DE3116890A1 - "2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES" - Google Patents

"2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES"

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DE3116890A1
DE3116890A1 DE19813116890 DE3116890A DE3116890A1 DE 3116890 A1 DE3116890 A1 DE 3116890A1 DE 19813116890 DE19813116890 DE 19813116890 DE 3116890 A DE3116890 A DE 3116890A DE 3116890 A1 DE3116890 A1 DE 3116890A1
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Kentaro Kyoto Hirai
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

-G--G-

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to that characterized in the claims Object.

Der Ausdruck CLg-Alkylrest umfaßt beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Hexylgruppe. Der Ausdruck c-z_c-Cycloalkylrest umfaßt die" Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Der Ausdruck C2__g-Alkenylrest umfaßt die Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylgruppe. Der Ausdruck Cj. „-Alkadienylrest umfaßt die Butadienyl-, Pentadienyl-, Hexadienyl- und Heptadienylgruppe. Der Ausdruck C. g-Alkoxyrest umfaßt beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppe. Der Ausdruck C„ 7-Alkoxycarbonylrest umfaßt z.B. die Hethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, But oxy carbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppe. Der Ausdruck C. g-Alkanoylrest umfaßt beispielsweise die Pormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppe. Der Ausdruck CLg-Alkansulfonamidogruppe umfaßt beispielsweise die Methansulfonamido-, Äthansulfonamido-, Prop an s ul fön ami do-, I soprop ans ulf onamido-, Butansulfonamido-, Isobutansulfonamido-, Pent ansulfonamido- und Hexansulfonamidogruppe. Der Ausdruck C. g-Alkylsulfonylrest umfaßt beispielsweise die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, Isobuty!sulfonyl-, Pentylsulfonyl- und Hexylsulfonylgruppe. Der Ausdruck C2_10-Dialkylaminogruppe umfaßt beispielsweise die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, Dipentylamino-, Methyläthylamino-, Methylpropylamino-, Ä* thy Ip ropy lamino-, ÄthyIbutylamino- und Methylbutylaminogruppe. Der Ausdruck Cg_12-Arylrest umfaßt beispielsweise die Phenyl-, Tolyl-,. XyIyI-, Naphthyl-, Methylnaphthyl- und äthylnaphthylgruppe.The expression CLg-alkyl radical includes, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl group. The term c -z_c- cycloalkyl radical includes the "cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group. The term C 2 __g-alkenyl radical includes the vinyl, allyl, butenyl, pentenyl and hexenyl group. The term Cj." Alkadienyl radical includes the butadienyl, pentadienyl, hexadienyl and heptadienyl group. The term C. g -alkoxy radical includes, for example, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy and hexyloxy group. The term C " 7 - Alkoxycarbonyl radical includes, for example, the ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl group, The term C. g -alkanoyl radical includes, for example, pormyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl and hexanoyl groups. The expression CLg-alkanesulphonamido group includes, for example, the methanesulphonamido, ethanesulphonamido, prop an s ul fön ami do, isoprop ans sulphonamido, butanesulphonamido, isobutanesulphonamido, pentanesulphonamido and hexanesulphonamido groups The term C. g-alkylsulfonyl radical includes, for example, the methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl and hexylsulfonyl groups. The term C 2 _ 10 dialkylamino group includes, for example the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, Methyläthylamino-, methylpropylamino, Ä * Ip thy ropy lamino-, ÄthyIbutylamino- and methylbutylamino. The term Cg_ 12 -aryl radical includes, for example, the phenyl, tolyl,. XyIyI, naphthyl, methylnaphthyl and ethylnaphthyl groups.

L jL j

31168303116830

Der Ausdruck fünfgliedrige heterocyclische Gruppe umfaßt die Thienyl-, Furyl-, Isoxazolyl- und Isothiazolylgruppe. Der Ausdruck sechsgliedrige heterocyclische Gruppe umfaßt die Pyridylgruppe. Als Halogenatome kommen Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.The term five-membered heterocyclic group includes Thienyl, furyl, isoxazolyl and isothiazolyl groups. Of the The term six-membered heterocyclic group includes the pyridyl group. The halogen atoms are chlorine, bromine and iodine atoms in question.

Aus der US-PS 1I I65 377 sind 2-Guanidinothiazolverbindungen als Histamin Hp Rezeptorblocker bekannt. Speziell beschrieben ist Tlofcidine, das eine N-Methylcyanoguanldinogruppe aufweist und möglicherweise im Körper in die karzinogene Nitroso-N-methylcyanoguanidinogruppe umgewandelt wird; vgl. Pool et al., Toxicology, Bd. 15 (1979), S. 69» Aus der JP-OS l4l 271/1978 ist das N-/2-((2-Pyrldyl)-methylthio)-äthyl/-acetamId bekannt, das jedoch keine Histamin Hp Rezeptorblocker-Wirkung aufweist.From US-PS 1 377 I I65 2-Guanidinothiazolverbindungen as histamine Hp receptor blockers are known. Specifically described is tlofcidine, which has an N-methylcyanoguanidino group and is possibly converted in the body into the carcinogenic nitroso-N-methylcyanoguanidino group; See Pool et al., Toxicology, Vol. 15 (1979), p. 69 “ From JP-OS 14l 271/1978 the N- / 2 - ((2-pyrldyl) -methylthio) -ethyl / -acetamId known, but has no histamine Hp receptor blocker effect.

Erfin dungs gemäß In e^ter Linie bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der η den Wert 2 oder 3 hat und R eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, C2_10-Dialkylamino-, Tetrazolyl-, Hydroxyl-, C-t /--Alkoxy-, Benzoyloxy-, C0 7-Alkoxycarbonyl-, Sulfamoyl-, C^g-Alkylsulfonyl-, C.g-Alkansulfonamido- oder C., g-Alkanoylreste substituierte Phenylgruppe und X eine Thiagruppe bedeuten. OF INVENTION In accordance with manure e ^ th line are preferred compounds of general formula I, in which has η is 2 or 3 and R is optionally substituted by up to 3 halogen atoms, cyano, nitro, amino, C 2 _ 10 dialkylamino -, tetrazolyl, hydroxyl, Ct / - alkoxy, benzoyloxy, C 0 7 -alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C ^ g-alkylsulfonyl, Cg-alkanesulfonamido or C., g-alkanoyl radicals substituted phenyl and X mean a thia group.

ErflndungsgemäS in zweiter Linie bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der η den Wert 2 oder 3 hat und R eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, einen C1 r-Alkylrest oder eine Phenylgruppe substituierte fünfgliedrige heterocyclische Gruppe und X eine Thiagruppe bedeuten.Preferred according to the invention are compounds of the general formula I in which η is 2 or 3 and R is a five-membered heterocyclic group optionally substituted by at least one halogen atom, a C 1 r -alkyl radical or a phenyl group and X is a thia group.

Erfindungsgemäß in dritter Linie bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der η den Wert 2 oder 3 hat und R eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, einen C1 g-Alkylrest oder eine Phenylgruppe substituierte sechsglledrlge heterocyclische Gruppe und X eine Thiagruppe bedeuten· According to the invention, in the third line, compounds of the general formula I are preferred, In which η has the value 2 or 3 and R is a six-membered heterocyclic group optionally substituted by at least one halogen atom, a C 1 g -alkyl radical or a phenyl group and X is a thia group.

L . ' JL. 'J

Erfindungsgemäß in vierter Linie sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der η den Wert 2 oder 3 hat und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch mindestens eine Cyano-, Amino- oder Phenoxygruppe substituierten C /--Alkylrest, einen C,_g-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder einen C-„-AlkoxycarbonyIrest substituierten C2_^-Alkenylrest oder einen C^ --Alkathienylrest und X eine Thiagruppe bedeuten.According to the invention in the fourth line, compounds of the general formula I are preferred in which η has the value 2 or 3 and R is a hydrogen atom, a C / - alkyl radical optionally substituted by at least one cyano, amino or phenoxy group, a C, _g- Cycloalkyl radical, a C 2 _ ^ - alkenyl radical which is optionally substituted by a phenyl group or a C - "- alkoxycarbonyI radical or a C ^ - alkathienyl radical and X is a thia group.

Die 2-Guanidinothiazolderivate der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktions schema hergestellt werden*The 2-guanidinothiazole derivatives of the general formula I can be prepared according to the following reaction scheme *

H>T=C-NH_ ,2 IiHH> T = C-NH_, 2 IiH

HN=C-NH ■ -I
NHHN = C-NH ■ -I
NH

NHNH

=C-= C-

NHNH

(VI)(VI)

RCOOH (ill) (Methode A) RCOOH (ill) (method A)

CNH^ j 2CNH ^ j 2

MHMH

Hs(cH2)nmcoR(Y)Hs (CH 2 ) n mcoR (Y)

2)n 2 ) n

-B-B

(Methode B) (X=S)(Method B) (X = S)

(D(D

CH.X(CH_) NHCORCH.X (CH_) NHCOR

A-CH COCH S(CH ) NHCOR (VH)A-CH COCH S (CH) NHCOR (VH)

(Methode C)(X=S)(Method C) (X = S)

γ πγ π

— ΟΙ A und B bedeuten reaktionsfähige Gruppen, z.B. Halogenatome oder den Rest eines aktiven Esters, beispielsweise die Tosyloxygruppe. n,R und X haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
5- ΟΙ A and B denote reactive groups, for example halogen atoms or the remainder of an active ester, for example the tosyloxy group. n, R and X have the meaning given in claim 1.
5

Methode AMethod a

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel II mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat, beispielsweise dem Halogenid, gemischten Säureanhydrid oder einem aktivierten Ester, wie dem Tosylat, in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Triphenylphosphin/2,2'-D.tpyridyldisulfid, hergestellt werden. Die Acylierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. nach der gemischten Säureanhydridmethode, Säurehalogenidmethode, DCC-Methode oder der Triphenylphosphinmethode. Diese Methoden werden nachstehend erläutert.The compounds of general formula I can be prepared by reacting the amine of general formula II with the carboxylic acid of the general formula III or its reactive derivative, for example the halide, mixed acid anhydride or an activated ester, such as tosylate, in an inert solvent and optionally in the presence a base or a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, Triphenylphosphine / 2,2'-D.tpyridyl disulfide will. The acylation is carried out in the usual way, e.g. according to the mixed acid anhydride method, acid halide method, DCC method or the triphenylphosphine method. These methods are explained below.

(l) Gemischte Anhydridmethode(l) Mixed anhydride method

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit einem gemischten Säureanhydrid, das den Acylrest (RCO) der Carbonsäure der allgemeinen Formel III enthält, umgesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von -20 bis 60°C durchgeführt werden. Die Herstellung des gemischten Säure anhydri ds erfolgt durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit einem Chlorkohlensäurealkylester, wie Chlorkohlensäuremethylester oder Chlorkohlensäureäthylester, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel beiThe amine of the general formula II is mixed with a mixed acid anhydride, which is the acyl radical (RCO) of the carboxylic acid of the general Formula III contains, implemented. The reaction can be carried out at temperatures from -20 to 60.degree. the The mixed acid anhydride is produced by reacting the carboxylic acid of the general formula III with a Chlorocarbonic acid alkyl esters, such as chlorocarbonic acid methyl ester or chlorocarbonic acid ethyl ester, in the presence of a base, such as Triethylamine or pyridine, in an inert solvent

,o,O

Temperaturen von -30 bis 0 C. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, DimethyIsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril und Hexamethyl· phosphorsäuretriamid.Temperatures from -30 to 0 C. Examples of solvents that can be used are tetrahydrofuran, methylene chloride, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile and hexamethyl phosphoric acid triamide.

(2) Säurehalogenidmethode(2) Acid halide method

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit einem Säurehalo-The amine of the general formula II is treated with an acid halo

L -IL -I

r " · ■ ιr "· ■ ι

- 10 -- 10 -

genid der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Hexamethy!phosphorsäuretriamid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von -20 bis 60°C durchgeführt werden.genid of the carboxylic acid of the general formula III in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine, reacted. This reaction can be carried out in a solvent such as dimethylformamide, Acetonitrile, hexamethyl phosphoric acid triamide or tetrahydrofuran, can be carried out at temperatures from -20 to 60 ° C.

(3) DCC-Methode(3) DCC method

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Dieyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder Dime thy Is ulf oxid, umgesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von -20 bis 60°C durchgeführt werden.The amine of the general formula II is with the carboxylic acid of the general formula III in the presence of Dieyclohexylcarbodiimid (DCC) in a solvent such as chloroform, dimethylformamide or Dime thy Is ulf oxide, reacted. The implementation can can be carried out at temperatures from -20 to 60 ° C.

(4) Triphenylphosphinmethode(4) triphenylphosphine method

Das Amin der allgemeinen Formel II wird mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Tripheny!phosphin und 2,2f-Dipyridyldisulfid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von -20 bis 60°C umgesetzt.The amine of the general formula II is reacted with the carboxylic acid of the general formula III in the presence of triphenyphosphine and 2,2 f -dipyridyl disulfide in a solvent such as dimethylformamide at temperatures from -20 to 60.degree.

Die verfahre ns gemäß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel II werden nach dem in der US-PS 4 I65 377 beschriebenen Verfahren hergestellt.The procedure according to the amines used of the general formula II are according to that described in US Pat. No. 4,165,377 Process made.

Methode BMethod B.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines in der 4-Stellung aktivierten 2-Guanidinomethylthiazols der allgemeinen Formel IV mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethyls ulf oxid, Aceton oder Chloroform, bei Temperaturen von 0 bis 6O0C durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxid und Kaliumäthoxid.The compounds of the general formula I can be prepared by reacting a 2-guanidinomethylthiazole of the general formula IV activated in the 4-position with a mercaptan of the general formula V in the presence of a base. The reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Dimethyls Ulf oxide, acetone or chloroform, at temperatures from 0 to 6O 0 C. Examples of bases that can be used are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium and sodium carbonate, and also alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and potassium ethoxide.

L JL J

-JLl--JLl-

Die verfahreηsgemäß eingesetzten Thiazole der allgemeinen Formel IV werden beispielsweise nach dem in der US-PS H I65 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Guanylthioharnstoff mit 1,3-Dichloraceton in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, hergestellt.The thiazoles of the general formula IV used according to the method are prepared, for example, by the process described in US Pat. No. H 165 by reacting guanylthiourea with 1,3-dichloroacetone in an inert solvent such as acetone.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Mercaptane der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung eines Disulfids der allgemeinen Formel VIII mit der Carbonsäure der allgemeinen For- mel III oder deren reaktionsfähigem Derivat durch Acylierung, auf die vorstehend beschriebene Weise und anschließende Reduktion des erhaltenen Acylaminoalkyldisulfids der allgemeinen Formel IX mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:The mercaptans used according to the process of the general Formula V can by reacting a disulfide of the general formula VIII with the carboxylic acid of the general formula mel III or its reactive derivative by acylation, in the manner described above and subsequent reduction of the acylaminoalkyl disulfide obtained of the general Formula IX with sodium borohydride in an inert solvent, such as ethanol or methanol, can be produced according to the following reaction scheme:

RCOOH (III)^ ^g RCOOH (III) ^ ^ g

(VIII) (IX)(VIII) (IX)

NaBH,. HS(CH0) NHCORNaBH ,. HS (CH 0 ) NHCOR

η und R haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.η and R have the meaning given in claim 1.

Methode CMethod c

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung von Guanylthiohamstoff der Formel VI mit einem Ketonderlvat der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Base, wie Trläthylamin oder Pyridin, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Chloroform, bei Temperaturen von 00C bis verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The compounds of the general formula I can be prepared by reacting guanylthiourea of the formula VI with a ketone derivative of the general formula VII in the presence of a base such as triethylamine or pyridine. The reaction is carried out in an inert solvent, such as ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or chloroform, at temperatures from 0 ° C. to the solvent used.

Chloroform, bei Temperaturen von 00C bis zum Siedepunkt desChloroform, at temperatures from 0 0 C to the boiling point of the

Die verfahrensgemäa eingesetzten Ketone der allgemeinen For-The ketones of the general formula used in accordance with the process

mel VII werden durch Umsetzung eines 1,3-Di-(aktivierten)-Ketons der allgemeinen Formel X mit dem Mercaptan der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin oder eines Ionenaustauscherharzes in der OH-Form, vorzugsweise in Gegenwart eines derartigen Ionenaustauscherharzes, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder DimethyIsulfoxid, bei Temperaturen von -20 bis 30 C nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:mel VII are made by reacting a 1,3-di (activated) ketone of the general formula X with the mercaptan of the general formula V in the presence of a base such as triethylamine or pyridine or an ion exchange resin in the OH form, preferably in the presence of such an ion exchange resin, in an inert solvent such as ethanol, acetone or DimethyIsulfoxid, at temperatures from -20 to 30 C produced according to the following reaction scheme:

A-CH2COCH2-A + HS(CH2)nNHC0RA-CH 2 COCH 2 -A + HS (CH 2 ) n NHCO R

' 2 ei 2 η'2 ei 2 η

(VII) 15(VII) 15

A, η und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.A, η and R have the meanings given above.

Gegebenenfalls kann die Nitrogruppe am Benzolring der Verbindungen der allgemeinen Formel I (wenn R einen Arylrest be- deutet) mittels eines milden Reduktionsmittels, wie Titantrichlorid, in wäßriger Essigsäure bei Raumtemperatur zur entsprechenden Aminogruppe reduziert werden. Gegebenenfalls vorher eingeführte Aminoschutzgruppen, wie die Carbobenzyloxy- oder Trltylgruppe, können in üblicher Weise abgespalten werden.The nitro group on the benzene ring of the compounds of the general formula I (if R is an aryl radical indicates) by means of a mild reducing agent such as titanium trichloride, be reduced in aqueous acetic acid at room temperature to the corresponding amino group. Possibly previously introduced amino protecting groups, such as the carbobenzyloxy or trityl group, can be split off in the customary manner.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Phthalsäure und Methansulfonsäure. Die Salzbildung kann auch zur Reinigung der Produkte, zur Erhöhung ihrer Löslichkeit oder zur Verbesserung der Stabilität durchgeführt werden.The compounds of general formula I can with inorganic or organic acids are converted into the corresponding salts. Examples of those which can be used for salt formation Acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, Phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, succinic acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, phthalic acid and Methanesulfonic acid. The salt formation can also be used for cleaning of the products, to increase their solubility or to improve the stability.

L _JL _J

γ πγ π

- 13 -- 13 -

Die 2-Guanidinothiazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren, insbesondere ihre ρharmakologisch verträglichen Salze, eignen sich zur Behandlung von Magengeschwüren sowie als Histamin H2 Rezeptorblocker. Beispielsweise zeigt das 2-Guanidino-4-£2-(formamido)-äthylthiomethy3jthiazol-maleat folgende pharmakologische Eigenschaften:The 2-guanidinothiazole derivatives of the general formula I and their salts with acids, in particular their pharmacologically acceptable salts, are suitable for the treatment of gastric ulcers and as histamine H 2 receptor blockers. For example, the 2-guanidino-4- £ 2- (formamido) -äthylthiomethy3jthiazol-maleate shows the following pharmacological properties:

a) Histamin Hp Antagonismus in vitro am isolierten Meerschweinchenvorhof: a) Histamine Hp antagonism in vitro in the isolated guinea pig atrium:

pA2 = 7,05pA 2 = 7.05

vgl. Ariens, Molecular Pharmacology, Bd. 1, Academic Press, New York, 1964;See Ariens, Molecular Pharmacology, Vol. 1, Academic Press, New York, 1964;

b) Hemmung der durch Histamin hervorgerufenen Magensaftsekretion in vivo an männlichen Ratten des Donryu Stammes:b) Inhibition of gastric juice secretion induced by histamine in vivo on male rats of the Donryu strain:

ED50 0,25 mg/kg (i.v.) vgl. Ghosh et al., Brit. J. Pharmacol., Bd. 13 (1958), S. 54;ED 50 0.25 mg / kg (iv) see Ghosh et al., Brit. J. Pharmacol., 13: 54 (1958);

c) akute Toxizität bei Mäusen:c) acute toxicity in mice:

LD50 148 mg/kg (i.V.); 769I mg/kg Cp.o.) vgl. Bliss, Ann. Appl. Biol., Bd. 22 (1935), S. 134 - 307 und Quant. J. Pharmacol., Bd. 11 (1938), S. 192.LD 50 148 mg / kg (iv); 769I mg / kg Cp.o.) see Bliss, Ann. Appl. Biol., Vol. 22 (1935), pp. 134-307 and Quant. J. Pharmacol. 11: 192 (1938).

Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ähnliche pharmakologische Wirkungen. Der Ausdruck Histamin Hp Rezeptorblocker bzw. -Antagonist stammt von J. W. Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 - 390.Other compounds of general formula I show similar pharmacological effects. The term histamine Hp receptor blocker or antagonist is from J. W. Black et al., Nature, Vol. 236 (1972), pp. 385-390.

Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, wie Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Gelatine, in Form von Arzneipräparaten, gegeben werden. Beispiele für Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Syrupe, Pulver und Lösungen. Die Herstellung der Arzneipräparate erfolgt nach üblichen Methoden. Die Dosis für Erwachsene liegt in der Größenordnung von etwa 1,0 bis etwa 40,0 mg/kg, vorzugsweise bei etwa 1,0 bis etwa 15,0 mg/kgThe compounds of the invention can be used alone or in combination with pharmacologically acceptable carriers, such as Wheat starch, corn starch, potato starch or gelatin, in the form of medicinal preparations, can be given. examples for Medicinal preparations are tablets, capsules, pills, suspensions, syrups, powders and solutions. The manufacture of medicinal products takes place according to the usual methods. The adult dose is on the order of about 1.0 to about 40.0 mg / kg, preferably from about 1.0 to about 15.0 mg / kg

L JL J

γ πγ π

- lh -- lh -

als Einzeldosis oder unterteilte Dosis. Die Beispiele erläutern die Erfindung.as a single dose or divided dose. The examples illustrate the invention.

Beispiel!Example!

Ein Gemisch aus 201 mg p-Sulfamoylbenzoesäure, 262 mg Triphenylphosphin, 220 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit 304 mg 2-Guanidino-if-(2-aminoäthylthiomethyl)-thiazol-Dihydrochlorid (US-PS 4 165 377) und 0,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel säulenchromatographiert.A mixture of 201 mg p-sulfamoylbenzoic acid, 262 mg triphenylphosphine, 220 mg of 2,2'-dipyridyl disulfide in 4 ml of anhydrous dimethylformamide is added for 1 hour at room temperature touched. The resulting solution is then mixed with 304 mg of 2-guanidino-if- (2-aminoethylthiomethyl) thiazole dihydrochloride (US-PS 4,165,377) and added 0.4 ml of triethylamine. The mixture is stirred for a further 20 hours at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is column chromatographed on 50 g of silica gel.

Es wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 274 mg (67 % d. Th.) 2-Guanidino-4-/"2-(4-sulfamoylbenzamido)-äthylthiomethyl7-thiazol erhalten. Das Produkt wird mit 300 mg Maleinsäure in Aceton in das Monomaleat überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 297 mg des Produkts vom P. 215 bis 217°C (Zers.) erhalten.It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated. 274 mg (67 % of theory ) of 2-guanidino-4 - / "2- (4-sulfamoylbenzamido) ethylthiomethyl7-thiazole are obtained. The product is converted into the monomaleate with 300 mg of maleic acid in acetone. After recrystallization 297 mg of the product from P. 215 to 217 ° C. (decomp.) are obtained from methanol.

C H NC H N

C18H22O7N6S3; ber.: 40,74 4,18 15,84C 18 H 22 O 7 N 6 S 3 ; calc .: 40.74 4.18 15.84

gef.: 40,63 4,08 15,74found: 40.63 4.08 15.74

Das Monohydrochlorid schmilzt bei 2200C unter Zersetzung.The monohydrochloride melts at 220 ° C. with decomposition.

Beispiel 2Example 2

Beispiel 1 wird mit ρ-(N)-Tetrazolylbenzoesäure wiederholt. Es wird in 28prozentiger Ausbeute das 2-Guanidino-4-/2-(4-(N)-tetrazolylbenzamido)-äthylthiomethylj-thiazol erhalten.Example 1 is repeated with ρ- (N) -tetrazolylbenzoic acid. The 2-guanidino-4- / 2- (4- (N) -tetrazolylbenzamido) -ethylthiomethylj-thiazole is obtained in 28 percent yield obtain.

Durch Umsetzung mit Maleinsäure wird das Monomaleat erhalten,The monomaleate is obtained by reacting with maleic acid,

das nach dem Umkristthat after the recryst

Zersetzung schmilzt. 35Decomposition melts. 35

das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 211°C unterafter recrystallization from methanol at 211 ° C under

4343 CC. 44th HH ber.:ber .: 4343 ,92, 92 44th ,07, 07 gef.:found: ,85, 85 ,15, 15

ι I υ ο b U - 15 - ι I υ ο b U - 15 -

. Beispiel- 3. Example- 3

Eine Lösung von 352 mg p-(Methylsulfonyl)-benzoesäure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter Rühren mit 0,24 ml Triäthylamin sowie 191 mg Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird die erhaltene Suspension mit 500 mg 2-Guanidino-4-(2-aminoäthylthiomethyl)-thiazol-DihydroChlorid und 0,5 ml Triäthylamin versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 40 g Kieselgel chtomatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 154 mg (82 % d. Th.) 2-Guanidino-4-/2-(4-methylsulfonylbenzamido)-äthylthiomethy],7-thiazol erhalten. Das Produkt wird mit 500 mg Maleinsäure in Aceton in das Monomaleat überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 600 mg des Salzes vom F. 192 bis 194°C (Zers.) erhalten· A solution of 352 mg of p- (methylsulfonyl) benzoic acid in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 0.24 ml of triethylamine and 191 mg of ethyl chlorocarbonate at 0 ° C. while stirring. After stirring for a further 30 minutes at this temperature, 500 mg of 2-guanidino-4- (2-aminoethylthiomethyl) thiazole dihydrochloride and 0.5 ml of triethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 to 18 hours. The precipitated solid is then filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is chromatographed on 40 g of silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated. 154 mg (82 % of theory ) of 2-guanidino-4- / 2- (4-methylsulfonylbenzamido) ethylthiomethyl], 7-thiazole are obtained. The product is converted into the monomaleate with 500 mg of maleic acid in acetone. After recrystallization from methanol, 600 mg of the salt with a melting point of 192 to 194 ° C (decomp.) Are obtained.

CHNCHN

C19H33O7S3N5; ber.: 4 3,08 4,38 13,22C 19 H 33 O 7 S 3 N 5 ; calc .: 4 3.08 4.38 13.22

gef.: 42,81 4,20 13,33Found: 42.81 4.20 13.33

Beispiele 4 bis 22 Beispiel 3 wird unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Carbonsäuren wiederholt. Nach Salzbildung werden die in Tabelle I aufgeführten Produkte erhalten.Examples 4 to 22 Example 3 is carried out using those listed below Carboxylic acids repeated. After salt formation, the products listed in Table I are obtained.

L · -JL · -J

31168303116830

-16--16-

HST=C-35Η,HST = C-35Η,

HST=C-SH,HST = C-SH,

SHSH

(ix)(ix)

RCOOH(lIl)RCOOH (lIl)

S ^NS ^ N

(D(D

Tabelle ITable I.

Beisp
Nr.Ex
No. ι. .ι. . RR. Salz." -'Salt." -' F,- (0C)F, - ( 0 C) Ausbeute(^)Yield (^) kk MaleatMaleate 175-176175-176 80.280.2 55 ife.leat:ife.leat: I6l-l63I6l-l63 87 Λ 87 Λ 66th -CH=C (CH3) 2 -CH = C (CH 3 ) 2 Oxalatυ
1/2H2OOxalate
1 / 2H 2 O 175-176'
Ze rs.175-176 '
Ze rs. 9191 77th Maleat·:Maleate: 212-21^-
Zers.212-21 ^ -
Decomp. ^3-3^ 3-3 88th J! JUJ! JU
^o^^ o ^ :Ifeleat-.: Ifeleat-. 197-198197-198 3535 99 -/(^y-TMSo2CZ3 - / (^ y-TMSo 2 CZ 3 MaleatMaleate 183-185183-185 6363 1010 i
I
Maleat ■ j 175-177 I
ΐ i
I.
Maleate ■ j 175-177 I.
ΐ 7171

Beisp
Nr.Ex
No. II. R I SalzR I salt MaleatMaleate F. (0C)F. ( 0 C) Ausbeute(^)Yield (^) 1111 COOCH0 COOCH 0 -
Maleat--
Maleate 173-175173-175 7676 1212th COOCH-COOCH- Maleat.Maleate. 181-183181-183 5555 1313th -/Q\-0-G0-Pix- / Q \ -0-G0-Pix Maleat;·.Maleate; ·. 207-209207-209 3434 1414th OH3 OH 3 Maleat -.
1/2H2OMaleate -.
1 / 2H 2 O 134-136134-136 62-562-5 1515th -CH=CH-CH = CH Maleat.-.
1/2H2OMaleate .--.
1 / 2H 2 O 95-98.
Zers.95-98.
Decomp. 30-530-5 1616 "^0CH3 "^ 0CH 3 Maleat·.·
1/4H2OMaleate.
1 / 4H 2 O 154-156.
Zers.154-156.
Decomp. 58-558-5 1717th -CH=CH-CH=CHCH-CH = CH-CH = CHCH Maleat
1/2H2OMaleate
1 / 2H 2 O 179-180. .
Zers.179-180. .
Decomp. 81-681-6 1818th Maleat ·.Maleate. 181-182'/
Zers.181-182 '/
Decomp. 72.872.8 168-170
Zers.168-170
Decomp. 66.366.3 1919th K-K-

Bei so
Nr.With so
No. II. RR. SaIZSaIZ P. (0C)P. ( 0 C) Ausbeute ($)Yield ($) 2020th -CH=CH-COOBu-CH = CH-COOBu Maleat··.
1/2H2OMaleate ··.
1 / 2H 2 O 99-lOl·
Ze rs.99-lOl
Ze rs. 54.454.4 2121st 1.25-MaIe
at - >
0.75H2O1.25 May
at ->
0.75H 2 O 3A1-OA5
Ze rs.3A1-OA5
Ze rs. 11.111.1 i
Ζ* Κα) i
Ζ * Κα) .Maleati;.Maleati; 179-I8I179-I8I 3939

1515th

Anm.: Bu = Butyl; Ph = Phenyl; Z = ZersetzungNote: Bu = butyl; Ph = phenyl; Z = decomposition

2020th 2525th 3030th 3535

Beispiel 23Example 23

Eine Suspension von 500 mg 2-Guanidino-4-Z*2-( amino)-äthylthiomethylJ-thiazol-Dihydrochlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid vrird bei 0°C unter Rühren mit 300 mg p-Nitrobenzoylchlorid und 0,74 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 40 g Kieselgel s äulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Sthylacetat und 5 Volumteilen Methanol. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 6l4 mg (98 % d. Th.) 2-Guanidino-4-Z2-(4-nitrobenzamido)-äthylthiomethyl7-thiazol erhalten. Das Produkt wird mit Maleinsäure in das Monomale at überführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei l80 bis l8l°C schmilzt. Das Produkt sintert bei 1700C.300 mg of p-nitrobenzoyl chloride and 0.74 ml of triethylamine are added to a suspension of 500 mg of 2-guanidino-4-Z * 2- (amino) ethylthiomethylJ-thiazole dihydrochloride in 5 ml of anhydrous dimethylformamide at 0 ° C. while stirring. The suspension obtained is stirred at room temperature for 15 to 18 hours. The solution is then evaporated under reduced pressure and the residue is column chromatographed on 40 g of silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of stylacetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated. 61.4 mg (98 % of theory ) of 2-guanidino-4-Z2- (4-nitrobenzamido) ethylthiomethyl7-thiazole are obtained. Using maleic acid, the product is converted into the monomale at which, after recrystallization from methanol, melts at 180-118 ° C. The product sinters at 170 ° C.

C HNC HN

C18H20O7N6S3; ber.: 43,43 4,06 16,92C 18 H 20 O 7 N 6 S 3 ; calc .: 43.43 4.06 16.92

gef.: 43,08 4,14 16,76Found: 43.08 4.14 16.76

~Ί~ Ί

- 19 - - 19 -

Beispiele 2 4 bis 3 4 Beispiel 23 wird mit de nachstehend aufgeführten Carbonsäurechlorid R-COCL wiederholt-Nach Salzbildung werden die in Tabelle II aufgeführten Produkte erhalten.Examples 2 4 to 3 4 Example 23 is made with the carboxylic acid chloride listed below R-COCL repeated - After salt formation, the values in Table II products listed.

Tabelle IITable II

JeispJeisp RR. II. Salzsalt Fv(0C)Fv ( 0 C) LusbeiU^e (#)LusbeiU ^ e (#) Nr.No. -t(2y-coocH3-t (2y- coocH 3 M:aleatM: aleat 189-190189-190 2222nd 2424 << M.aleat^M.aleat ^ 188-189188-189 73-873-8 2525th ß-naphtliylß-naphtliyl Maleat-Maleate 175-177 Z.175-177 t. 8989 2626th -CH2°—<O)- CH 2 ° - <O) Maleat·Maleate 151-152d.
(Sintern'
beil45°c) '151-152d.
(Sintering '
beil45 ° c) ' 9595 2727 Maleat ,Maleate, 200-202- 'Z. 200-202- 'Z. 69-869-8 2828 ^)^) MaleatMaleate 182-184Z»182-184Z » 77-877-8 2929 Maleat·;Maleate; 177-178177-178 48.448.4 30
!30th
!

31163903116390

1515th

2020th

3030th

- 20 -- 20 -

~l~ l

Beisp
Nr.Ex
No. II. RR. Salzsalt Fe' (0C)Fe '( 0 C) Ausbeute ($)Yield ($) 3131 Maleat-Maleate I9I-I92Z,I9I-I92Z, 62.162.1 3232 -Q _-Q _ Maleati.
H2OMaleati.
H 2 O 1^1-1*4-5 2 ·1 ^ 1-1 * 4-5 2 60.A-60.A- 3333 H(O^-OCH3 H (O ^ -OCH 3 Maleat .-Maleate .- 183-185Z.183-185Z. 55-555-5 3^3 ^ -CH=CH-PIi-CH = CH-PIi I
Maleat»: ! 188-190
I
j I.
Maleate »:! 188-190
I.
j 2121st -<C^-(CH3)2 - <C ^ - (CH 3 ) 2

3535

Beispiel 3 5Example 3 5

Ein Gemisch aus 800 mg 2-Guanidino-4-/2-(amino)-äthylthiomethyüj-thiazol, 132 mg Ameisensäure und 590 mg DCC in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 70 g Kieselgel säulenchromatographiert« Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 706 mg eines Gemisches der"freien Base und des Carbonats von 2-Guanidino-4-/"2-(formamido)-äthylthiomethyl7-thiazol erhalten. Das Gemisch wird in Methanol gelöst,und in die Lösung wird Kohlendioxid eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 720 mg (85 % d. Th.) des Carbonats vom F. 138 bis l40°C.A mixture of 800 mg of 2-guanidino-4- / 2- (amino) -äthylthiomethyüj-thiazole, 132 mg of formic acid and 590 mg of DCC in 15 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 0.8 ml of triethylamine while stirring. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. The precipitated solid is then filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is column chromatographed on 70 g of silica gel. Elution is carried out with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated. 706 mg of a mixture of the "free base and the carbonate of 2-guanidino-4 - /" 2- (formamido) ethylthiomethyl7-thiazole are obtained. The mixture is dissolved in methanol and carbon dioxide is bubbled into the solution. The solvent is then distilled off. 720 mg (85 % of theory ) of the carbonate with a temperature of 138 to 140 ° C. remain behind.

C HC H

C9H15O4N5S2.1,5 H2CO3. 0,5 H2O; ber.: 3O,4l 4,82C 9 H 15 O 4 N 5 S 2 .1.5 H 2 CO 3 . 0.5 H 2 O; ber .: 3O, 4l 4.82

gef.: 30,55 4,66found: 30.55 4.66

3116390 γ π 3116390 γ π

Beispiel36Example36

Eine Lösung von 70 mg Natriummetall in 5 ml Äthanol wird bei 00C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 268 mg N-Benzoyleysteamin in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 00C gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 239 mg 2-Guanidino-1J-ehlormethylthiazol in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird dar» Re akt ions gern! sch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit einem Gemisch aus Maleinsäure und Aceton versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 4l4 mg (91,4 % d. Th.) 2-Guanidino-4-/2-(benzamido)-äthylthiomethyl7-thiazol-Maleat vom F. 200 bis 202°C (Zers.).A solution of 70 mg of sodium metal in 5 ml of ethanol is treated dropwise at 0 ° C. with stirring with a solution of 268 mg of N-benzoyleysteamine in 5 ml of ethanol. The mixture is stirred for 2 hours at 0 0 C and then added dropwise in 5 ml of ethanol with a solution of 239 mg of 2-guanidino-1 J ehlormethylthiazol. The mixture is stirred for a further 15 hours at room temperature. Then it will be happy to react! evaporated under reduced pressure and acetone was added to the residue. Insoluble substances are filtered off and a mixture of maleic acid and acetone is added to the filtrate. The product which has crystallized out is filtered off. Yield 414 mg (91.4 % of theory ) of 2-guanidino-4- / 2- (benzamido) ethylthiomethyl7-thiazole maleate with a melting point of 200 ° to 202 ° C. (decomp.).

Beispiel 37Example 37

Beispiel 36 wird mit 273 mg N-Nicotinoylcysteamin wiederholt. Nach Salzbildung mit Maleinsäure v/erden schließlich 0,35 g (77,4 % d. Th.) 2-Guanidino-4-/2-(nicotinamido)-äthylthiomethyl7-thiazol-Maleat erhalten.Example 36 is repeated with 273 mg of N-nicotinoylcysteamine. After salt formation with maleic acid, 0.35 g (77.4 % of theory ) of 2-guanidino-4- / 2- (nicotinamido) ethylthiomethyl7-thiazole maleate are finally obtained.

Beispiel 38Example 38

Beispiel 3 wird mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure wiederholt. Nach Salzbildung mit Maleinsäure wird in 66prozentiger Ausbeute das 2-G uanidino-4-,f2-( 3,4,5 -t rime thoxybenzamido )-ä thylthiomethyl7-thiazol-Maleat vom P. I63 bis 1650C (Zers.)' erhalten. Example 3 is repeated with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. After salt formation with maleic acid, the 2-G uanidino-4-, f2- (3,4,5 -t rime thoxybenzamido) -ethylthiomethyl7-thiazole maleate from P. 163 to 165 0 C (decomp.) ' obtain.

Beispiel 39 Beispiel 3 wird mit ρ-Methylsulfony!benzoesäure wiederholt. Nach der Salzbildung mit Chlorwasserstoffsäure wird schließlich das 2-Guanidino-4-/"2-(4-methylsulfonylbenzamido)-äthylthiomethyüj-thiazol-hydrochlorid vom P. I96 bis 1980C erhalten, Example 39 Example 3 is repeated with ρ-methylsulfonylbenzoic acid. After salt formation with hydrochloric acid, the 2-guanidino-4 - / "2- (4-methylsulfonylbenzamido) -äthylthiomethyüj-thiazole hydrochloride from P. 196 to 198 0 C is finally obtained,

L JL J

Beispiel ί O Eine Lösung von 607 mg l-Chlor-3-Z2- (acetamido)-äthylthioj-2-propanon in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 320 mg Guanylthioharnstoff versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 25 g Kieselgel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Sthylacetat und 5 volumteilen Methanol. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 196 mg C25 % d. Th.) 2-Guanidino-4-£2-(acetamido)-äthylthiomethyU-thiazol erhalten, das mit dem Produkt von Beispiel 14 identisch ist.Example ί O A solution of 607 mg of 1-chloro-3-Z2- (acetamido) -äthylthioj-2-propanone in 25 ml of anhydrous ethanol is mixed with 320 mg of guanylthiourea and heated under reflux and stirred for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with 1.5 ml of triethylamine and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is column chromatographed on 25 g of silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of stylacetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated. 196 mg of C25 % d. Th.) 2-Guanidino-4- £ 2- (acetamido) -äthylthiomethyU-thiazole which is identical to the product of Example 14 is obtained.

Die Herstellung von 1 -Chlor-3-£2-(acetamido)-äthylthioj-2-propanon erfolgt folgendermaßen: Eine Lösung von 667 mg 2-Acetamidoäthanthiol in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 2 g Amberlite IR4B in der 0H-Porm versetzt. Das Gemisch wird auf O0C abgekühlt, mit 908 mg 1,3-Dichloraceton versetzt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei 3 bis 5°C stehengelassen. Sodann wird der Harzaustauscher abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 35°C eingedampft. Der ölige Rückstand xfird an Kieselgel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 607 mg (52 % d. Th.) 1-Clilor-3-£2-(acetamido)-äthylthioj-2-propanon als öl erhalten.The preparation of 1-chloro-3- £ 2 - (acetamido) ethylthioj-2-propanone is carried out as follows: A solution of 667 mg of 2-acetamidoethanethiol in 25 ml of anhydrous ethanol is mixed with 2 g of Amberlite IR4B in the OH type. The mixture is cooled to 0 ° C, treated with 908 mg of 1,3-dichloroacetone and stirred for 1 hour at 0 ° C. The mixture is then left to stand at 3 to 5 ° C. for 15 to 18 hours. The resin exchanger is then filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure at a temperature below 35.degree. The oily residue is column chromatographed on silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated under reduced pressure. 607 mg (52 % of theory ) of 1-Clilor-3- £ 2- (acetamido) -äthylthioj-2-propanone are obtained as an oil.

NMR, £pDC13: 1,98 (3Hs), 2,65 (2Ht, J=7 Hz), 3,^5 (2Hs), Jj,28 (2Hs), 6,22 (IH brs).NMR, £ pDC1 3: 1.98 (3Hs), 2.65 (2Ht, J = 7 Hz), 3.5 (2Hs), Jj, 28 (2Hs), 6.22 (IH brs).

Beispiel 41Example 41

Eine Suspension von 30 g 2-Guanidino-ii-Z*2-(amino)-äthylthiomethyl7-thiazol-dihydrochlorid und 13 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 550 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 30 g 3?riäthyiamin versetzte Das Gemisch wirdA suspension of 30 g of 2-guanidino iZ i * 2- (amino) -äthylthiomethyl7-thiazole dihydrochloride and 13 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in 550 ml of anhydrous tetrahydrofuran is treated with 30 g of 3 riäthyiamin offset? The mixture is

3116390 Γ - 23 - π 3116390 Γ - 23 - π

5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der RücKstand wird mit 300 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumcarbonat lösung versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und an einer mit Amberlite IRC-50 in der H -Form chromatographiert. Die Säule wird mit lOprozentiger wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 11,6 g 2-Guanidino-4- £2-(formamido)-äthylthiomethy]J-thiazol als viskoses öl. Das öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 11 g Maleinsäure in Aceton versetzt* Das auskristallisierte rohe Maleat wird abfiltriert. Ausbeute 15,3 g. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,8 g (32 % d. Th.) Monomaleat vom F. 146 bis l48°C erhalten.Heated and stirred under reflux for 5 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with 300 ml of 10 percent aqueous potassium carbonate solution and stirred for 3 days at room temperature. The reaction mixture is then adjusted to a pH of 7 with dilute hydrochloric acid and chromatographed in the H form on an Amberlite IRC-50. The column is eluted with 10 percent aqueous ammonia solution. The eluate is evaporated under reduced pressure. 11.6 g of 2-guanidino-4- £ 2- (formamido) -äthylthiomethy] J-thiazole remain as a viscous oil. The oil is dissolved in acetone and a solution of 11 g of maleic acid in acetone is added * The crude maleate which has crystallized out is filtered off. Yield 15.3g. The salt is recrystallized from ethanol. 11.8 g (32 % of theory ) of monomaleate with a melting point of 146 ° to 148 ° C. are obtained.

CHNSCHNS

C8H13N5OS2iC4H4°4* ber#: 38»39 4»56 l8»66 17»08 C 8 H 13 N 5 OS 2 iC 4 H 4 ° 4 * ber #: 38 » 39 4 » 56 l8 » 66 17 » 08

gef.: 38,58 4,47 18,45 16,74Found: 38.58 4.47 18.45 16.74

B e i s ρ i e 1 4 2 Eine Lösung von 7,2 g 2-Guanidino-4-Z2-(4-nitrobenzamido)-äthylthiomethyl7-thiazol-monomaleat in 200 ml 50prozentiger Essigsäure wird bei Raumtemperatur mit 89 ml einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von Titantrichlorld versetzt. Das Ge-misch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das ausgefällte harzartige Material wird in Methanol gelöst und die Lösung mit dem Äthylacetatextrakt vereinigt. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol-, Das Eluat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von 4,6 g Maleinsäure in Aceton versetzt. Das auskristallisierte rohe Maleat wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,1g (46* d. Th.) 2-Guanidino-4-r2-(4-aminobenzamido)-äthylthio-B eis ρ ie 1 4 2 A solution of 7.2 g of 2-guanidino-4-Z2- (4-nitrobenzamido) ethylthiomethyl7-thiazole monomaleate in 200 ml of 50 percent acetic acid is mixed with 89 ml of a 20 percent aqueous solution of Titantrichlorld at room temperature offset. The mixture is stirred for 45 minutes at room temperature, then made alkaline with 10 percent sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The precipitated resinous material is dissolved in methanol and the solution combined with the ethyl acetate extract. The mixture is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue obtained is chromatographed on silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol . The eluate is evaporated. A solution of 4.6 g of maleic acid in acetone is added to the oily residue. The crude maleate which has crystallized out is recrystallized from ethanol. There are 3.1g (46 * d. Th.) 2-Guanidino-4-r2- (4-aminobenzamido) -äthylthio-

L . JL. J

31168303116830

γ πγ π

- 24 -- 24 -

methy\7-thiazol-monomaleat vom F. 171 bis 172°C (Zers,) erhalten. methyl 7-thiazole monomaleate with a melting point of 171 to 172 ° C (decomp.).

CH N SCH N S

Cl4Hl8N6OS2; ' ber': ^6*3* k>15 l8*02 13*75 C 14 H 18 N 6 OS 2 ; ' ber ' : ^ 6 * 3 * k > 15 l8 * 02 13 * 75

gef.: 46,35 4,82 17,63 13,55found: 46.35 4.82 17.63 13.55

Beispiel 43Example 43

Eine Lösung von 7j8 g N-Carbobenzoxy -V-aminobuttersäure in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 3»4 g Triäthylamin und 3,1 g Chlorkohlensäuremethylester bei -10°C versetzt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt» Danach wird das Gemisch mit 7,0 g Triethylamin und 10 g 2-Guanidino-4-^-(amino )-ä thy It hiome thy l7-thiaz öl-Dihydro chlorid versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Fiitrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml einer 30prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter wasserfreiem Diäthylather verdünnt. Die erhaltene hygroskopische Fällung wird rasch abfiltriert, in 50 ml Wasser gelöst und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.A solution of 7j8 g of N-carbobenzoxy -V-aminobutyric acid in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 3 »4 g of triethylamine and 3.1 g of methyl chlorocarbonate are added at -10 ° C and stirred at this temperature for 30 minutes »Then the mixture with 7.0 g of triethylamine and 10 g of 2-guanidino-4 - ^ - (amino ) -ä thy It hiome thy l7-thiaz oil dihydrochloride added and stirred for 15 to 18 hours at room temperature. The resulting precipitate is filtered off and treated with tetrahydrofuran washed out. The filtrate is combined with the washing solutions and evaporated under reduced pressure. The residue is with 50 ml of a 30 percent solution of hydrogen bromide in Acetic acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Thereafter, the reaction mixture is anhydrous with 1 liter Diluted diethyl ether. The hygroscopic obtained Precipitation is quickly filtered off, dissolved in 50 ml of water and neutralized with solid sodium carbonate. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure.

Der Rückstand wird mit Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 3,0 g eines viskosen Öls, das mit einer Lösung von 3,0 g Maleinsäure in Äthanol behandelt wird» Es werden 1,5 g 2-Guanidino-4-/2-(4-aminobutyramido)-äthylthiometh5Tl7-thiazol-monomaleat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus 95prozentigem Äthanol bei 87 bis 890C schmilzt.The residue is extracted with ethanol. The ethanol extract is evaporated. 3.0 g of a viscous oil remain, which is treated with a solution of 3.0 g of maleic acid in ethanol. 1.5 g of 2-guanidino-4- / 2- (4-aminobutyramido) -ethylthiometh5Tl7-thiazole obtained monomaleate, which melts at 87 to 89 0 C after recrystallization from 95 percent ethanol.

CHMSCHMS

CllH2ON6OS2*2C4H4°4·0»5 H20; ber': 4θ»92 5*2h 15»°7 11-»5Ο C ll H 2O N 6 OS 2 * 2C 4 H 4 · 0 ° 4 "5H 2 0; ber ' : 4θ » 92 5 * 2h 15 » ° 7 11 - »5 Ο

gef.: 40,30 5,19 15,22 11,86 35found: 40.30 5.19 15.22 11.86 35

L- . JL-. J

Beispiel 44 Eine Lösung von 472 mg 2-Guanidino-4-(3-aminopropyl)-thiazol (US-PS 4 165 377) und 0,8 ml Triethylamin in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei -2O°C mit 500 mg Nicotinoylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 3 ml Wasser versetzt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser sorgfältig gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird mit einer Lösung von 300 mg Maleinsäure in Methanol versetzt und mit Aceton verdünnt. Es werden 300 mg 2-Guanidino-4-Z3-(nicotinamido)-propylj-thiazol-monomaleat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus ,Äthanol bei 1760C unter Zersetzung schmilzt.Example 44 A solution of 472 mg of 2-guanidino-4- (3-aminopropyl) thiazole (US Pat. No. 4,165,377) and 0.8 ml of triethylamine in 8 ml of anhydrous dimethylformamide is treated with 500 mg of nicotinoyl chloride at −20 ° C. hydrochloride added. The mixture is stirred for 15 to 18 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is mixed with 3 ml of water and made alkaline with 5 percent aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting precipitate is filtered off, carefully washed with water and dried. The crude product obtained is mixed with a solution of 300 mg of maleic acid in methanol and diluted with acetone. There are obtained 300 mg of 2-guanidino-4-Z3- (nicotinamido) -propylj-thiazol-monomaleate, which melts after recrystallization from ethanol at 176 0 C with decomposition.

C H N SC H N S

C13Hl6N6OS*C4H4°4; ber#: ^8»56 4»79 19»99 7*63 C 13 H 16 N 6 OS * C 4 H 4 ° 4 ; ber #: ^ 8 » 56 4 » 79 19 » 99 7 * 63

gef.: 48,31 4,59 19,73 7,80found: 48.31 4.59 19.73 7.80

Beispiel 45 Eine Lösung von Natriumhydrid (50prozentige Suspension in Mineralöl; 590 mg) in 20 ml wasserfreiem Äthanol wird bei -20°C tropfenweise mit einer Lösung von 733 mg 2-Acetamidoäthanthiol in 3 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei -20°C gerührt. Danach wird das Gemisch mit 1,88 g festem 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-Hydrochlorid (US-PS 4 I65 377) versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 Volumteilen Äthylacetat und 5 Volumteilen Methanol. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g (89 % d. Th.) 2-Guanidino-4-/2-(acetamido)-äthylthiomethyl7-thiazol als öl.Example 45 A solution of sodium hydride (50 percent suspension in mineral oil; 590 mg) in 20 ml of anhydrous ethanol is treated dropwise at -20 ° C. with a solution of 733 mg of 2-acetamidoethanethiol in 3 ml of anhydrous ethanol. The mixture obtained is stirred at -20 ° C. for 10 minutes. Then 1.88 g of solid 2-guanidino-4-chloromethylthiazole hydrochloride (US Pat. No. 4,165,377) are added to the mixture and the mixture is stirred at room temperature for 15 to 18 hours. The resulting precipitate is filtered off and washed with ethanol. The filtrate is combined with the washing solutions and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is column chromatographed on silica gel. It is eluted with a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 5 parts by volume of methanol. The eluate is evaporated under reduced pressure. There remain 1.5 g (89 % of theory ) of 2-guanidino-4- / 2- (acetamido) ethylthiomethyl7-thiazole as an oil.

L JL J

- 26 -- 26 -

Be !spiele Ho bis 50 GemäS Methode B wie in Beispiel 3 erläutert ,werden folgende Verbindungen erhalten: Examples Ho to 50 According to method B as explained in example 3, the following compounds are obtained:

NHCORNHCOR

3030th

Beisi
i*r. Beisi
i * r. •n• n RR. CH3 CH 3 Salzsalt F.>.(0C)F.>. ( 0 C) Ausbeutet JExploits J k7 k 7 33 MorionialeatMorionialeate 176-179z.176-179z. 65-I65-I h8h8 33 -CH3 -CH 3 IiIi 158-159158-159 7^-47 ^ -4 !
3]H!
3] H. IlIl 127-129127-129 39-839-8 50 !50! Monomaleat ·Monomaleate 135-137135-137 33-333-3 UrUr IIII I6O-I62I6O-I62 55-855-8

3535

Claims (21)

Case: P 4100 MT i ' ' ' ' SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan 10 11 2-Guanidinothiazolderivate " Patent ansprücheCase: P 4100 MT i '' '' SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan 10 11 2-guanidinothiazole derivatives "claims 1. 2-Guanidinothiazolderivate der allgemeinen Formel I1. 2-guanidinothiazole derivatives of the general formula I HN=C-NH
i 2HN = C-NH
i 2 NHNH 25 , 25 , ^CH2X(CH2)nNH-C0-R^ CH 2 X (CH 2 ) n NH-C0-R in der η den Wert 2 oder 3 oder 1J hat und R ein Wasserstoff atom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Cyano-,in which η has the value 2 or 3 or 1 J and R is a hydrogen atom, optionally by a hydroxyl, cyano, Amino- oder Phenoxygruppe substituierten C1 ,--Alkylrest, einen C, -Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder einen Cp_y-Alkoxycarbonylrest substituierten Cp g-Alkenylrest, einen C1, y-Alkadienylrest, einen gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Cyano-, Nitro-,Amino or phenoxy group-substituted C 1 , - alkyl radical, a C 1 -C cycloalkyl radical, a Cp g -alkenyl radical optionally substituted by a phenyl group or a Cp_y-alkoxycarbonyl radical, a C 1, y-alkadienyl radical, one optionally substituted by up to 3 halogen atoms, Cyano, nitro, Amino-, C2-10-Dialkylamino-, Tetrazolyl-, Hydroxyl-, C^g-Alkoxy-, Benzoyloxy-, Cp_>7-Alkoxycarbonyl-, Sulfamoyl-, C«i Amino, C 2-10 dialkylamino, tetrazolyl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, benzoyloxy, C 1-7 alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C 1-6 L JL J r -] r -] Alkylsulfonyl-, C^g-Alkansulfoamido- oder C. g - Alk an oyl gruppen substituierten Cg .„-Arylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen C. g-Alkylrest oder eine Phenylgruppe substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe und X eine Einfachbindung oder eine Thiagruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.Alkylsulfonyl-, C ^ g-alkanesulfoamido- or C. g - Alk an oyl groups-substituted Cg . "-Aryl radical or a five- or six-membered heterocyclic group which is optionally substituted by a halogen atom, a C.g-alkyl radical or a phenyl group and X represents a single bond or a thia group, and their salts with acids. 2. 2-Guanidinothiazoiderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat, R eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, C P-HQ-Di alky !amino-, Tetrazolyl-, Hydroxyl-, C.g-Alkoxy-, Benzoyloxy-, C- „-Alkoxycarbonyl-, Sulfamoyl-, C^g-Alkylsulfonyl-, C. g-Alkansulfönamino- oder C. g-Alkanoylgruppen substituierte Phenylgruppe und X eine Thiagruppe bedeuten.2. 2-guanidinothiazoiderivate according to claim 1 of the general formula I, in which η has the value 2 or 3, R an optionally by up to 3 halogen atoms, cyano, nitro, amino, CP - HQ-Di alky! Amino- , Tetrazolyl, hydroxyl, Cg-alkoxy, benzoyloxy, C- "-alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C. g -alkanesulfonamino or C. g -alkanoyl groups, and X is a thia group mean. 3. 2-Guanidinothi azo !derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat und R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen C. ^-Alkylrest oder eine Phenylgruppe substituierte fünfgliedrige he te ro cyclische Gruppe und X eine Thiagruppe bedeuten.3. 2-Guanidinothi azo! Derivatives according to claim 1 of the general Formula I, in which η has the value 2 or 3 and R is a C. ^ -alkyl radical, optionally replaced by a halogen atom or a phenyl group substituted five-membered heterocyclic Group and X represent a thia group. 4. 2-Guanidinothiazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat und R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen C. ,--Alkylrest oder eine Phenylgruppe substituierte sechsgliedrige heterocyclische Gruppe und X eine Thiagruppe bedeuten.4. 2-guanidinothiazole derivatives according to claim 1 of the general Formula I in which η has the value 2 or 3 and R is optionally substituted by a halogen atom, a C., - alkyl radical or a phenyl group-substituted six-membered heterocyclic group and X denotes a thia group. 5. 2-Guanidinothiazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Cyano-, Amino- oder Phenoxygruppe substituierten C1_g-Alkylrest, einen C, g-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder einen C2 „-Alkoxycarbonylrest substituierten Cp »-A1-kenylrest oder einen C/}_7-Alkadienylrest und X eine Thia-5. 2-guanidinothiazole derivatives according to claim 1 of the general formula I, in which η has the value 2 or 3 and R is a hydrogen atom, a C 1 _g-alkyl radical optionally substituted by a cyano, amino or phenoxy group, a C, g- Cycloalkyl radical, a Cp »-A1-kenyl radical optionally substituted by a phenyl group or a C 2 " -alkoxycarbonyl radical or a C /} _ 7 -alkadienyl radical and X a thia- gruppe bedeuten.group mean. L JL J — j - j 6. 2-Guanidino-ii-£2-(formamido)-.äthylthiomethyX7-thIazol.6. 2-Guanidino-ii- £ 2- (formamido) -. EthylthiomethyX7-thIazole. 7. 2-Guanidino-4-,f2-( acetamido )-ä thy Ithiomethyl7-thiazol.7. 2-guanidino-4-, f2- (acetamido) -athy ithiomethyl7-thiazole. 8. 2-Guanidino-4-r2-(nicotinamido)-äthylthiomethy17-thiazol.8. 2-guanidino-4-r2- (nicotinamido) -ethylthiomethy17-thiazole. 9. 2-Guanidino-4-£3-(fo:mamido)-propylthi ome thy 17-thiazol.9. 2-guanidino-4- £ 3- (fo: mamido) -propylthi ome thy 17-thiazole. 10. 2-Guanidino~4 ~C5-( acetamido) -ρ ropy lthiome thy l7-thiazol. 1010. 2-Guanidino ~ 4 ~ C5- ( acetamido) -ρ ropy lthiome thy l7-thiazole. 10 11. 2-Giianldino-4-Z3-(nicotinamido)-propylthIomethyl7-thiazol. 11. 2-Giianldino-4-Z3- (nicotinamido) propylthiomethyl7-thiazole. 12. 2-GuanIdino-4-/2-(benzamido)-äthylthiomethyl7-thiazol. 1512. 2-guanidino-4- / 2- (benzamido) ethylthiomethyl7-thiazole. 15th 13. 2-Guanidino-4-/2-(4-sulfamoylbenzamido)-äthylthioinethylJ-thiazol. 13. 2-guanidino-4- / 2- (4-sulfamoylbenzamido) ethylthioinethyl I-thiazole. 14. 2-Guanidino-4-/"2-(4-aminobenzamido) -äthylthiomethylJ-thiazol. 14. 2-Guanidino-4 - / "2- (4-aminobenzamido) ethylthiomethyl I-thiazole. 15. 2-Guanidlnü-4-/2-(3-aminobenzamido)-äthylthiomethyl?- thiazol.15. 2-Guanidlnü-4- / 2- (3-aminobenzamido) -ethylthiomethyl? - thiazole. 16. 2-Guanidino-Z!2-(2-thiophencarboxaraido)-äthylthiomethyi7~ thiazol.16. 2-Guanidino-Z! 2- (2-thiophenecarboxaraido) ethylthiomethyl7 ~ thiazole. 17. 2-Guanidino-4-Z2-( 2-f urancarboxamido)-ä thy lthiome thy 0,7-17. 2-Guanidino-4-Z2- (2-furancarboxamido) -ä thy lthiome thy 0.7- thlazol.
30thlazole.
30th 18. 2-Guanidino-4-/2-(4-(N)-tetrazolylbenzamido)-äthylthiomethyl/-thiazol. 18. 2-guanidino-4- / 2- (4- (N) -tetrazolylbenzamido) -ethylthiomethyl / -thiazole. 19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder19. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that either L JL J a) ein Amin der allgemeinen Formela) an amine of the general formula IDi=C-NH0 1 NHIDi = C-NH 0 1 NH in der η und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formelin which η and X have the meaning given in claim 1, with a carboxylic acid of the general formula RCOOHRCOOH in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat bei Temperaturen von -20 bis 60°C in einem Inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Kondensations mittels umsetzt oderin which R has the meaning given in claim 1, or its reactive derivative at temperatures of -20 up to 60 ° C in an inert solvent and optionally in the presence of a base or a condensation agent implements or b) ein in 4-Stellung aktiviertes 2-GuanidInomethylthiazol der allgemeinen Formelb) a 2-guanidino-methylthiazole activated in the 4-position the general formula HN-=C-NH J 2HN - = C-NH J 2 In der B eine reaktionsfähige Gruppe ist, mit einem Mercaptan der allgemeinen FormelIn which B is a reactive group, with a mercaptan of the general formula HS(CH2) NHCORHS (CH 2 ) NHCOR in der η und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 0 bis 60°C In Gegenwartin which η and R have the meaning given in claim 1 have, at temperatures from 0 to 60 ° C in the presence einer Base und In einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder
c) Guanylthioharnstoff der Formela base and in an inert solvent or
c) guanylthiourea of the formula HN=C-NH-I HN = C-NH-I NH 'NH ' S=C-NH2 L JS = C-NH 2 LJ 1 mit einem Keton der allgemeinen Formel1 with a ketone of the general formula A-CH2COCH2S(CH2JnNHCORA-CH 2 COCH 2 S (CH 2 J n NHCOR in der A eine reaktionsfähige Gruppe ist und η und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart 5 einer Base und in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 00C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a),b)oder (c) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt 10in which A is a reactive group and η and R have the meaning given in claim 1, reacts in the presence of a base and in an inert solvent at temperatures from 0 0 C to the boiling point of the solvent used and optionally the according to (a), b) or (c) the compound obtained is converted into a salt with an acid 10 20. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Magengeschwüren und als Histamin H? Rezeptorblocker. 20. Use of the compounds according to claim 1 in combating gastric ulcers and as histamine H ? Receptor blockers. 15 15th 21. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch21. Medicines, characterized by a content of one Compound according to claim L . JL. J
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