoreszierbaren Indikator zuführt, der daraus mit einer Geschwindigkeit dialy-'sierbar ist, die eine Funktion der Dialysegeschwindigkeit des chemotherapeutischen Mittels darstellt; der extracorporale Strom dialysiert wird, so daß daraus das chemotherapeutische Mittel und der Indikator ieweils mit einer Geschwindigkeit entfernt werden, die als Funktion voneinander abhängen;

während eines vorgegebenen Zeitraums wenigstens ein Anteil des dialysierten extracorporalen Stroms durch eine Dialysemembran mit einer wässrigen sekundären Dialyselösung in Kontakt bringt;

ein Aliquot der gewonnenen wässrigen Dialyselösung mit einer fluoreszenzanregenden elektromagnetischen Strahlung bestrahlt;

das bestrahlte Aliquot über einen Detektor strömen läßt, der auf die Fluoreszenz anspricht, die von dem Indikator in dem Aliquot emittiert wird und ein elektrisches Signal erzeugt/das eine Größe aufweist, die die Intensität der emittierten Fluoreszenz anzeigt; eine Anzeigevorrichtung mit dem erzeugten Signal beaufschlagt; und das Blut zu dem Patienten zurückführt, wobei der floureszierbare Indikator einer Gruppe angehört, die aus einem N-substituierten Benzamid besteht, das durch die Formel

wiedergegeben wird, worin R einer Gruppe angehört, die aus einem Wasserstoff-Atom und einer Methylgruppe besteht, X einer Gruppe angehört, die aus einem Halogen-Atom und einer Alkoxygruppe mit höchstens zwei Kohlenstoff-Atomen besteht, und η ganzzahlig der Wert O oder ist, sowie physiologisch verträgliche Alkalimetallsalze desselben.

13.Verfahren nach Anspruch 12 wobei das chemotherapeutische Mittel ein Cyanat und wobei der Indikator Salicylamid ist.

14.Verfahren nach Anspruch 12 wobei Trinatriumcitrat dem extracorporalen Strom in einer Menge zugeführt wird, um einen Antikoagulanseffekt hervorzurufen.

15.Verfahren zur Bestimmung der Konzentration eines dialysierbaren chemotherapeutischen Fiittels in einem extracorporalen Gesamtblutstrom, der das chemotherapeutische

Mittel und Salicylamid enthält, das folgende Stufen umfaßt:

man bringt wenigstens einen Teil des extracorporalen Stroms entlang einer Dialysemembran mit einer wässrigen alkalischen Lösung, die frei von Salicylamid ist, während eines bestimmten Zeitraums in Berührung; man gewinnt danach die wässrige alkalische Lösung zurück; man bestrahlt ein Aliquot der zurückgewonnenen wässrigen alkalischen Lösung mit Ultraviolettstrahlung mit einer Wellenlänge von etwa 318 nm;

man bringt das bestrahlte Aliquot in die Nähe eines Detektors, der auf die emittierte Strahlung, die eine Wellenlänge von etwa 410 nm aufweist, anspricht, und ein Ausgangssignal erzeugt, das der Intensität der emittierten Strahlung proportional ist; und man beaufschlagt eine Anzeigevorrichtung mit dem Ausgangssignal .

16. Anordnung zur extracorporalen Blutbehandlung eines Patienten, die ein im wesentlichen konstantes Volumen aufweist und die _;

einen kontinuierlichen geschlossenen Strömungskanal, der mit dem cardiovaskulären System des Patienten kommuni-'ziert und eine extracorporale Schleife für den Transport eines Teils des Bluts des Patienten darstellt; eine peristaltische Hauptpumpe, die .in Wirkverbindung mit dem geschlossenen Strömungskanal steht und mit zwei gemeinsam wirkenden Pumpenelementen versehen ist, die zusammen ein Segment der extracorporalen Schleife einschließen, wobei eines der Pumpenelemente für den Transport - des Blutes von dem Patienten in die extracorporale Schleife und das andere Pumpenelement für die Rückführung des transportierten Blutes von der extracorporalen Schleife zu dem Patienten vorgesehen ist; und eine Blutbehandlungseinrichtung in dem abgeschlossenen Segment der extracorporalen Schleife umfaßt.

17. Anordnung nach Anspruch 16, wobei die Behandlungseinrichtung einen Häiftoreaktor zum Inberührungbringeri des Blutes mit einem chemotherapeutischen Mittel stromabwärts von dem einen Pumpenelement und eine Blutdialysiereinrichtung stromabwärts von dem Hämoreaktor und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement aufweist.

18. Anordnung nach Anspruch 16, wobei die Behandlungseinrichtung einen Hämoreaktor zum Inberührungbringen des Blutes mit einem chemotherapeutischen Mittel stromabwärts von dem einen Pumpenelement, eine Blutdialysiereinrichtung stromabwärts von dem Hämoreaktor und eine Hämoanalysiereinrichtung aufweist, um das Vorhandensein eines vorbestimmten Bestandteils des Blutstroms, der die Dialysiereinrichtung verläßt, zu bestimmen, und die stromabwärts von der Dialysiereinrichtung und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement angeordnet ist.

19. Anordnung nach Anspruch 16, wobei jedes Pumpenelement eine rotierbare Walzenanordnung umfaßt, die einen Teil

• des Schlauches abschließt, der einen Ahschnitt des geschlossenen Strömungskanals bildet.

20.- Anordnung nach Anspruch 18, wobei ferner ein Behälter für ein flüssiges Blutadditiv sowie eine Einrichtung zur Zufuhr des flüssigen Blutadditivs zu dem abgeschlossenen Teil der extracorporalen Schleife stromabwärts von der Hämoanalysiereinrichtung und stromaufwärts von dem anderen Pumpenelement vorgesehen ist; wobei die Blutadditiv-Zufuhreinrichtung eine peristaltische Dosierpumpe aufweist, die synchron mit der peristaltischen Hauptpumpe angetrieben wird.

21. Innenanordnung für einen Reaktor, der zur extracorporalen Blutbehandlung geeignet ist und welche ^usi

- SB-

eine Leitung, in der ein Kanal von'im wesentlichen kreisförmigem Querschnitt zum Transport eines zugeführten Strömungsmittels in einer im wesentlichen absatzweisen Strömungssequenz vorgesehen ist, aufweist, welche Leitung um eine Längsachse in mehreren konzentrischen Wendeln gewickelt ist, um eine zentrifugal erzeugte doppelte toroidale sekundäre Strömungsmittelquerströmung in dem Kanal hervorzurufen, um darin einen radialen Massentransport und zwischen der Mitte und der Peripherie des Kanals eine Vermischung zu bewirken; und einen Abstandshalter, der zumindest radial benachbarte Wendeln voneinander trennt, um die Strömung eines Wärmeübertragurtpströmungsmittels um jede Wendel der Leitung zu ermöglichen, umfaßt.

22. Anordnung nach Anspruch 21, bei welcher der Abstandshalter ferner eine Einrichtung umfaßt, die benachbarte Windungen jeder Wendel der Leimung axial voneinander trennt.

23. Anorndung nach Anspruch 21, wobei der Abstandshalter einen Wulst umfaßt, der sich in Spiralanordnung um die Leitung erstreckt.

24- Linearer Reaktor zur Durchführung einer absatzweisen, in Reihe erfolgenden Strömungssequenz für einen ersten Strömungsmittelstrom und zur Durchführung eines Wärmeaustauschers zwischen dem ersten Strömungsmittelstrom und einem zweiten Strömungsmittelstrom, um eine vorgegebene erste Strömungsmitteltemperatur zu erreichen und aufrecht zu erhalten, beispielsweise bei der extracorporalen Behand*- lung von Blut, wobei der Reaktor

einen Behälter zum Transport des zweiten Strömungsmittels mit einem Einlaß für das zweite Strömungsmittel und einen Auslaß für das zweite Strömungsmittel; eine gewickelte Leitung, in der ein einen im wesentlichen kreisförmigen Querschnitt aufweisender Kanal zum Trans-

port des ersten Strömungsmittels in einer im wesentlichen absatzweises Strömungssequenz gebildet ist, Wobei die Leitung Einlaß- und Auslaßabschnitte aufweist, die durch den Behälter hindurchtreten, um die Strömung des ersten Strömungsmittels zu ermöglichen, wobei die Leitung in einer Vielzahl von Wendeln angeordnet ist, die im allgemeinen konzentrisch zu der Längsachse verlaufen und eine zentrifugal erzeugte doppeltoroidale sekundäre Querströmung in dem Kanal hervorrufen; und einen Abstandshalter, der benachbarte Wendeln zumindest radial voneinander trennt, um eine Strömung des zweiten Strömungsmittels um jede Wendel der Leitung zu ermöglichen und den Wärmetransport zwischen dem ersten und dem zweiten Strömungsmittel zu beschleunigen, umfaßt.

25. Reaktor nach Anspruch 24, bei welchem der Behälter einen im wesentlichen zylindrischen Mantel, eine im wesentlichen kreisförmige erste Stirnwand, die eine Einlaßöffnung für das zweite Strömungsmittel definiert, in der Längsachse des zylindrischen Mantels liegt und das sekundäre Strömungsmittel zu dem Behälterinneren der Leitungswendel lenkt, sowie eine im wesentlichen kreisförmige zweite Stirnwand, die eine Auslaßöffnung für das zweite Strömungmittel definiert, aufweist.

26. Reaktor nach Anspruch 24, wobei ferner Prallflächen vorgesehen sind, die im Inneren der Leitungswendeln angeordnet sind und einen Teil der zweiten Strömungsmittelströmung, die in den Mantel über den Einlaß eintritt, von der Längsachse weg und durch die Leitungswendeln hindurch lenkt.