JPS58501033A - 化学療法剤およびトレ−サ−組成物ならびにその使用のためのシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化学療法剤およびトレーサー組成物なちびにその使用のためのシステム 要旨 本発明は透析可能な化学療法剤および透析可能な螢光発光性トレーザ一手段から なる全血の体外治療に適した治療用組成物およびシステムに関する。血液透析中 の処置血液からの螢光発光性トレーサー化合物の除去率は存在する未反応化学療 法剤の除去率の函数である。血液透析後に残存する化学療法剤の濃度は、螢光分 析法？用いて透析液中の螢光発光性トレーサー化合物の濃度を測定することによ って確認できる。

本システムは、患者の心脈管系と連絡して体外ループな形成し、患者の体液の一 部が循環できる連続性の閉に【）れた流路、体外ループ内に単位時間あたり実質 的に一定の容Ｍ゛の体液を輸送することおよび体外ル−ゾの分節を閉塞イること が可能なポンプ機構、ならびに体りｔループの閉塞分節内に位置させた血液反応 器機構を包含する。

この血液反応器は、複数個の同心らせん状に巻かれた複数個のコイルを有する所 定の長さの導管部か口なり、こハが管内に遠心力で誘発され、直交する二重トロ イド状の二次液流を発生させ、血液と治療用組成物を穏和に混合する。

発明の分野 本発明は全血の体外治療に適した組成物およびシステムに関する。本発明の一態 様は鎌形赤血球性貧血の治療用組成物に関する。

鎌形赤血球性貧血は世界的にしばしば入られる分子疾患で、ヘモグロビンのβ鎖 の表面位置におけるただ１個アミノ酸が置換された結果生じる。正常ヘモグロビ ン（Ｉ−（ｂＡ　）と鎌形赤血球ヘモグロビン（Ｈｂ３　）の−次的化学構造の 唯一の差は、β鎖のＮＨ２末端から６番目のアミノ酸にグルタミン酸の代わって バリンが置換されていることである。

鎌形赤血球性貧血の治療には、蛋白処理技術を用いた餅状赤血球化の防止方法が 知ρ）ｔ′ｌている。とくに。

餅状赤血球貧血患者の赤血球の雌状化の防止にはシアネートが有用であることが 知られている（　Ｃｅｒａｍｉら：米国特許第６，８６ろ、７２４号参照）。ま た、イノシアン酸が有用なことも知られていて、このシアネートの反応型はヘモ グロビンの遊離アミン基、まず末端バリン位と不可逆的に反応して、デオキシヘ モグロビンＳ分子の重合な低下させる。

ＨｂＳでは、αおよびβ鎖に存在するアミン末端がカルバミル化されることによ り、酸素親和性の増大、Ｂｏｈ　ｒ効果の低下のような明らかな機能的変化を生 じ、るる。アミン末端のカルバミル化はヘモグロビン四量体のデオキシ配位を安 定化する塩橋の一部を除去すると考えられている。すなわち、Ｈｂ、Ｓアミノ末 端のカルバミル化はタクトイドの形成に関与しない分子形式を与える。ＨｂＳの カルバミル化は、赤血球代謝にはほとんど影響を与えないでＨｂＳ同型接合体の 赤血球の寿命をかなり延長させることも明らかにされている。

しかしながち、患者にシアネートを使う場合、２つの大きな問題がある。その第 一は非特異的なカルバミル化による毒性作用の問題である。動物実験の所見では かなり楽観できるようにもみえるが、シアネートはきわめて反応性の高い化学物 質であって、ヘモグロビンに対して特異的な親和性をもつものではない。シアネ ートをマウスに静脈内または腹腔内投与すると、血液以外の脳を含めた組織で数 種の酵素がカルバミル化されることが示されている。Ｍａｃａｃｃａ　Ｎｅｍｅ ｓｔｒｉｎａでも、シアネートの慢性投与によって同様の作用が認められている 。この非特異的カルバミル化の機能的重要性はまだ關められてぃないが、上述の ような所見はとくにこの薬剤を慢性的に静注投与する場合、最大限の注意な払う べきことを示唆している。

第２の問題はｉｎ　ｖｉＶｏにおいて、有効レベルのヘモグロビン改変を達成す るという点にある。１ｎｖｉｔｒ。

の実験でのこれまでの証明によれば、錐状化を防ぐにはＨｂＳ四量体中少なくと も１個のアミノ末端バリンのカルバミル化が必要とされている。このレベルのカ ルバミル化は非毒性用量のシアネートを経口投与したのでは容易には達成できな い。シアネートの経口投与でルは四量体１個に対してカルバミル基約０．６と報 告されている。このカルバミル化程度の低さがシアネートの経口投与で常時治療 されている患者にそれほど明瞭な効果がみられないことを説明するものと思われ る。

シアネートを静脈投与して有効なカルバミル化程度を達成して錐状化りリーゼを 治療する試みは、所望の治療効果が得られる前にこの薬剤の毒性用量に達してし まい問題外である。一方、シアネート（ＬＤ５ｏ：２５゜ッ／ｋｇ）を球性貧血 患者に５〜１０ｇ静脈投与しても四量体１個に対するカルバミル基は０．４〜０ −６になるにすぎない。

上述の問題を解決するために、全血をシアネートで体外処置し、この血液を患者 に戻す前に透析を行い、処置血液から未反応シアネートを除去する方法が示唆さ れてきた。この処置は血液反応器中で行われる。この方法によれば、比較的短時 間でＨｂＳの有効なカルバミル化が達成できる。しかしながら、シアネートの毒 性のため、透析後の血中のシアネート濃度を迅速かっ、効果的に測定し、透析工 程でのシアネート除去率な監視して患者に戻す血液中の遊離シアネートが生理的 に耐えうるレベルを越えないようにすることが必要である。

この目的には、処置すべき血液中へのシアネートの導入なカリウムシアネート（ ＫＮＣ○）によって行い、全血中のシアネート濃度の監視には一対のに＋感受性 電極な用いて処置前後の血中に＋濃度を比較する方法が提案されている（　Ｋｊ ｅｌｌｓｔｒａｎｄら：　Ｔｒａｎｓ、　Ａｍｅｒ。

Ｓａｃ、　Ａｒｔｌｆ、　Ｉｎｔ、Ｏｒｇａｎｓ　、　２０　：　５７４−５７ ７　＋１９７４）。しかし、このアプローチも全血中のに＋濃度の測定では、患 者の体内にすでにカリウムの大量の蓄積があることから、シアネート濃度に対す る信頼できる指標にはならないので、満足できるものではない０ 標準的な血液透析システムの使用にも問題がある。

膜の血液側でシステム圧力が高いため限外沢過が起こる。その結果、半透過性膜 を通して水分の通過をも生じ、血液透析中に患者体重の望ましくない低下が起こ る場合もある。

したがって、錐状赤血球性貧血患者に実際の治療を行う前に、全血中のシアネー ト濃度の安全がつ信頼できる方法が強く望まれてきた。患者の体重減少と血液へ の障害を回避するシステムの必要もある。本発明はこねらの目的を満足させるも のである。

発明の要約 本発明は体外血液処置システムに螢光発光性トレーサー化合物と化学療法剤の導 入を意図するものである。

螢光発光性トレーサー化合物は水溶性、透析可能、生理的に耐性をもち、血液蛋 白に対して実質的に不活性であり、使用される化学療法剤と適合性を有するもの である。血液透析中の処置血液からの螢光発光性トレーサー化合物の除去率は未 反応化学療法剤の除去率の函数となり、したがって血液透析後に血液中に残存す る化学療法剤の量は得られた透析液中に存在する螢光発光性トレーサー化合物の 量を測定することによって確認される。

化学療法剤と螢光発光性トレーサー化合物を含む全血の体外流中の透析性化学療 法剤の濃度を１体外流の少なくとも一部が、透析膜をはさんで、トレーサー化合 物を含んでいない透析水溶液と一定時間接触させ、ついで透析液を集め、その一 部に螢光励起電磁照射を行い、発生した螢光の強度な測定することにより測定す る。最後の操作は照射サンゾルなたとえば光増幅管のような、照射サンプル中に 存在するトレーサー化合物によって発生した螢光に応答して発生した螢光強度に 対応する電気信号を生じる検知器上に通じ、ついで検知器によって発生した電気 信号でインディケータ−を作動させることにより実施できる。」―述の接触時間 は体外血流中と透析溶液中のトレーサー化合物濃度が平衡に達するのに十分な時 間とすることが好ましい。

全血の体外処置に適当な、とくに好ましい治療用組成物は、水溶性シアネートと サリチルアミドの重量比約２０：１〜約５０　：　１、さらに好ましくは重量比 約６５：１により構成される。患者から取り出した血液を体外処置し、ついでそ の患者に戻す錐状赤血球性貧血患者の化学療法に際しては、上述の組成物をシア ネート濃度が約０．２０モル〜約０．６０モル、サリチルアミド濃度が約２．５ 　ミＩＪモル〜約８−５　ミ’Ｊモルの水溶液として使用する。処置を受ける血 流中のシアネート濃度は約０．０２モルとすることが好ましい。

血液透析後の血中に存在するシアネートの量を確認するためには、透析液中のア セチルアミド量を調べる。

この目的で、透析液のサンプルに螢光励起電磁照射を行い、サリチルアミドによ って生じた螢光の強度を測定する。生じた螢光の強度はサンプル中のサリチルア ミド濃度の函数であり、したがってシアネート濃度の指標となる。

血液は患者から取り出し、血液反応器を包含する実質的に一定容量のシステム内 に輸送されるのが好まししゝ〇 一定容量のシステムには患者の心脈管系と連絡して体外ループな形成し、患者の 体液の一部が循環できる連続性の閉じられた流路、上述の体外ループの分節を両 者で閉塞する共同作動性ポンプ構成要素を伴う主情動ポンプ機構、および体外ル ープの閉塞分節内におかねた血液反応器のような血液処置機構が包含される。

ポンプ構成要素の一方は患者から体外ループへ血液を処置のため輸送する目的に 、他方は処置血液を体外ループから患者へ戻す目的に使用される。共同作動性ポ ンプ構成要素は共通のシャフトで運転されるのが好ましい。

血液反応器は、好ましくは、先入れ先出し単位容量流動順序と並列混合を用いる 、第一液流たとえば化学療法剤と混合された血液のための体外流路を力える。

同時に、体外流路は血液内を１ｅ速に所定温度に到達させ、維持させるように第 二液内を潜行させて両液間に熱エネルギー交換を行わせることもできる。

血液反応器部は、その内部に円形断面をもつ曲がった通路を形成する導管を内蔵 し、これによって第−液は先入れ先出し方式の直線流動順序で導かれる。導管は たとえば熱可塑性チューブとし、縦軸の周囲に複数個の同心へリツクスとして巻 かれているので、通路内に遠心力で誘発される直交二重トロイド状の二次液流を 生じ、集団輸送ならびに通路の中央と端の間の第一液内成分の混合が達成される 。化学反応器内の内容物の流動程度に密接に関係する化学反応の円滑な進行も同 様に達成される。このような高率の反応により処置時間も短縮できる。

スペーサー機構はたとえば管の周囲にらせん状に巻かれた小径のフィラメント１ 個または２個以上かもな流と第二流の間の熱移動を効果的に促進する。

本発明による構成要素の新規な組入合わせにより、所望の、有利な結果が得られ 、これによって先行技術の改良が達成される。

本発明のその他の多くの利点および特徴は以下の発明の詳細な説明、請求の範囲 および添付図面から明らかなとおりである。

図面の簡単な説明 第１図は本発明に用いられる体外血液処置システムの模式的例示であり、第２図 は第１図に示したシステムに適当な活動性ポンプ機構の拡大見取図であり、第６ 図は内部構造を例示するために部分破断した本発明の血液反応器の見取図であり 、第４図は装置の一部を形成するチューブの横断面図であり、第５図はチューブ の外面に設けた１対のらせん状スペーサーフィラメントを示す図でｋ〕る。

好ましい態様の記述 本発明は様々な異なる形態で使用することができる。

本発明は以下に例示する態様に限定されるものではなく、本発明の範囲は請求の 範囲に明示されるとおりで　２５ある。

本明細書に述べる各構成成分の正確な形状および大きさは、とくに記載のない限 り、必須のものではない。

説明を容易にするため、本発明の装置を図面に示すような特定の配置について例 示、説明する。しかしながら、本発明の装置がこの例示以外の配置で製造、貯蔵 、輸送、販売、使用できることはいうまでもない。

本発明の目的に適当な、好ましい螢光発光性トレーサー化合物は、式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、Ｘはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素の ようなハロゲノ、２個までの炭素原子を有するアルキルたとえばメトキシおよび エトキシであり、ｎはＯまたは１の整数である）で示されるＮ−モノ置換ベンズ アミドである。その生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩たとえばナトリウム塩 も適当である。

サリチルアミドはとくに好ましいｌ・レーサー化合物である。サリチルアミド（ 分子量：約１３７．１２）は０−ヒドロキシベンズアミドとも呼ばれ、市販品を 容易に入手できる。鎮痛薬の一成分としてしばしば使用される。サリチルアミド には血液蛋白に結合する傾向や血小板凝集阻害作用はない。哺乳動物の血流中に 体外的に加えると、大部分は血漿中に抱合型として存在する。サリチルアミドの 血漿濃度はきわめて低値に維持され、これは組織への蓄積と腎からの急速な排泄 によるものと考えられる。

波長約３１８　ｎｍの紫外線を照射して励起させると、サリチルアミドは波長約 ４１０　ｎｍの青色光の螢光を生じる。螢光の強度は濃度、ＰＨおよび温度に依 存し、したがって与えられたサリチルアミド含有溶液の濃度変化のモニターには 、−および温度をコントロールしなければならない。サリチルアミド含有溶液Ｏ ＰＨ値は±０．０５の範囲内に、温度は約±０．５℃の範囲内に維持することが 好ましい。この目的には、緩衝溶液を用い、その温度を所望の限界内に調整する ことが望ましい。この場合適当な緩衝液は一塩基性リン酸カリウム緩衝液（Ｐ） （７，４）等である。この種の緩衝剤は市販品を入手できる。

本明細書および請求の範囲において用いる「シアネート」の語は反応性シアネー ）　（−ＮＣ○）基を与えるまたは含有する化合物を意味する。ＨｂＳのカルバ ミル化に適当な化合物のひとつには、イオン化または非イオン化型いずれかのイ ソシアン酸（ＨＮＣＯ’　）がある。

適当なイソシナン酸源にはナトリウムシアネートがあり、これは水性媒体中では 、式 ％式％ で示される平衡に達する。他のアルカリ金属シアネートたとえばカリウムシアネ ートも使用できる。一般には、生理的に耐容性のある任意の水溶性シアネート塩 が使用できる。シアネート源としては透析可能なアルキル尿素、たとえばＮ　、 　Ｎ’−ジメチル尿素、Ｎ　、　Ｎ−ジエチル尿素、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル 尿素、Ｎ。

Ｎ′−ジプロぎル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ−エチル尿素等、Ｃ１〜Ｃ４アルキ ル尿素も好ましい、。

錐状赤血球性貧血症患者の血液の体外処置に螢光発光性トレーサー化合物と組み 合わせて使用するのに適当な他の化学療法剤としては、ナイトロジエンマスター ド、アルキルアセトイミデートたとえばメチルアセトイミデート等、ジアルキル アジビミデートたとえばジメチルアジピミデート等を挙げることができる。

シアネートによるカルバミル化の場合、本発明の治療用組成物は乾燥剤型に調合 することができる。好ましい治療用組成物はシアネート対すリチルアミド重量比 約２０：１〜約５０＝１で、この重量比はろ５：１とすることがとくに好ましい 。またこの組成物は上記成分を含有する水溶液とすることもできる、シアネート は約０．２モル−約０．６モルの濃度で、サリチルアミドは約２．５ミリモル〜 約８．５ミリモルとする。シアネート対サリチルアミドのモル比は約７５が好ま しい。

所望により、緩衝剤、および抗凝血剤たとえばヘパリンまたはクエン酸三ナトリ ウムを加えることもできる。

本発明に用いられる代表的な組成は次のとおりである。

ナトリウムシアネート　２７．３０　ｇ得られた水溶液のｐＨをついで所望のア ルカリ性に調整する。通常は、生理的に耐容性のあるアルカリ性化合物たとえば ＮａＯＨまたは緩衝剤を用いてＰＨ約８あるいはそれ以上とし、この溶液を０． ２２　ミクロンｆ斗（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を通し て沢過し、ついで通常の静注製剤容器に包装する。この溶液は等張性（ｐ）１７ ．４）の緩衝液たとえばＮｏｒｍｏｓＷｌ　−Ｒを用いて製造することもできる 。

注）　Ｎｏｒｍｏｓａｌ−Ｒ：　Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　、 　ＮｏｒｔｈＣｈｉｃａｇｏ　、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ製、１００ｒｎｌ中に以下 の成分を含有する ツ 食塩　５２６　Ｎａ　１４０ｍＥｑ　／　ｌ酢酸ナトリウム　２２２”　Ｋ　５ ｍＥｑ　／　ｌグルコン酸ナトリウム　５０２９　Ｍｇ　３ｍＥｑ　／　ｌ塩化 カリウム　３７”　ＣＪＬ　９８ｍＥｑ　／　ｌ！塩化マグネシウム　１４タ　 酢酸　２７ｍＥｑ　／　ＩＪグルコ４２ろＩＩＩＥＱ　／　ｌ 雌状赤血球性貧血症患者の化学療法に際しては、上４−１ は複数個の中空管からなるカートリッジを通して容量流速比が約ろＯ：１〜約１ ０：１になるようＧこ、患者の体外血流中に注入する。すなわち、約ＳＯ〜約１ ０ｍ１１分の流速の血液に対し、シアネートおよびサリチルアミド含有水溶液を 約１ｍ１１分の速度で注入する。

血液反応器内への血液の好ましい貯留時間は約１０分である。

ＨｂＳのカルバミル化に際しては、患者の体外血流中のシアネートの濃度は約０ ．０１モルないし約０．０６モルの範囲、望ましくは約０．０２モルである。通 常、処置を通じて存在するシアネートの約１０重量％がＨｂＳと反応する。前記 カルバミル化処置を通じての体外血流中のサリチルアミド濃度は約０．１４ミリ モルないし約０．４ミリモルであり、約０．２７ミリモルが望ましい。

次に未反応シアネートをサリチルアミドとともに処置血流から、通常の透析液を 用いた血液透析器によって除去する。この目的に適当な代表的透析液の組成は次 のとおりである。

ナトリウムイオン　１ろ５ｍＫｑ　／　（１塩素イオン１０１ｍＥｑ／ｌ マグネシウムイオン　１ｍＥｑ　／　ｌ酢酸イオン　３８ｍＥｑ　／　ｌ 注）　クエン酸三ナトリウムを抗凝血剤として使用する場合は、透析液にカルシ ウムが含まれないので、処置し透析した血液を患者に戻す前にカ１４−２ ルシウｌ＼イオンをヘパリン化塩化カルシウム水溶液として添加する。ヘパリン のみを抗凝血剤として使用すれば、透析液中にはカルシウムイオンが存在する。

体外血流の透析完了後、この血流中のサリチルアミドすなわちシアネート濃度を 確認するために、透析液を、定量に至適な条件になるように希釈しあるいはそ特 表昭５８−５（１１０３３（７） のまま、螢光分析に付す。また、この血流またはその一部を第二の透析器として 働く血液分析器内に通じることもできる。この透析器には所定のアルカリ性ＰＨ および温度を有する等張性食塩水またはＮｏｒｍｏｓｏｌ　−Ｒ浴液を、サリチ ルアミドを含まない第二の透析液として血流に対し逆方向に通過させる。通常の 透析膜、たとえば米国特許第４，０６１，０１２号（Ｇｉｃｓ　）に示された種 類の透析膜等により第二の透析液を血流と分離する。各対向流の血液透析器内に おける接触時間は両液流の間に透析膜をはさんでサリチルアミド濃度が平衡に達 するように適当に選択される。ついで、得られた透析液を、たとえばＴｕ、ｒｎ ｅｒ分光螢分光螢光上うな市販の螢光針を用いて螢光分析に付し、螢光の強度す なわちサリチルアミドの濃度を測定する。サリチルアミド以外の螢光発光トレー サーを用いた場合も、同様に処理することができる。

螢光分析中は、透析液のＰＨおよび温度を螢光の発光に至適な条件に維持するこ とが好ましい。サリチルアミドの場合、ＰＨは約７．４、温度は約４１°Ｃが好 ましい。

しかしながら、ｐＨ値は約７．６５から約７．４５の範囲で、温度は約６９，５ °Ｃから約４１，５°Ｃの範囲であってもよい。いずれにしても、螢光分析はＰ ｌ（および温度の両者に対する感受性が高いので、螢光分析中には、螢光発光性 トレーザー化合物たとえばサリチルアミドラ含有する透析水溶液は螢光針の検量 に用いたＰＨと温度にできる限り近く糸４１持する必要がある。

血流と第二透析液の流速比は、常に、使用した血液分析器の種類、両液流を分離 する半透過性膜の性質、その他の因子によって決定される。代表例では、中空の 半透過性繊維を内管とした外殻−内管血液分析器の内管側に約０．２　ｍｅ　７ 分の流速で透析液を、外殻側に約４０　ｍｌ　／分またはそれ以下の流速で血液 を通過させると平衡は＆Ｅは１００％に達する。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。

例１ニジアネートの定量 血流中の含量 全面を血液反応器中で、ナトリウムシアネート（約０．４２モル）およびサリチ ルアミド（約５，６ミリモル）の水溶液と、処置中に血流中のＨＮＣＯ濃度が約 ２０ミリモルに達するのにモ分な流速で接触させ、ついでＴｒｌ−１ｖｅｎｏｌ 　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ　、ｌ１ｌｉｎｏｉｓ　市 ＩＷ　８　ｈ　ティア、、ｙイｊ効透析面積約１．５１ｎ２のＴｒａｖｅｎｏｌ 　ＣＦ１５００中空繊８イ１透析器で解毒する。透析液組成は次のとおりである 。

ナトリウムイオ７　１３５ｍＥｑ　／　ｌ塩素イオン　１０１ｍＥｑ　／　ｌ マグネシウムイオン　１ｍＥｑ　／　ＩＪ酊酸イオン　ろ３ｍＥｑ　／　ｌ 透４７１器内の血液の流速は約４０ｍ１１分である。

透析器から出た血流中のサリチルアミド濃度を、この血流を、３５°Ｃ，ｐＨ７ ，４においてＮｏｒｍｏｓｏｌ　−Ｒ二次透析に付して測定する。得られた透析 液に波長約６１８ｎｍの紫外線を照射し、光増幅管（ＲＣＡ４５５２）および光 学フィルター（５ｃｈｏｔｔ　ＫＶ　−４１８、ＢＯ−１２およびｕ　ａ　−１ ）を用いて約４１０　ｎｍの螢光の強度を測定して、二次透析液の螢光分析を行 う。注入液中のシアネート対サリチルアミドの比率から、シアネートとサリチル アミドの透析比および螢光強度とサリチルアミド濃度の検量曲線に関して、次の 情報が得られている。

透析液中の　螢光強度　シアネート シアネート除去率　濃　度 （係）　（ｍＶ）　（ｍＭ） ９９　１００　０．２１士０．０１ ９８　１２２　０．４０土０−０２ ９７　１６７　０．６０土　０．Ｏろ ９６　２ろ９　１．Ｏｆ　０．０５ ９５　６８９　２．０士ｏ、ｉ。

上述の例では、透析可能な水溶性治療剤としてのシアネートとともに用いる螢光 トレーサー化合物はサリチルアミドであるが、血漿蛋白に結合しないその他の螢 光発光性トレーサー化合物も同様に使用できる。螢光発光性トレーサー化合物は もちろん水溶性で透析可能でなげればならないが、透析中の抽出率が化学療法剤 の抽出率に類似することが好ま（−い。螢光発光性トレーサー化合物の水溶性は ６７°Ｃで少なくとも約１．０９／ｌであることが好ましい。カルバミル化によ る錐状赤血球性貧面の処置に用いる場合、螢光発光トレーサー化合物は約４０° Ｃ±０．１°、ｐＨ約７．４±０．０５で螢光を発することが好ましい。

透析後の血流中の透析可能な化学療法剤濃度を測定するため、本発明においては 、患者の全血流中に化学療法剤とともに螢光発光性トレーサー化合物を導入し、 ついで全血を透析に付して化学療法剤とトレーサー化合物をたがいに他の函数に なる割合で全血から除去する。得られた透析液をついで慣用の螢光分析に付す。

場合によっては、透析液の一部をそのまま螢光分析に付すことができるが、透析 液中のサリチルアミドまたは類似の螢光発光性トレーサー化合物の濃度は比較的 高いので、測定の精度を高めるために透析液の一部をとり希釈して用いるのが通 常は望ましい。トレーサー化合物をシステムに導入し、システムからトレーサー 化合物を除去する缶液の流速、および螢光分析のための透析液の希釈率に基づい て１体外処置後に血流中に残って患者に戻ったトレーサー化合物の量が通常の収 支計算でめられる。この目的には、適当にプログラムされたマイクロプロセッサ −がとくに有利である。

患者に戻った血流中のトレーサー化合物濃度カー測定されたならば、血流中に残 ったシアナートの最大濃度が確認できる。はじめに血流中に導入されたシアネー トの一部は少なくともＨｂＳと反応しているので、戻された血流中の現実のシア ネート濃度はもちろん確認された最大濃度より低く、螢光分析から得られた濃度 より内輪になる。

別法として、血液透析後に血流中に残った化学療法剤の濃度は、透析全血中に残 ったトレーサー化合物を二次透析工程で透析水溶液または抽出液の形で除外して 確認することもできる。この抽出液中のトレーサー化合物の濃度も透析全血中の トレーサー化合物の函数であり、したがって透析全血中に残った化学療法剤の濃 度に比例する。第二透析液は透析全血とほぼ平衡に達するようにするので、第二 透析液中のトレーサー化合物たとえばサリチルアミドの濃度は、患者に戻された 血流中のトレーサー化合物の濃度に等しいかほぼ等しくなる。

いずれの場合も、透析液の一部に螢光励起電磁照射を行い、生じた螢光の強度を 、適当な検知器たとえば光増幅管および付属回路により生じた螢光強度に相当す る電気信号を発生させて、確認する。この電気信号をついで計量器、警報ランク もしくはゾｒ−１記録ペン等のインディケータ−の作動に利用する。

血液のこの処置を実施するための装置を第１図から第５図までに例示した。第１ 図は血液のような体液の体外処置のだめの連続的な一定容量システムの例示で閉 じられた血流路と、このよ５た容器への出入導管からなる。この閉じられた血流 路が体外ループ、すなわち患者の血液の一部を循環させる回路を形成する。体外 ループはもちろん、血液処置中は患者の心脈管系に接続する。

この接続は隣接した動脈と静脈の間に外科的に設けた溝部による慣用手段で行わ れ、隣接静脈血管は高圧、高流速の血管に変換、拡大される。この外科的に設け た溝部はＡ　−Ｖｌｌｉとして知られている。Ａ−Ｖｌｉがよく設けられる位置 は患者の前腕である。

体外処置に必要な量の血液を取り出すための血流路は患者の血管に皮膚を通して 皮下針を挿入して設置する。一方、皮下針は可撓性のチューブ１１に接続する。

このチューブは本システムｄ体外ループの一部であり、患者から取り出した血液 の導管となる。可視性チューブ１１のほかに、体外ループはティー２８、血液ボ ンデ１９を通過する部分を有する可撓性チューブ１２、ティー２１、チューブ１ ３、滴下室２２、血液反応器２３、導管１４．血液透析器２４、導管１５、ティ ー２５、導管１６、血液分析容器２６、導管１７、ティー３５、滴下室２７、お よび血液ポンプ１９を通過する部分を有し、通常は皮下針によるもう一方の接続 部を介して患者に処置血液を戻す導管として働く可撓性チューブ１８を包含する 。

第１図に例示した特定の体外ループは錐状赤血球性貧血症患者の血流中のＨｌ） Ｓのカルバミル化を意図したものであるが、体外ループ内の血液処置容器の性質 および種類は所望の血液処置によって変更することが可能である。血液の体外処 置のための本システムはＨｂＳのカルバミル化に限定されるものではな（、血液 透析や患者の血流を化学療法剤のビークルとして用いる他の治療にも同様に適し ている。

血液ポンプ１９は、患者から可撓性チューブ１１゜１２を経由して取り出した血 液および可撓性チューブ１８を経て患者に戻す血液の両者に対し、二重の作用を もつ速度可変螺動性ポンプである。血液ポンプ１９内の可撓性チューブ１２およ び１８の部分は内径が均一で、したがって単位時間あたり一定容量の血液を血液 ボンデ１９が体外ループに導入し、このループから一定容量の血液を患者に戻す ことになる。この方法により、血液透析器２４における限外ｆ過は特定の血液処 置中に体外ループに導入される外部からの注入液の量にのみ限定される。さらに 、上述の配置により、体外ループから患者に戻される総液量のモニターが可能に なる。

閉じられた血流量に設けられた多（のティーｂｓ、抗凝血剤や他の血液添加物、 化学療法剤、または体外血液回路にある分析もしくはモニター装置の検定用物質 の導入のためのものである。とくにティー２８は導管３０と抗凝血剤ボンデ３１ を経て抗凝血剤源２９をル−フ０につなぐ役［］をしている。同様に血液ポンプ １９の後部に設けられたティー２１は導管３３と薬剤ポンプ３４を経て化学療法 剤源３２をループに接続させ、血液分析器２６の後部、滴下室２７の前部に設け られたディー３５は導管３７とカルシウムポンプ３８を介して、所望によりカル シウム供給源３６をループに接続させる。所望による血液カルシウム供給源３６ は体外血液回路に導入される抗凝血剤がクエン酸三す）　ＩＪウムの場合に、シ ステムと接続する。抗凝血剤にヘパリンを使用する場合は透析液中にカルシウム イオンが存在できるので別にカルシウムイオンを加える必要はない。第１図に示 した体外血液回路中の滴下室２７も必須ではない。たとえば適当なトランスジュ ーサーを滴下室２７と同調操作して患者の静脈血圧を呈二ターするような場合に は、血液ポンプ１９の後部に滴下室２７を設け、観察された静脈血圧の読みが血 液ポンプ１９のポンプ作用に影響されないようにする。

導管３０．３３および３７は可撓性チューブで製造することが好ましい。補助ポ ンプ３１．３４および３８は可撓性チューブとともに作用する螺動性計量ポンプ であり、所要量の添加物を正確に供給し、血液ポンプ１９と同調的に運転される のが好ましい。さらに好ましくは、ポンプ３１．３４および３８の動力回路は血 液ポンプ１９の動力回路と相互に接続させ、血液ポンプ１９が停止したときは補 助ポンプも停止するように設計される。

危険防止装置としで、血流ポンプ１９の後部σ）血液返還導管１８に泡沫検知器 ３９とそれと連動するラインフランジ４０を設ける。

患者から取り出した血液の最初の処置は、血液ポンプ１９、ティー２１および滴 下室２２の後部の血液反応器２３において行われ、導管３３を経て注入された化 学療法剤の存在下、所定の時間、所望の温度で通過する血液を処置する。血液反 応器２３内の所望の温度条件は、熱移送メジウムとして、その後に透析器２４で 処置血液を解毒するのに用いる熱透析液を利用して維持せることかできるが、他 の適当な熱移送メジウムを使用してもよい。熱透析液はまず導管４１を通って血 液反応器２３中に導入され、ついで導管２４を通って透析器２４に輸送される。

使用された透析液は導管４３によって透析器２４から排出される。血液反応器の 好ましい配置については後述する。

一方、血液処置が透析のみの場合には、血液反応器２３を略し１滴下室２１から の血液を直接、透析器２４に誘導することができる。

上述のように化学療法剤を体外ループに導入し、ついで除去する場合には、透析 器から出る処置血液中に残った化学療法剤の濃度をモニターすることが好ましい 。この目的では、透析器２４の後部、血液ポンプ１９の前部の体外ループ中に血 液分析容器２６を設けることかできる。第１図に例示した血液分析容器２６は第 二透析液源４４からの独立の第二透析液を使用している。第二透析液は、第二透 析液源４４から、導管４５および計量ポンプ４６を径で血液分析容器２６に運搬 される。容器２６からは透析液は分析器４８を通過する導管４７を通って排水口 に運ばれる。螢光発光性トレーサーを使用する場合には、分析器４８は螢光励起 電磁照射源と光増幅器を前述したように包含させる。分析器４８で発生した電気 信号は適当なマイクロプロセッサ−、コントローラーまたは警報回路に導線５０ を通して送られる。所望により、滴数計量計６６または類似の流量モニター装置 を分析器４８の後部に設け、第二透析液が所望の流速で流れているかどうかを調 べることもできる。

血液ポンプ１９は血液を体外ループ内へまた外へ輸送する主螺動性ポンプ機構で ある。血液ポンプ１９の構造配置の例は第２図に示す。

血液ポンプ０１９には、支持面６５を有する弓形の枠５５が設けられ、−力で開 口し、可撓性チューブ１２および１８の分節を収容する。ポンプ１９にはさらに 一対のロー　ラーたとえばローラー５６とローラー５７が設けられ１両者はそれ ぞれのキャリヤーアーム５８：ｔ６　、Ｉび５９に回転可能なように塔載され、 可撓性チューブ１２、忙よび１８の接した分節とともに作動できる。

各−Ａ’　Ａ“すＡ゛−アーＡ　５８および５９はシャフト６１で回転運転され る中心部６０−ヒに枢軸で支持される。偏った圧縮に対するスプリング６２およ び６３が中心部６０とキャリヤーアーム５８および５９の間にそれぞれ設けられ 、ローラー５６および５７の少なくとも一方を弓形の枠５５内に保持された可撓 性チューブ１２および１８の部分に対し押しつげ、同時に管状の流路を閉塞する 。弓形の枠５５内に保持される可撓性チューブ１２および１８に沿って回転運動 するローラー５６および５７は同時に一定容量の血液を体外ループ内へまた外へ 輸送する。

この方法で、ローラー５６および５７はそれぞれ、一時に一方が順次、両可撓性 チューブ１２および１８と共訳作動し、二重の同時作動ポンプ要素を形成する。

第２図に示した態様では、このポンプ要素はいずれも共通のシャフト６１で運転 され、可撓性チューブ１２および１８を閉塞するために弓状の枠５５とともに作 動して、体外血液処置装置がおかれた内部の体外ループ分節を閉塞する。同時に 「Ｊ−ラー５６および５７の回転運動により弓状枠５５の支持面６５に沿って各 チューブに生じた閉塞を移動させることができる。その結果１．閉塞の移動でポ ンプ作用が生じ、これが患者の血液の体外ループを通じての輸送を助ける。とく にローラーによって形成されたポンプ要素と閉塞されたチューブ部分の個々のポ ンプ作用により、患者から１ｒ１１液が取り出され、血液処置装置を循環し、患 者に処理血液を戻す過程が同一容量速度で実施される。両ポンプ要素が同一シャ フトで運転されているので、体外ループ内の血液循環速度は単一の調整、すなわ ちポンプ速度コントロール６４の操作のみで簡単に調整できる。

また、この場合、体外ループから患者に戻される液体の容量はシャフト６１の回 転数の函数になるので、シャフトの単位時間あたりの回転数をたとえばタコメー ターを用いてモニターすることにより容易に確認できる。

第１図のシステムに使用できる血液反応器は第６図から第５図までに示す。導管 の設置位置の違いは他の態様を例示したものであり、運転には影響しない。

血液反応器の最適な作動のためには、処置液流たとえば血流を化学療法剤と混合 放水するプラグに、以下の設計基準が重要である。この液流中の流量分散は約Ｑ 、Ｑ２またはそれ以下、好ましくは約０．０１とする必要がある。液流中の流量 分散は式 ％式％ （式中、Ｄは溶質の分散性でｃＩｒＬ２／分で表され、Ｕは直線流Ｍ　ｃｍ　／ 分、Ｌは流路の長さ鑞である）で示される。

本発明の反応器は処置液流すなわち第一液流に対してコイル状導管を準備し、そ の中にトロイド状の二次液流を誘導することにより液量分散を最小にした。誘導 される二次液流の強度は次式 （式中Ｒ８はレイノルド数、ｒｔは導管の内径、Ｒｏは導管コイルの内径である ）でめられるヂイーン数の平方根に比例する。したがって、ディーン数が大きく なるほど誘導される二次液流の強度は大きくなり、導管内の液体流速はプラグ流 速に近づく。本発明に用（・られる反応器の場合、　ｒｊ対Ｒ６の比は約０．０ ２５〜約０．１とすることが好ましく、約０．０４〜約０．０８とすることがさ らに好ましい。

導管に沿った圧力低下も重要な因子で、操作流速において約１００　ｒｔａｎ水 銀柱を越えないこと、流線流領域のレイノルズ数で約２００以下の値であること が好ましい。血液の化学療法の場合には、導管壁における液体ずれ速度が約５０ ’５ｅｃ−１以上になることが、ルーローズ効果を避けるためあるいは少なくと も最小限に抑えるために必要である。血液の化学療法の場合、導管壁における液 体ずれ速度は約７５５ｅｃ−１以」−にすることがさらに好ましい。

熱交換効率も、とくに処置液体が血液の場合には重要である。血液の場合は、血 液輸送導管内の平均温度を、溶血と赤血球生存率による限界に合致する限り高く 維持して、反応器内における必要貯留時間、すなわち処置に必要な合計時間を最 小にすることが望ましい。

この目的で、血液の温度は約４３０Ｃまで高めても血液学的に悪影響はないこと が明らかにされている。導管の有効熱交換面積ならびに熱交換メジウムすなわち 第二液流の反応器内流速をそれに応じて選択する必要がある。

第６図により、本発明を実施するにあたって用いられる血液反応器１２３の要素 を例示する。血液反応器１２３は全体としてシリンダー状の外殻１１４を有する ケーシングまたはタンク１１２を包含し、この外殻は縦位置の２個の部分を結合 して形成させることができる。血液反応器が再使用可能な種類の場合は、外殻１ １４はステンレス鋼または類似の材料で製造する。

一方、使い捨て血液反応器の場合には、外殻１１４は医療器具への使用が一般に 許容された熱可塑性または熱硬化性重合材料で製造することができる。タンク１ １２は全体に円形の第一端壁１１６を包含し、これが熱交換メジウムすなわち加 熱液または冷却液の導入開口部１１８を形成する。液体導入ノズル１２０は末端 壁１１６から突出している。タンク１１２には全体にシリンダー状の第二端壁１ ２４も包含され、これが排出開口部（第６図ではみえない）を形成し、ここに統 合排出ノズル構造１２８が設けられる。第３図では、加熱液または冷却液は導入 ノズル１２０からタンク１１２内に入って上方に矢印３０で示したように通過し 、最終的には排出ノズル１２８から構成される装置される液体（たとえば血液お よび１種または２種以−Ｌの各種治療剤）はタンク１１２内にタンク１１２の側 壁から間隙を置いて設置されてらせん状導管部１４０を流れる。操作時、タンク １１２が加熱液または冷却液で満たされると、この導管部は完全にその液の中に 浸される。

導管部１４０は、末端壁１２４を通過する導入部１４６と排出部１４８を有する らせん導管１４４から構成される。末端壁１２４は導管１４４の導入部１４６お よび排出部１４８の周囲でシールされ、加熱液または冷却液の漏出が防止されて いる。導管１４４の導入部１４６および排出部１４８はタンクの同一末端壁１２ ４を通過するように例示されているが、導入および排出部の両者がタンクの他の 末端壁１１６を通過するように配置することもできる。また、一方の導管１４６ または１４８のみが末端壁１１６を通過し、他方が末端壁１２４を通過するよう に配置することもできる。

導管１４４は任意の適当な材料で製造できるが、たとえばＯＤ約０．２８１イノ チ、ＩＤ約０．１６５〜約０．１８８　インチの塩化ビニルチューブが使用でき る。

血液処置の場合には、血栓形成性のない材料を選ばなければならないのは当然で ある。タンク１１２の内部に、導管１４４は縦軸の周囲に同心の複数個のへリッ クスとして配置させるが、例示した好ましい態様のように、シリンダー状タンク 外殻１１４の縦軸と同心へリツクスの軸を一致させるのが好ましい。得られるコ イル構造は複数個の同軸へワックスがタンク１１２の縦軸の周囲に形成された形 態で、その径は次第に大きくなる層として配置される。

好ましい態様においては、導管１４４は、全体にシリンダー状の中空部を有する 中心筒１５１と筒末端のフランジ１５３および１５４からなるスゾール部１５０ の周囲に巻かれ、少なくともその一部はスゾール部１５０によって支持される構 造とすることもできる。

また他の態様においては、中心部を中空とせず、らせん状の導管との間に環状の 空間を設け、熱交換メジウムはこの空間を通って循環できるようにすることもで きる。中空でない中心部を用いる場合は筒末端フランジは当然不必要で、熱交換 メジウムは適当な通人管によってらせん状導管上に供給させてもよい。中心部は 適当な任意の材料、たとえばポリエチレンで製造することができ、中空もしくは 中空でない形態とする。

中空の場合は複数個の細孔１５２を設け、加熱液または冷却液が内部に供給され るようにしてもよい。

第６図に示すように、中空の中心筒１５１にはたがいに平行な末端フランジ１５ ３および１５４を設け、その面が末端壁１１６の面と平行になるように配置され る。加熱液または冷却液のフランジ１５３と末端壁１１６内面の間からの漏出を 防ぐため、フランジ１５３に設けた適当な受け溝１５８に０環１５６を位置させ る。中心筒１５１はその内面上、タンク末端壁１１６内に形成されたタンク導入 口１１８と等しいまｔこはより大きい内径をもつように設計され、加熱液または 冷却液はしたがって中心筒の外部から内部へ容易に流入できる。導管１４４の導 入部および排出部は中心筒末端フランジ１５５を貫通させることが好ましく、一 方このフランジにはチューブを支持するのに適当な孔部もしくは間隙を設ける。

中心筒末端フランジ１５５は流路のそらせ板としても機能し、タンク１１２内に 第一および第二のシリンダー状の、垂直方向に並んだ内部室を形成させる。第− 室は導管１４４のへワックス配置を包含し、第二室はタンク１１２の排出端に隣 接し、排出ノズル１２８と連結する。

中心筒末端フランジ１５５はタンク１１２のシリン・グー状外殻１１４より以下 で放射状に消滅して第−室と第二室の間のそらせ板の周囲で連結するので、タン ク内に導入開口部１１８を通って流入した加熱液または冷却液の一部は最終的に は中心筒末端フラッジ１５５の周囲に流れ、タンク排出ノズル１２８から排出さ れる。中心筒末端フランジ１５５と中空中心筒１５１はタンク末端壁１２４の内 面と中心筒フランジ１５５０間に位置させたスペーザー環１６２によってタンク １１２内に適当な軸を保って保持される。このスペーザー環１６２は中心筒末端 フランジ１５５に固定すｔ’ｔ。

るかあるいは一体に形成される。スペーザー環１６２には適当フエ切開部もしく は切り込み１６４を設げ、加熱液または冷却液が中心筒末端フランジ１５５の周 囲を通過できるようにする。

導管１４４を第６図に例示したように複数個のへワックスとすることにより、混 合の改良と乱流を生じない放射流による輸送が可能になる。とくに第４図には導 管１４４の横断面内での二次流のパターンを例示した。導管１４４はほぼ円形の 内部流路１４５を有する。

ヘリックス部分の外ないしは凸状領域が１４９として示して糸・る。導管中の全 体のないしは一次の液流に対して遠心的に誘発された力が作用するため、二重ト ロイド状二次流の形での放射流による輸送が、矢印１８０で例示したような一般 的パターンでの全体液流に横の流れを生じさせろ。−次流に加わったこの二次流 が熱交換や導管１４４内の流路１４５の中央と端の間の液体成分の混合を助ける ことになる。

例示はしていないが、処置液体の混合をさらによくするため、流路１４５の内部 に、ひねったリボン状の、卜属またはフ０ラスチックのような適当な、ねじれた 長い面を−ちえることもできる。

導管の径および構成材料を適当に選ぶことにより、１！応器１２３は導管内の流 速な所望の速度にして操作ずろ３−とができ、乱流を生じることがない。液体の 種類に４Ｌつでは、たとえば全能の場合、乱流の回避は血液成分の障害を避ける ためにも必要である。

導管１４４のへワックス状配置は、タンク内の導管の全外面の周囲を加熱液また は冷却液が流れるように設計されることが好ましい。すなわち、タンク１１２内 のへワックス状の配置すべてで、導管の単位長に対する熱交換能は均一であるこ とが好ましい。したがって、導管１４４の表面の一部が加熱液または冷却液と接 触しないような配置は避けることが望ましい。この目的で、少なくとも放射状に 分離した隣接へワックスが各ヘリックスの管の周囲を加熱液または冷却液が循環 できるように位置するため連続的なスペーサー構造を設けることができる。第５ 図に例示するように、複数個のフィラメントたとえばシリンダー状フィラメント １７０および１７２を導管表面の周囲に重複らせん状軌跡を作るように設置した 隆起部を導管１４４に作ることがとくに好ましい。フィラメント１７０および１ ７２は適当な径を有する適当な材料、たとえばポリエチレン、ボ゛リプロピレン またはカイロンの中空でないモノフィラメントである。二とが好ましい。

たとえば外径０．２８１イノチの導管１４４に径０．０４　フインチのポリエチ レンまたはナイロンモノフィラメントを設けろと、導管１４４を第６図に例示す るような複数個のへワックスに配列した場合、導管１４４の隣接部分間に適切な スペースがｔｊえられろ。

フィラメント１７０および１７２ならびに５ｎ管１４４の大きさおよびフィラメ ンＩ−１７０および１７２を巻くピッチは、タンクまたはケーシング１１２を通 る加熱液または冷却液の容量流速に対しレイノルズ数が乱流領域内にくるように 選ばれる。このような設計により、外殻１１４の中心からヘリックス配置を通り ぬけて放射流をなして外部を流れる加熱液または冷却液が、タンク１１２内の総 導管に対して比較的短い導管内を流れただけで液体の温度に十分な影響を与える ことができる。

本発明の教示にしたがって構成された有効な血液反応器の例では、第６図に例示 した反応器の場合、全長約−１６インチ（ろろｃｒｒｔ　）　、外径約４．５イ ンチ（１１，４ｃｒｒＬ）の大きさとすることができる。外殻１１４はＤｙ１ａ ｒｋ　２ろ２　（ＡＲＣＯＰｏｌｙｍｅｒｓ、　Ｉｎｃ＋、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌ ｐｈｉａ。

Ｐａから市販されているスチレン−無水マレイン酸共重合体）の２個の部分をメ チレンクロライドで結合して成型することができる。外殻１１４を製造するため の他の適当な材料としては１通常シクロヘキサンで結合できるボ１）塩化ビニル 、通常テトラヒドロフランで結合できるポリウレタン等がある。内径０．１６５ 〜０．１８８インチのポリ塩化ビニル管約８０〜９０フイート、内容積約４００ ０の外側に１対の径０．０４　フインチノポリデロぎレンモノフィラメントを交 叉するらせん状に、第５図に示すようにピッチ約１．５インチで巻きつける。こ のフィラメントを巻いたチューブを中心筒１５０の周囲に巻きつけ、外殻１１２ の縦軸の周囲に４個の同心へリツクスを形成させる。最も深い部分のへリツクス の径は導管１４４の中心線で測定して約２インチ、最も外部のへリツクスの径は 同様に導管１４４の中心線で測定して約４インチである。この構造での導管内の 圧低下は導入部１４６と排出部１４８の間で、流ＮａＯｍＡ／分の場合１８ｍｍ 水銀柱以下である。

導管１４４の全長を通じての熱交換をさらに高めるために約１７．６インチ厚の 熱可塑性材料またはステンレス鋼のねじれた細片のような軸方向の水流防止板１ ７９をシリンダー状中心筒１５１の内部にたとえば中心筒末端フランジ１５５か ら垂れるように設け、加熱液または冷却液をすべて、タンク１１２の縦軸から導 管１４４のへリツクスの間隙を通して放射状外側に進路をそらせることもできる 。

分離用のスペーサーカラー１７０および１７２は導管１４４の周囲にらせん状に 交叉させた巻きつけた細いフィラメントにより形成させる場合を例示したが、こ のスペーサー構造は導管１４４の外壁と一体に形成し、フィラメント１７０およ び１７２の一方また両者の構造と実質的に同じ外部に突出した連続隆起部１個ま たは２個以上を設けることもできる。

もちろん、他のスペーサー機構を導管１４４０表面に連続的あるいは間欠的に設 けることもできる。他の方法として、導管１４４をそのヘリックス配置内に開口 を有するフオームの細片を巻きつけ、流体を通すマトリックススペーサーを設け る方法がある。フオームの環のよ５なスペーサーカラーを各ヘリックスを取り巻 くようにタンク内の軸方向の空間位置に設けて隣接へリツクスを放射状に分離さ せることもできる。

第６図に例示した態様においては、導管１４４は各ヘリックスが接近するように 巻かれているので、らせん状モノフィラメント１７０および１７２が同一ヘリラ ス内の隣接部の軸方向の分離と隣接同心へリツクスの放射状分離のために必要と なる。同一へリツクス内の一隣接部の軸方向の分離はフィラメントを用いないで も維持できる。たとえば、ヘリックスを大きなピッチで巻き隣接部により大きな 軸方向の分離空間を設ける。

軸方向の空間は導管１４４を同一の広がりを有するスプリング部たとえば所望の 大きさのコイル状スプリングとともにヘリックス構造を形成させることでも維持 できる。このような比較的長い巻き間隔により外部同心へリツクスが内部へリツ クスの空間部を満たす傾向になる可能性がある。これを回避するため、シリンダ ー状の中空のスクリーンを各完成へリツクス上に位置させることもできる。この スクリーンは第６図に例示した中空の中心筒部と類似しているが、このスクリー ンはへリツクスを支持する必要はなく単に隣接するヘリックスを放射状に分離す るためなので厚さはかなり薄いものでよい。導管をスプリング部と巻く場合には 、隣接する同心へリツクスとの間にシリンダー状スクリーンを設けなくても、あ る程度の放射状および横方向の管表面の分離は可能である。

他の例としては、一回転での平均のねじれが少なくとも１５０ラジアン、曲率半 径が６ｃＩｒＬを越えないヘリックス状血液導管を６５〜４５°Ｃの熱交換塔に 浸漬したトロイげ状二次流血液反応器構造がある。血液と治療剤の混合物が導管 を流れる血液処置の間に、混合物は約４６℃に保持される。

以上の明細書の記載は本発明の例示を意図したものであって、本発明を限定する ものではない。本発明の精神および範囲内でさらに他の改変が可能であるが。

それらは本発明の技術分野における熟練者には自明のとおりで、本発明の範囲に 包含されるものである。

補正書の翻訳文提出書（１’ｉ、：Ｆｍｍ　１８４条の７第１項）昭和５８牢　 ２月２Ｂ日 特許庁長官　殿 １、特許出願の表示　ｐ　ｃ　Ｔ　／　ｕ　ｓ　８１　／　００８９８３、特許 出願人 氏名（名称）　バイオメディックス、インコーポレーテッド・１０代理人 屈　所　〒１００東草都「代ｆｔ１ｌ＜大手側−一−１−１：＋　２番１弓新人 手町ビルヂング′（３１ 請求の範囲 １）水溶性化学療法剤と水溶性螢光発光性トレーサー物質からなり、上記化学療 法剤とトレーサー物質はたがいに他の函数である速度において全血から透析可能 である全血の体外治療に適当な治療用組成物であって、螢光トレーサー物質は、 式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、Ｘはハロゲンおよび２個以］の炭素原子を 有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、ｎはＯまたは１である）で示される Ｎ−置換ベンズアミドおよびその生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩から選ば れる全血の体外治療用組成物 ２）螢光発光性物質はサリチルアミドである請求の範囲第１項記載の治療用組成 物 ６）化学療法剤は水溶性シアネートであり、螢光発光性物質はサリチルアミｙで ある請求の範囲第１項記載の治療用組成物 ４）シアネートとサリチルアミドを含有する水溶液で、シアネートは約０．２〜 約０．６モル濃度、サリチルアミドは約２．５〜約８．５ミリモル濃度含まれて いる全血の体外処置に適当な請求の範囲第１項記載の治療用組成物 ５）全血を患者から取り出して体外液流とし、体外液流に透析可能な化学療法型 を化学療法剤の透析速度の函数である透析速度において透析可能な螢光発光トレ ーサー物質とともに導入し、体外液流を透析して化学療法剤とトレーサー物質を たがいに他の函数である速度で透析液中に除去し、得られた透析液の一部に螢光 励起電磁照射を行い、照射部分を存在するトレーサー物質によって生じた螢光に 応答する検知器上に通じて生じた螢光の強度を示す電気信号を発生させ、発生し た信号でインディケータ−を作動させ、血液は患者に戻すことからなる全血を体 外血流として透析可能な化学療法剤で処置する方法であり、螢光発光性トレーサ ー物質は、式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、又はハロゲンおよび２個以下の炭素原子を 有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、ｎはＯまたは１の整数である）で示 されるＮ−置換ベンズアミド、およびその生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩 から選ばれる全血の処置方法 ６）化学療法剤はシアネートであり、トレーサー物質はサリチルアミドである請 求の範囲第５項記載の方法 ７）透析液はＰＨ約７．４、温度約４０°Ｃに維持される請求の範囲第５項記載 の方法 ８）透析液の一部は照射前に希釈される請求の範囲第５項記載の方法 ９）化学療法剤はシアネートであり、全血の体外血流中にシアネート濃度が約０ ．０１モル〜約Ｏ１Ｏろモルになるのに十分な量導入され、トレーサー物質はサ リチルアミドであり、全血の体外血流中にサリチルアミド濃度が約０．１４ミリ モル〜約０．４ミリモルになるのに十分な量導入される請求の範囲第５項記載の 方法１０）化学療法剤はす°トリウムシアネートであり、全面の体外血流中にシ アネート濃度が約０．０２モルになるのに十分な量導入され、トレーサー物質は サリチルアミドであり、全面の体外血流中にサリチルアミド濃度が約０．２７ミ ｌＪモルになるのに十分な量導入される請求の範囲第５項記載の方法 １１）全面の血流にクエン酸三ナトリウムを抗凝血剤として加える請求の範囲第 ５項記載の方法１２）全面を患者から取り出して体外血流とし、体外血流に透析 可能な化学療法剤を化学療法剤の透析速度のｊカ１数である透析速度において透 析可能な螢光発光性トレーサー物質とともに導入し、透析された体外血流の少な くとも一部を透析膜を介して第゛二透析水溶液と所定時間接触させ１回収した第 二透析液の一部に螢光励起電磁照射を行い、照射サンプルをそのサンプル中に存 在するトレーサー物質によって生じた螢光に応答する検知器上に通じて生じた螢 光の強度を示す大きさの電気信号を発生させ、発生した信号でインディケータ− を作動させ、全血を患者に戻すことからなる全血を体外血流として透析可能な化 学療法剤で処置する方法であって、上記螢光性トレーサー物質は、式（式中Ｒは 水素またはメチルであり、Ｘはハロヶゞンおよび２個以下の炭素原子を有するア ルコキシ基からなる群から選ばれ、ｎは０または１の整数である）で示されるＮ −置換ベンズアミド、およびその生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩から選ば れる全血の処置方法 １ろ）化学療法剤はシアネートであり、トレーサー物質はサリチルアミドである 請求の範囲第１２項記載の方法 １４）クエン酸三ナトリウムを抗凝血作用の発現に十分な量、体外血流に添加す る請求の範囲第１２項記載の方法 １５）透析可能な化学療法剤とサリチルアミドを含有する全血の体外血流中の化 学療法剤濃度を測定する方法において、体外血流の少なくとも一部を透析膜を介 して所定時間、サリチルアミドを含まないアルカリ性水溶液と接触させ、ついで このアルカリ性水溶液を回収し、回収アルカリ性水溶液のサンプルを波長３１８ ０ｍの紫外線で照射し、照射サンプルを生じた波長約４１０　ｎｍの螢光に応答 して、その螢光の強度に比例する信号を発生する検知器で検知し、その信号でイ ンディケータ−を作動させる各工程からなる方法１６）患者からの血液の体外処 置用の一定容量からなるシステムにおいて、患者の心脈管系と連結し、患者の血 液の一部を循環させる体外ループを形成する連続的な閉じられた流路、この閉じ られた流路と連動的に作動する主情動性ポンゾ機構および一方は患者から体外ル ープへの血液の輸送に応用され、他方は体外ループから患者へ血液を返還輸送す るために適用される２個の協調作動する、体外ループの分節を両者で閉塞できる ポンプ要素、ならびに体外ループの閉塞分節内に設けられた血液処置機構からな るシステム１７）血液処置機構は　、１ンゾ要素のひとつの後部で血液と化学療 法剤を接触させる血液反応器と、この血液反応器の後部で他方のポンプ要素の前 部に設けられた血液透析部とを包含する請求の範囲第１６項記載のシステム １８）血液処置機構は、ポンプ要素のひとつの後部で血液と化学療法剤を接触さ せる血液反応器、この血液反応器の後部に設けられた血液透析部、およびこの血 液透析器の後部で他方のポンプ要素の前部に設けられた、血液透析部からの血流 のあらかじめ定められた成分の存在を検知するための血液分析器を包含する請求 の範囲第１６項記載のシステム １９）各ポンプ要素は回転可能なローラー部からなり。

閉じられた流路の分節を形成する可撓性導管の一部を閉塞できる請求の範囲第１ ６項記載のシステム２０）　血液への添加液の貯蔵部と、血液分析器の後部で他 方のポンプ要素の前部の体外ループの閉塞分節に血液への添加液を注入するため の機構を設け、血液への添加液注入機構は主情動ポンゾ機構と同調して運転され る螺動性計量ポンプを包含する請求の範囲第１８項記載のシステム ２１）血液の体外処置に適当な反応器のための中心筒部において、導入された液 体を先入れ先出し順序において運搬でき、断面が円形の通路をもつ導管を有し。

その導管は縦軸の周囲に複数個の同心性へリックスを形成して巻かれ、それによ って遠心的に誘発される直交二重トロイド状二次流が通路内に発生して放射流輸 送と通路の中心および端部の混合が達成され、また各ヘリックスにおける導管の 周囲には熱交換液の循環が可能なように隣接へリックスを少なくとも放射状に分 離するスペーサー機構を包含する反応器の中心筒部２２）スペーサー機構は各ヘ リックス内の導管を隣接導管と縦軸方向に分離する機構を含む請求の範囲第２１ 項記載の中心筒部 ２６）スペーサー機構は導管の周囲にらせん状に交叉させて展開する隆起部を包 含する請求の範囲第２１項記載の中心筒部 ２４）先入れ先出し方式の直線性流動順序によって第一液流を輸送し、第一液流 と第二液流の間で熱交換を行わせあらかじめ定められた第一液温度の保持を達成 させる、たとえば血液の体外処置用反応器において、第二液のための導入口と排 出口を有し、第二液を循環させるだめのタンク、導入された液体の輸送は先入れ 先出し方式、並列順序で行う断面が円形の通路をもつ導管を有し、その導管の導 入部および排出部はタンクを貫通して設置され、その導管は縦軸の周囲に複数個 の同心性へリノクスを形成して配置され、それによって遠心的に誘発される直交 二重トロイド状二次流が通路内に発生するように役割され、また第−液と第二液 の間の熱交換を促進するために各ヘリックスにおける導管の周囲には第二液の循 環が可能なように隣接ヘリックスを少なくとも放射状に分離するスペーサー機構 を包含する直線性反応器 ２１３）タンクはシリンダー状外殻、シリンダー状外殻の縦軸に一致する第二液 導入開口部を形成し第二液を直接タンク内部の導管へリソクス周囲に導入する円 形の第一末端壁、および第二液の排出ノズルを設けた円形第二末端壁からなる請 求の範囲第２４項記載の反応器 ２６）導管へリツクスの内部に位置され、縦軸および導管へリツクスから離れて 、開［１部から外殻に入った第二液流の一部の方向を変えるだめの水流防止板を さらに設置した請求の範囲第２４項記載の反応器国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）水溶性化学療法剤と水溶性螢光発光性トレーサー物質からなり、に記化学療 法剤とトレーサー物質はたがいに他の函数である速度において全血から透析可能 な、全血の体外治療に適当な治療用組成物２）螢光発光トレーサー物質は１式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、Ｘはハロゲンおよび２個以下の炭素原子を 有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、ｎはＯまたは１の整数である）で示 されるＮ−置換ベンズアミド、およびその生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩 から選ばれる請求の範囲第１項記載の治療用組成物 ろ）螢光発光性物質はサリチルアミドである請求の範囲第１項記載の治療用組成 物 ４）化学療法剤は水溶性シアネートであり、螢光発光性物質はサリチルアミドで ある請求の範囲第１項記制の治療用組成物 ５）シアネートとサリチルアミドを含有する水溶液で、シアネートは約０．２〜 約０．６モル濃度、サリチルアミドは約２．５〜約８．５ミリモル濃度含まれて いる全血の体外処置に適当な治療用組成物 ６）全血を患者から取り出して体外液流とし、体外液流に透析可能な化学療法剤 を化学療法剤の透析速度の函数である透析速度において透析可能な螢光発光トレ ーサー物質とともに導入し１体外液流を透析して化学療法剤とトレーサー物質を たがいに他の函数である速度で透析液中に除去し、得られた透析液の一部に螢光 励起電磁照射を行い、照射部分を存在するトレーサー物質によって生じた螢光に 応答する検知器上に通じて生じた螢光の強度を示す電気信号を発生させ、発生し た信号でインディケータ−を作動させ、血液は患者に戻すことからなる全血を体 外血流として透析可能な化学療法剤で処置する方法 ７）螢光発光性トレーサー物質は１式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、χはハｕ）ｆ″′ンおよび２個以下の炭素 原子を有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、ｎはＯまたは１の整数でル） る）で示されるＮ−置換ベンズアミド、およびその′生理的に耐容性のあるアル カリ金属塩から選ばれろ請求の範囲第６項記載の方法 ８）化学療法剤はシアネートで友）す、トレーサー物質はサリチルアミドである 請求の範囲第６項記載の方法 ９）透析液はｐＨ約７．４．温度約４０’Ｃに維持される請求の範囲第８項記載 の方法 和）透析液の一部は照射前に希釈される請求の範囲第６項記載の方法 １１）化学療法剤はシアネートであり、全血の体外血流中にシアネート濃度が約 ０．０１モル〜約０．０３モルになるのに十分な量導入され、トレーサー物質は サリチルアミドであり、全血の体外血流中にサリチルアミド濃度が約０．１４　 ミリモル−約０．４　ミリモルになるのに十分な量導入される請求の範囲第６項 記載の方法１２）化学療法剤はナトリウムシアネートであり、全血の体外血流中 にシアネート濃度が約０．０２モルになるのに十分な量導入され、トレーサー物 質はサリチルアミドであり、全血の体外血流中にサリチルアミド濃度が約０．２ ７　ミリモルになるのに十分な量導入される請求の範囲第６項記載の方法 １３）全血の血流にクエン酸三す）　ＩＪウムを抗凝血剤として加える請求の範 囲第６項記載の方法１４）全血を患者から取り出して体外血流とし、体外血流に 透析可能な化学療法剤を化学療法剤の透析速度の函数である透析速度において透 析可能な螢光発光性トレーサー物質とともに導入し、透析された体外血流の少な くとも一部を透析膜を介して第二透析水溶液と所定時間接触させ１回収した第一 透析液の一部に螢光励起電磁照射を行い、照射サンプルをそのサンプル中に存在 するトレーサー物質によって生じた螢光に応答する検知器上に通じて生じた螢光 の強度を示す大きさの電気信号を発生させ、発生した信号でインディケータ−を 作動させ、全血を患者に戻すことからなる全血を体外血流として透析可能な化学 療法剤で処置する方法 １５）螢光発光性トレーサー物質は１式（式中Ｒは水素またはメチルであり、　 又はハロゲンよび２個以下の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選ば れ、ｎは０または１の整数である）で示されるＮ−置換ペンズアミ−１およびそ の生理的に耐容性のあるアルカリ金属塩から選ばれる請求の範囲第１４項記載の 方法 １６）化学療法剤はシアネートであり、トレーサー物質はサリチルアミドである 請求の範囲第１４項記記載の方法 １７）クエン酸三ナトリウムを抗凝血作用の発現に十分な量、体外血流に添加す る請求の範囲第１４項記載の方法 １８）透析可能な化学療法剤とサリチルアミドを含有する全血の体外血流中の化 学療法剤濃度を測定する方法において、体外血流の少なくとも一部を透析膜を介 して所定時間、サリチルアミドを含まないアルカリ性水溶液と接触させ、ついで このアルカリ性水溶液を回収し、回収アルカリ性水溶液のサンプルを波長６１８ 薗の紫外線で照射し、照射サンプルを生じた波長約４１０　ｎｍの螢光に応答し て、その螢光の強度に比例する信号を発生する検知器で検知し、その信号でイン ディケータ−を作動させる各工程からなる方法１９）患者からの血液の体外処置 用の一定容量からなるシステムにおいて、患者の心脈管系と連結し、患者の血液 の一部を循環させる体外ループを形成する連続的な閉じられた流路、この閉じら れた流路と連動的に作動する主情動性ポンプ機構および一方は患者から体外ルー プへの血液の輸送に応用され、他方は体外ループから患者へ血液を返還輸送する ために適用される２個の協調作動する１体外ループの分節を両者で閉塞できるポ ンプ要素、ならびに体外ループの閉塞分節内に設けられた血液処置機構からなる システム２０）血液処置機構は、ポンプ要素のひとつの後部で血液と化学療法剤 を接触させる血液反応器と、この血液反応器の後部で他方のポンプ要素の前部に 設けられた血液透析部とを包含する請求の範囲第１９項記載のシステム ２１）血液処置機構は、ポンプ要素のひとつの後部で血液と化学療法剤を接触さ せる血液反応器、この血液反応器の後部に設けられた血液透析部、およびこの血 液透析器の後部で他方のポンプ要素の前部に設けられた、血液透析部からの血流 のあらかじめ定められた成分の存在を検知するための血液分析器を包含する請求 の範囲第１９項記載のシステム ２２）各ポンプ要素は回転可能なローラー部からなり、閉じられた流路の分節を 形成する可撓性導管の一部を閉塞できる請求の範囲第１９項記載のシステム２ろ ）血液への添加液の貯蔵部と、血液分析器の後部で他方のポンプ要素の前部の体 外ループの閉塞分節に血液への添加液を注入するだめの機構を設け、血液への添 加液注入機構は主情動ボンゾ機構と同調して運転される情動性計量ポンプを包含 する請求の範囲第２１項記載のシステム ２４）血液の体外処置に適当な反応器のための中心筒部において、導入された液 体を先入れ先出し順序において運搬でき、断面が円形の通路をもつ導管を有し、 その導管は縦軸の周囲に蝮数個の同心性へリックスを形成して巻かれ、それによ って遠心的に誘発される直交二重トロイド状二次流が通路内に発生して放射流輸 送と通路の中心および端部の混合が達成され、また各ヘリックスにおける導管の 周囲には熱交換液の循環が可能なよ６に隣接へリツクスを少なくとも放射状に分 離するスペーサー機構を包含する反応器の中心筒部２５）スペーサー機構は各ヘ リックス内の導管を隣接導管と縦軸方向に分離する機構を含む請求の範囲第２４ 項記載の中心筒部 ２６）スペーサー機構は導管の周囲にらせん状に交叉させて展開する隆起部を包 含する請求の範囲第２４項記載の中心筒部 ２７）先入れ先出し方式の直線性流動順序によって第一液流を輸送し、第一液流 と第二液流の間で熱交換を行わせあらかじめ定められた第一液温度の保持を達成 さぜる、ブことえば血液の体外処置用反応器において。 第二液のための導入「］と排出口を有し、第二液を循環させるためのタンク、導 入された液体の輸送な先入れ先出し、並列順序で行う、断面が円形の通路をもつ 導管を有し、その導管の導入部および排出部はタンクを貫通して設置され、その 導管は縦軸の周囲に複数個の同心性ヘリックスを形成して配置され、それによっ て遠心的に誘発される直交二重トロイド状二次流が通路内に発生するように設計 され、また第−液と第二液の間の熱交換を促進するために各ヘリックスにおける 導管の周囲には第二液の循環が可能なように隣接ヘリックスを少なくとも放射状 に分離するスペーサー機構を包含する直線性反応器 ２Ｂ）タンクはシリンダー状外殻、シリンダー状外殻の縦軸に一致する第二液導 入開口部を形成し第二液を直接タンク内部の導管へリツクス周囲に導入する円形 の第一末端壁、および第二液の排出ノズルを設けた円形第二末端壁からなる請求 の範囲第２７項記載の反応器 ２９）導管へリツクスの内部に位置され、縦軸および導管へリツクスから離れて 、開［１部から外殻に入った第二液流の一部の方向を変えるための水流防止板を さらに設置した請求の範囲第２７項記載の反応器