DE2614189A1 - Analgesic, antiinflammatory and antipyretic thiazolyl-urea derivs. - prepd. by reacting an isocyanato-carboxylic acid cpd. with an amino-or hydrazino-thiazole - Google Patents

Analgesic, antiinflammatory and antipyretic thiazolyl-urea derivs. - prepd. by reacting an isocyanato-carboxylic acid cpd. with an amino-or hydrazino-thiazole

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Abstract

New ureido-and semicarbazide-derivs. of thiazole are of formula (I), and their salts with mineral and sulphonic acids or (when R5 is OH) their alkali(ne earth) salts. In (I), R1 is H or a mononuclear carbo- or heterocyclic residue with 3-10 ring atoms and >=1 S or N atom, opt. substd. by halogen, 1-3C haloalkyl, 1-6C alkyl and-or 1-3C alkoxy; R2 is H; or R1+R2 is -CH=CH-CH=CH-; Q is NH or NH-NH opt. substd. by 1-2C alkyl; R3 and R4 are H, aryl, or 1-3C alkyl opt. substd. by halogen, amino, 1-3C alkylamino, di-(1-3C alkyl) amino and/or is not >11C heterocyclic residue (e.g. N-benzylpiperazino); Y is -CHR3- or a single bond; and R5 is OH, 1-6C alkoxy, NH2, mono- or di(1-3C alkyl)amino, or a 5- or 6-membered heterocyclic amino residue with 1 or 2 N-atoms, the second of which is opt. substd. by alkyl, aryl or arlkyl. Their toxicity is considerably lower than that of amino-phenazone, and they are free from central, vegetative and cardiovascular side-effects. Specific (I) include methyl 3-(4-phenyl-2-thiazolyl-urdieo)-isovalerate. In an example, h is is prepd. by reacting 2-amino-4-phenylthiazole with 3-isocyanato-isovaleric acid methyl ester in the presence of pyridine. The prod. is isolated in the form of its hydrochloride.

Description

Therapeutisch wirksame Ureido- und Semicarbazido-Derivate des Thiazols und Verfahren zur ihrer erstellung Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Ureido-und Semicarbazido-Derivate des Thiazols, vorugsweise solche mit aromatischem oder heteroaromatischen Rest am Thiazol-Ring, wobei der uerstgenannte gegebenenfalls auch anelllert sein kann, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung.Therapeutically effective ureido and semicarbazido derivatives of thiazole and methods of making them. The present invention relates to therapeutic methods effective ureido and semicarbazido derivatives of thiazole, preferably those with aromatic or heteroaromatic radical on the thiazole ring, with the first mentioned If necessary, it can also be associated with their production and their use.

Harnstoff-Abkömmlinge des Thiazols und ihre Anwendung als Cllemotherapeutika sind bekannt. So wird 1-Äthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)-harnstoff bei Trichomonaden-Infektionen eingesetzt. Auch in der Patentliteratur wird über substituierte Thiazolylharnstoffe und Thia::olyl thioharns tof fe mit hemmendem Einfluß auf die ! a:cnsaf tsekretion sowie antiinflammatorischer Wirkung berichtet.Urea derivatives of thiazole and their use as clemotherapeutic agents are known. This is how 1-ethyl-3- (5-nitro-2-thiazolyl) urea is used in trichomonas infections used. The patent literature also mentions substituted thiazolylureas and Thia :: olyl thiourine tof fe with inhibiting influence on the! a: cnsaf t secretion as well as anti-inflammatory effects reported.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch wirksame Ureido- und Semicarbazido-Derivate des Thiazol der Formel I (siehe Formelblatt), worin R Wasserstoff oder ein einkerniger carbo- oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 C-Atomen im Ringsystem und mindestens einem Schwefel- oder Stickstoffatom, vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls mindestens einen der Reste Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Halogenalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen trägt, n2 Was8er8toff oder R und R2 zusammen den -CH=CH-CH=CH-Rest darstellen, Q einen NH- oder NH-NH-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 oder 2 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, substituiert ist, 3 4 R und t' unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, .@. Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, das gegebenenfalls mindestens einfach mit lialogen, wie Chlor oder Brom, einem gegebenenfalls höchstens zweifach alkylierten Aminorest mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen je Alkylrest oder mit einem heterocyclischen Rest mit bis .u 11 C-Atomen, wie N-Benzylpiperazino, substituiert ist und Y einen Rest oder eine tinfachbindung bedeutet, und R5 einen Hydroxy-, Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls mit einem oder 2 Alkylresten mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen substituierten Amin-Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Aminrest mit einem oder 2 N-Atomen darstellt, dessen eines N-Atom gegebenenfalls mit einem Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist und dessen zweites N-Atom direkt an die benachbarte CO-Gruppe gebunden ist.The present invention relates to therapeutically effective ureido and semicarbazido derivatives of thiazole of the formula I (see formula sheet), in which R is hydrogen or a mononuclear carbo- or heterocyclic radical with 3 to 10 carbon atoms in the ring system and at least one sulfur or nitrogen atom , is preferably a 5- or 6-membered ring which optionally contains at least one of the radicals halogen such as fluorine, chlorine or bromine, haloalkyl with 1 to 3 carbon atoms, alkyl with 1 to 6 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms -Atoms, n2 Was8er8toff or R and R2 together represent the -CH = CH-CH = CH radical, Q is an NH or NH-NH radical, which is optionally replaced by alkyl groups with 1 or 2 carbon atoms, preferably methyl , is substituted, 3 4 R and t 'independently of one another are hydrogen, aryl,. @. Phenyl or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, which is optionally at least once with lialogen, such as chlorine or bromine, an optionally at most doubly alkylated amino radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical or with a heterocyclic radical with up to 11 C. Atoms, such as N-benzylpiperazino, is substituted and Y is a radical or a tin bond, and R5 is a hydroxyl, alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms or an amine radical optionally substituted by one or 2 alkyl radicals each having 1 to 3 carbon atoms or a 5- or 6-membered heterocyclic radical Represents an amine radical with one or 2 N atoms, one N atom of which is optionally substituted with an alkyl, aryl or aralkyl and the second N atom of which is bonded directly to the adjacent CO group.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch in Form ihrer Sal.e mit geeigneten Mineral- und Sulfonsäuren vorliegen. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Diromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Cyclohexylsulfaminsäure.The compounds according to the invention can also be used in the form of their Sal.e with suitable mineral and sulfonic acids. Suitable acids are, for example Hydrochloric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and cyclohexylsulfamic acid.

Wenn in den Verbindungen der Formel I R5 eine Hydroxylgruppe ist, können sie statt dessen auch in Form von Alkali- oder Erdalkalisalen vorliegen.If in the compounds of the formula I R5 is a hydroxyl group, instead, they can also be in the form of alkali metal or alkaline earth metal salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische, vor allem analgetische Eigenschaften.The compounds according to the invention and their salts are valuable therapeutic, especially analgesic, properties.

In den Verbindungen der Formel I sind geeignete Reste R beispielsweise Phenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2,4'6-Trimethylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl 4-Chlorphenyl, 4-Bromophenyl, 2,4-Diäthylphenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Mehoxyphenyl, 4-Methoxypahenyl, 2-Thienyl, 2,5-Diemthylthienyl-(3), 2,5-Dichlorthienyl-(3), 2-Pyridyl, 3-Pyridyl sowie 4-Pyridyl.In the compounds of the formula I, suitable radicals R are, for example Phenyl, 3,6-dimethylphenyl, 2,4'6-trimethylphenyl, 4-tert.-butylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2,4-diethylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-mehoxyphenyl, 4-methoxypahenyl, 2-thienyl, 2,5-dimethylthienyl- (3), 2,5-dichlorothienyl- (3), 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl.

Für den Fall, daß R1 und R2 zusammen den -CH-CH-CH=CH-Rest darstellen, sind der Benzothiazol- und 6-Methoxybenzothiazolrest bevorzugt.In the event that R1 and R2 together represent the -CH-CH-CH = CH radical, the benzothiazole and 6-methoxybenzothiazole radicals are preferred.

Geeignete Reste R3 und R4 sind z.B. Wasserstoff, Hethyl, Chlormethyl, Phenyl und N-Benzylpiperazinomethyl.Suitable radicals R3 and R4 are e.g. hydrogen, methyl, chloromethyl, Phenyl and N-benzylpiperazinomethyl.

Geeignete Reste R5 sind Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino und N-Benzylpiperazino..Suitable radicals R5 are hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Amino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino and N-benzylpiperazino ..

Besonders interessante Verbindungen där Formel I sind 3-(4-Aryl-2-thiazolyl-ureido)-alkansäurealkylester, worin der Arylrest R1 Phenyl iet, das gegebenenfalls mit Halogen, vorzugsweise Fluor1 Hethoxy oder höchstens 2 Alkylresten substituiert ist1 worin die Alkylenkomponente des Alkansäureesters 3 bis 8 C-Atome und die Alkylgruppe im Alkoxyrest R5 1 bis 3 C-Atome aufweisen, beispielsweise 3-(4-Phenyl-2-thiazolylureido)-isovaleriansäuremethylester (Nr. 4, siehe Tabelle 3), 2-Methyl-3- [4-(4-fluorophenyl)-2-thiazolylureido] -buttersäuremethylester (Nr. 40, siehe Tabelle 3), 3- E-(4-Fluorphenyl)-2-thiazolylureidoi -isovaleriansäuremtthylester (r. 171 siehe Tabelle 3), 3-Phenyl-3- [4-(4-fluorophenyl)-2-thiazolylureido] -propionsäure methylester (Nr. 41, siehe Tabelle 3) und 2-(4-Phenyl-2-thiazolylureido )-isobuttersäuremethylester (Nr. 39, siehe Tabelle 3), vorzugsweise jedoch 3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-2-thiazolylureido]- -isovaleriansäuremethylester (Nr. 14, siehe Tabelle 3) und 3- [4-(2-Methoxyphenyl)-2-thiazolylureido]-isovaleriansäuremethylester (Nr. 23, siehe Tabelle 3).Particularly interesting compounds of the formula I are 3- (4-aryl-2-thiazolyl-ureido) -alkanoic acid alkyl esters, in which the aryl radical R1 is phenyl which is optionally substituted by halogen, preferably fluorine, ethoxy or at most 2 alkyl radicals, in which the alkylene component of the alkanoic ester have 3 to 8 carbon atoms and the alkyl group in the alkoxy radical R5 has 1 to 3 carbon atoms, for example 3- (4-phenyl-2-thiazolylureido) methyl isovalerate (No. 4, see Table 3), 2-methyl Methyl 3- [4- (4-fluorophenyl) -2-thiazolylureido] -butyrate (No. 40, see table 3), 3- E- (4-fluorophenyl) -2-thiazolylureidoi-isovaleric acid methyl ester (r. 171 see table 3) , Methyl 3-phenyl-3- [4- (4-fluorophenyl) -2-thiazolylureido] propionate (No. 41, see Table 3) and methyl 2- (4-phenyl-2-thiazolylureido) isobutyrate (No. 39 , see Table 3), but preferably methyl 3- [4- (2,5-dimethylphenyl) -2-thiazolylureido] - isovaleric acid (No. 14, see Table 3) and 3- [4- (2-methoxyphenyl) -2 thiazolylureido] isovaleric acid methyl ester (No. 23, see Table 3).

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem man - bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels - umsetzt: a) Thiazole der allgemeinen Formel II mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III, wobei R bis R , Y und Q die im Anspruch 1 angegebenef Bedeutung haben und R5 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, oder b) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unr R5 Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, unter Versetzung im alkalischen Medium zu einem Produkt der Formel I, worin R5 Hydroxy bedeutet, oder c) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unr R5 Hydroxy ist, mit einem Amin der Formel HR5 (IV) Ln Gegenwart geeigneter die Amidbildung fördernder Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 einen gegebenenfalls substituierten Aminrest oder einen gegebenenfalls 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Aminrest bedeutet, oder d) eine Verbindung der Formel I, in der R¹, R², R5; Q und Y die ii Anaspruch 1 angenebene Bedeutung haben, R³ und/oder R4 Halogenalkyl bedeuten, mit einem Amin der Formel HR5 (IV).The invention also relates to a method of making compounds of the formula I, in which one - preferably in the presence of a solvent - reacts: a) thiazoles of the general formula II with isocyanates of the general formula III, where R to R, Y and Q are as defined in claim 1 and R5 is Is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or b) a compound of the formula I in which R¹ to R4, Q and Y have the meaning given in claim 1 and R5 is alkoxy 1 to 6 carbon atoms means, with dislocation in an alkaline medium to form a product of the formula I, in which R5 is hydroxy, or c) a compound of the formula I in which R¹ to R4, Q and Y have the meaning given in claim 1 and R5 is hydroxy, with an amine of the formula HR5 (IV) L in the presence of more suitable amide formation Dehydrating agent to a compound of formula (I) wherein R¹ to R4, Q and Y have the meaning given in claim 1 and R5 is an optionally substituted one Amine radical or an optionally 5- or 6-membered heterocyclic amine radical or d) a compound of the formula I in which R¹, R², R5; Q and Y the ii Claim 1 have approximate meaning, R³ and / or R4 mean haloalkyl, with an amine of formula HR5 (IV).

Geeignete Lösungeiittel für das Verfahren a) und d) sind z.B. Xylol, Toluol, Mesitylen, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Äthylenglykoldimethyläther. Für Verfahren c) werden inerte Lösungsmittel. insbesondere Tetrahydrofuran, eingesetzt. Nach Verfahren d) können auch Alkohole als Lösungsmittel eingesetzt werden, die möglichst mit dem Alkohol identisch sind, der mit dda Rest die Estergruppe bildet. Abweichend von den übrigen Verfahren läßt sich die Umsetzung b) bevorzugt in einem Aceton-Wasser-Gemisch in Gegenwart äquimolarer Mengen Alkalilauge bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchführen. Verfahren b) läßt sich gegebenenfalls auch in wäßrig-alkoholischer Lösung, gegebenenfalls bei etwasxt ' /Temperatur durchführen, wobei dit erhöhte Temperatur maximal jeweils durch den Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittelgemischs bestimmt ist.Suitable solvents for process a) and d) are, for example, xylene, Toluene, mesitylene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Ethylene glycol dimethyl ether. Inert solvents are used for process c). in particular Tetrahydrofuran, used. In process d), alcohols can also be used as solvents are used, which are as identical as possible to the alcohol with dda remainder the Forms ester group. The implementation differs from the other processes b) preferably in an acetone-water mixture in the presence of equimolar amounts of alkali Carry out at room temperature or slightly elevated temperature. Method b) leaves optionally also in aqueous-alcoholic solution, optionally with something text Perform '/ temperature, with the increased temperature by the maximum in each case Boiling point of the respective solvent mixture is determined.

Zweckmäßig arbeitet man nach Verfahren a) bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Zuweilen ist es möglich, die Umsetzung schon bei Raumtemperatur durchzuführen, insbesondere bei den Verfahren b) und c), oder bei wenig erhöhter Temperatur, wie bei Verfahren d). Nach Verfahren d) kann die Reaktion z.B. bei 50 bis 150°C, vorzugsweise jedoch am Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, Verfahren a) ohne Lösungsmittel, z.B. in der Schmelze durchzuführen.It is expedient to work according to process a) at the boiling point of the solvent in question. Sometimes it is possible to have the implementation already at Carry out room temperature, in particular in processes b) and c), or in slightly elevated temperature, as in process d). According to method d), the reaction can e.g. at 50 to 150 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent will. However, it is also possible to process a) without a solvent, for example in the Perform melt.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung nach dem Verfahren a) auch in Gegenwart von tertiären Aminen, beispielsweise Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, erfolgen.If appropriate, the reaction according to process a) can also be carried out in the presence of tertiary amines, for example triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline, Pyridine, picoline.

Diese Amine können auch als Lösungsmittel dienen. Der Anteil dieser Amine kann beispielsweise auch nur 5 bis 10 Gew.-% - in Einzelfällen auch weniger -, bezogen auf die Menge der Reaktionsteilnehmer, betragen. Die tertiären Amine wirken als Reaktionsbeschleuniger und erhöhen die Ausbeute.These amines can also serve as solvents. The proportion of this Amines can, for example, only be 5 to 10% by weight - in individual cases even less -, based on the amount of reactants. The tertiary amines act as a reaction accelerator and increase the yield.

Bei Verfahren c) wird als Dehydratisierungsmittel, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-5-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-äthylcarbodiimid-hydrochlorid, Di-p-olyl-carbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, verwendet.In method c), the dehydrating agent, e.g. dicyclohexylcarbodiimide, 1-Cyclohexyl-5- (2-morpholinomethyl) -carbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, Di-p-olyl-carbodiimide or diisopropylcarbodiimide, preferably in tetrahydrofuran as a solvent.

Als Säureakzeptoren bei Verfahren d) dienen entweder die Endprodukte selbst oder Alkali-, Srdalkalicarbonate, organische Basen, wie Triäthylamin, Picolin, Pyridin oder aber ein äquimolarer Uberschuß des als Reaktionspartner Mingesetzten Amine HR5 (IV).Either the end products serve as acid acceptors in process d) itself or alkali, Srdalkalicarbonate, organic bases, such as triethylamine, Picoline, Pyridine or an equimolar excess of the Min used as reactant Amines HR5 (IV).

Bei dem Nerfahren b) fallen die Produkte zum Beispiel als Alkalisalze an. Falls es erwünscht ist, die Grundverbindung wieder aus den Salzen frezusetzen, kann dies auf übliche Weise geschehen, z.B.In the case of Nerfahren b) the products fall, for example, as alkali salts at. If it is desired to release the basic compound again from the salts, this can be done in the usual way, e.g.

mit äquimolaren Mengen ,der obigen Hineral- oder Sulfonsäuren.with equimolar amounts of the above hydrochloric or sulfonic acids.

Im allgemeinen werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen zur Umsetzung gebracht. Der Verlauf der Umsetzung läßt sich =.B. dünnschichtchromatographisch verfolgen. In der Regel ist sie spätestens nach etwa einer Stunde beendet.In general, the reactants in the process according to the invention brought to implementation in stoichiometric amounts. The course of implementation leaves himself = .B. follow thin layer chromatography. As a rule, it is at the latest finished after about an hour.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere eine analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkung, wobei die analgetische Aktivität im Vordergrund steht. Sie besitzen eine erheblich geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz Aminophenazon, und sind frei von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären Kebenwirkungen.The compounds according to the invention show in particular an analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic effects, with analgesic activity im Is in the foreground. They have a significantly lower toxicity than the comparison substance Aminophenazon, and are free from central, vegetative and cardiovascular side effects.

Die analgetische Wirkung der beanspruchten Verbindungen ließ sich unter Verwendung von Aminophenazon als Vergleichssubstanz in verschiedenen Versuchsanordnungen nachweisen. Dabei erwiesen sie sich hinsichtlich ihrer Wirkunsstärke dem Standardpräparat gleich oder sogar überlegen. Außerdem ist ihre Verträglichkeit wesentlich besser als die der Vergleichssubstanz. Hieraus ergibt sich die deutliche Uberlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen.The analgesic effect of the claimed compounds was found using aminophenazone as a reference substance in various test arrangements prove. In doing so, they proved to be the standard preparation in terms of their potency same or even superior. In addition, their tolerance is much better than that of the reference substance. This results in the clear superiority of the substances according to the invention.

Pharmakologische Prüfung Es wurden folgende Prüfungen durchgeführt.Pharmacological test The following tests were carried out.

a) Druckachmerztest an der latte nach Randall und Selitto (Arch. int.a) Pressure pain test on the bar according to Randall and Selitto (Arch. int.

Pharmacodyn. 111, 409 (1957)). Ale KD50 wird die Dosis bezeichnet, die bei den behandelten Tieren 60 min post appl. die Reizschwelle um 50« erhöht.Pharmacodyn. 111, 409 (1957)). Ale KD50 denotes the dose, in the treated animals 60 min post appl. the stimulus threshold increased by 50 ".

b) Brennstrahlversuch an der Ratte nach Wolff, Hardy und Goodell (J. clin. Invest. 19 659 (1940)). Die Peaktionszeit unjehandelter Tiere liegt zwischen 4 und 6 sec. Als nD50 gilt diejenige Dosis, die bei den behandelten Tieren 60 min post appl. die Reaktionszeit um durchschnittlich 50% verlängert.b) Burning ray experiment on rats according to Wolff, Hardy and Goodell (J. clin. Invest. 19 659 (1940)). The peaktionszeit of untreated animals is between 4 and 6 sec. The nD50 is that dose which, in the treated animals, is 60 min post appl. the response time is extended by an average of 50%.

c) Hot-plate-Test an der Haus nach Chen und Beckrnan (Science 113, 631 (1951)). Die Reaktionszeit unbehandelter Tiere beträgt G bis 8 sec. Unter der ED50 versteht man die Dosis, bei der die behandelten Tiere 15 bis 60 min post appl. eine Reaktionszeitverlängerung von durchschnittlich 50% zeigen.c) Hot plate test at the house according to Chen and Beckrnan (Science 113, 631 (1951)). The reaction time of untreated animals is G to 8 seconds ED50 means the dose at which the treated animals 15 to 60 min post appl. show a response time extension of 50% on average.

d) Toxizität an der Maus nach Litchfield und Vilcoxon (J.Pharmacol.d) Toxicity in the mouse according to Litchfield and Vilcoxon (J.Pharmacol.

exp. Ther. 96, (1949) 99).exp. Ther. 96, (1949) 99).

Die Prüfergebnisse sind aus Tabelle 1 und 2 ersichtlich.The test results can be seen from Tables 1 and 2.

Tabelle 1: Analgetische Wirkung in verschiedenen Tests Test # Verbindung Nr. ED50 in mg/kg per os n 4 69 24 14 80 24 17 52 24 a 23 73 39 49 24 40 61 24 41 38 24 Aminophenazon (Vergleich) 48 24 17 65 30 23 92 30 b 41 104 30 Arinophenazon (Vergleich) 210 30 17 77 30 23 110 30 39 129 30 c 40 106 30 Aminophenazon (Vergleich) 126 30 Tabelle 2: Akute Toxizität an der Maus Verbindung LD50 in mg/kg i.p. n aus Beispiel 4 750 - 1000 12 14 > 1000 6 17 >1000 6 23 >1000 >1000 per os 10 39 400 - 800 9 40 400 - 800 9 41 400 - 800 9 Aminophenazon 2981) 40 (Vergleich) )Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther.Table 1: Analgesic effect in various tests Test # compound no. ED50 in mg / kg per os n 4 69 24 14 80 24 17 52 24 a 23 73 39 49 24 40 61 24 41 38 24 Aminophenazone (Comparison) 48 24 17 65 30 23 92 30 b 41 104 30 Arinophenazone (Comparison) 210 30 17 77 30 23 110 30 39 129 30 c 40 106 30 Aminophenazone (Comparison) 126 30 Table 2: Acute toxicity on the mouse compound LD50 in mg / kg ip n from example 4 750 - 1000 12 14> 1000 6 17> 1000 6 23>1000> 1000 per os 10 39 400 - 800 9 40 400 - 800 9 41 400 - 800 9 Aminophenazon 2981) 40 (comparison)) Calculation according to Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther.

96, 99 (1949) Aufgrund der Indikation bekannter Substanzen ähnlicher Struktur war nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetisch wirken. 96, 99 (1949) Better known due to the indication Substances of a similar structure were not to be expected that the compounds according to the invention have an analgesic effect.

Außerden war es überraschend, daß die erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich mit Aminopilenazon eine mindestens gleich gute analogische Wirkung bei niNdrigerer Toxizität zeigen und daß neben dieser günstigen Wirkung keine zentralen, vegetativen und cardiovaskulären Neuenwirkungen auftreten.It was also surprising that the substances according to the invention in comparison with aminopilenazon an at least equally good analogical effect show at low toxicity and that, in addition to this beneficial effect, no central, vegetative and cardiovascular new effects occur.

Die Stabilität der erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen erlau'wt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenterale und rectale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zunischen passender und verträglicher Hilfstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Zellulosederivate, Stearinsäure oder ihre Salze, Lösungsnittel, Lösungsvermittler} Läpfchenmasse, Trägerstoffen, wie Chloriden, Phsophaten und Caroonaten, Natriumcarbonat, erfolgen, und zwar in an sic:1 bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen. The stability of the crystalline compounds according to the invention permits the manufacture of pharmaceutical preparations for oral, parenteral and rectal Administration. The preparation of these preparations can be carried out according to the usual practice with the addition of suitable and compatible auxiliary substances, such as starch, lactose, Cellulose derivatives, stearic acid or its salts, solvents, solubilizers} Suppository mass, carriers such as chlorides, phosphates and caroonates, sodium carbonate, take place, namely in an sic: 1 known manner to powders, tablets, coated tablets, capsules, Suppositories, solutions, pastes or suspensions.

Beispiele 1) 3-(4-Phenyl-2-thiazolylureido)-isovaleriansäuremethylester-hydrochlorid (Nr. 4, siehe Tabelle 3). Examples 1) 3- (4-Phenyl-2-thiazolylureido) -isovaleric acid methyl ester hydrochloride (No. 4, see Table 3).

17,6 g 2-Amino-4-phenylthiazol werden in 30 ml Pyrilin gelöst und mit 15,7 g 3-Isocyanato-isovaleriansäuremethylester versetzt. Nach gutem Durchmischen erhitzt man das Gemisch zum Sieden und kühlt es dann sofort in Eiswasser auf 200C ab. Man dampft im Wasserstrahl-Vakuum ein, reibt das verbleibende dl mit Wasser an und schüttelt mit Äther aus.flie ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das Festprodukt wird isoliert und aus lletahnol umkristallisiert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 17.0 g produkt (46% der Theorie). Durch Aufarbeiten der Mutterlauge kann noch weitere Substanz isoliert werden. 17.6 g of 2-amino-4-phenylthiazole are dissolved in 30 ml of pyriline and mixed with 15.7 g of methyl 3-isocyanato-isovalerate. After good Mixing the mixture is heated to the boil and then immediately cooled to 200C in ice water away. It is evaporated in a water jet vacuum and the remaining dl is rubbed with water and shake out with ether. The ethereal solution is poured over anhydrous sodium sulfate dried and, after filtering, acidified with essential hydrochloric acid. The solid product is isolated and recrystallized from lletahnol. After repeated recrystallization 17.0 g of product are obtained from methanol (46% of theory). By processing the Mother liquor can also be used to isolate other substances.

C16H20C\N303S (369,87) M 1/2 II20 Analyse: ber,: C 50,72 H 5,58 Cl 9,36 N 11,09 gef.: C 50,97 H 5,58 Cl 9t54 N 11,04 2) 3-[4-(2-Thienyl)-2-thiazolylureido]-isovaleriansäuremethylester (Nr. 9, siehe Tabelle 3).C16H20C \ N303S (369.87) M 1/2 II20 analysis: calcd: C 50.72 H 5.58 Cl 9.36 N 11.09 Found: C 50.97 H 5.58 Cl 9t54 N 11.04 2) methyl 3- [4- (2-thienyl) -2-thiazolylureido] isovaleric acid (No. 9, see Table 3).

18,0 g 2-Amino-4-(2-thienyl)-thiarol werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 15,5 g 3-Isocyanato-isovaleriansäuremethylester versetzt.18.0 g of 2-amino-4- (2-thienyl) thiarol are dissolved in 70 ml of dioxane and mixed with 15.5 g of 3-isocyanato-isovaleric acid methyl ester.

Nach gutem Umschütteln wird 45 min. am Rückfluß erhitzt. Man dampft im Wasserstrahl-Vakuum ein und digeriert den öligen Rückstand mit Petroläther. Anschließend nimmt man das Öl in Äther auf. Nach dem Anreiben mit einem Glasstab erhält man 16,2 g Produkt (48,2% d. Th.).After shaking thoroughly, the mixture is refluxed for 45 minutes. One steams in a water jet vacuum and digested the oily residue with petroleum ether. Afterward if the oil is taken up in ether. After rubbing with a glass rod, 16.2 is obtained g of product (48.2% of theory).

Aus der Mutterlauge läßt sich noch weiteres Produkt isolieren.Further product can be isolated from the mother liquor.

0141117N3O352 (339,44) Analyse: ber.: C 49,54 II 5,05 N 12,38 S 18,89 gef.: C 49,73 H 5,00 N 12,25 S 18,90 3) 3-(4-Phenyl-2-thiazolylureido)-isovaleriansäure (Nr. 8, siehe Tabelle 3).0141117N3O352 (339.44) Analysis: calc .: C 49.54 II 5.05 N 12.38 S 18.89 Found: C 49.73 H 5.00 N 12.25 S 18.90 3) 3- (4-Phenyl-2-thiazolylureido) isovaleric acid (No. 8, see Table 3).

62,3 g ( 3;(4-Phenyl-2-thiazolyl-ureido)-isovaleriansäurenethylester (siehe Beispiel 1) werden in 1870 ml Azeton gelöst und unter starkem Rühren mit 187,0 ml In-Natronlauge versetzt. Das ReaktionsgemisciI wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Wasserstrahl-Vakuum bei maximal 30 0C eingeengt und mit 300 ml Wasser versetzt. Inch Zusatz von 187 ml 1 n-Salzsäure fällt ein zähes Öl aus, das in Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Trocknen über Ilatriumsulfat wird die Methylenschlorid-Phase eingeengt. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der aus ethanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 34,2 g (5?%d. Th.). Aus der Hitterlauge kann noch weiteres Produkt isoliert werden.62.3 g (3; (4-phenyl-2-thiazolyl-ureido) -isovaleric acid ethyl ester (see Example 1) are dissolved in 1870 ml of acetone and with vigorous stirring 187.0 ml of sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is 20 hours at room temperature stirred, concentrated in a water jet vacuum at a maximum of 30 ° C. and with 300 ml of water offset. Inch addition of 187 ml of 1N hydrochloric acid precipitates a viscous oil, which in methylene chloride is recorded. After drying over sodium sulfate, the methylene chloride phase becomes constricted. A crystalline residue is obtained which is recrystallized from ethanol will. Yield: 34.2 g (5% of theory). Another product can be produced from the hitter liquor to be isolated.

C15H 17N303S (319,38) Analyse: ber.: C 56,41 11 5,37 N 13,16 S 10,04 gef.: C 56,18 II 5,23 N 13,00 S 10,10 4) 3-(4-Phenyl-2-thiazolylureido)-isovaleriansäure-pyrrolidid-hydrochlorid (Nr. 26, siehe Tabelle 3).C15H 17N303S (319.38) Analysis: calc .: C 56.41 11 5.37 N 13.16 S 10.04 Found: C 56.18 II 5.23 N 13.00 S 10.10 4) 3- (4-Phenyl-2-thiazolylureido) -isovaleric acid pyrrolidide hydrochloride (No. 26, see Table 3).

12,8 g 3-(4-Phenyl-2-thiazolyl-ureido)-isovaleriansäure (siehe Beispiel 3) werden in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 2,9 g Pyrrolidin versetzt. Nach Umschütteln entsteht eine klare Lösung, der 8,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Nach erneuten Umschütteln läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und trennt dann den inzwischen ausgefallenen Niederschlag von N,N'-Dicyclohexylharnstoff ab. Die Lösung wird im Wasserstrahl-Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von Äther wird der Niederschlag gefällt, abgesaugt und aus Äthanol umlsristallisiert.12.8 g of 3- (4-phenyl-2-thiazolyl-ureido) -isovaleric acid (see example 3) are suspended in 70 ml of tetrahydrofuran and treated with 2.9 g of pyrrolidine. After shaking, a clear solution is formed, the 8.3 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide can be added. After shaking again, the reaction mixture is left overnight stand at room temperature and then separates the precipitate which has now separated out from N, N'-dicyclohexylurea. The solution is concentrated in a water jet vacuum, the residue taken up in ethanol and acidified with alcoholic hydrochloric acid. After adding ether, the precipitate is precipitated, filtered off with suction and recrystallized from ethanol.

Die Substanz kirstallisiert mit 1,5 Xylol Kristallwasser.The substance crystallizes with 1.5 xylene crystal water.

C19H25ClN4O2S (408,95) x 1,5 II20 Analyse: ber.: C 52,35 II 6,47 Cl 8,13 N 12,85 S 7,35 gef.: C C 52,03 II 6,57 Cl 8,05 N 12,31 s 7,48 5) 1-(N-Benzylpiperazino)-2-methoxycarbonylmethyl-2-(4-phenyl-2-thiazolylureido)-propan-trihydrochlorid (Nr. 5, siehe Tabelle 3).C19H25ClN4O2S (408.95) x 1.5 II20 analysis: calc .: C 52.35 II 6.47 Cl 8.13 N 12.85 S 7.35 Found: C C 52.03 II 6.57 Cl 8.05 N 12.31 s 7.48 5) 1- (N-Benzylpiperazino) -2-methoxycarbonylmethyl-2- (4-phenyl-2-thiazolylureido) propane trihydrochloride (No. 5, see Table 3).

16,3 g 1- Chlor -2-methoxycarbonylmethyl 2-(4-phenyl-2-thiazolylureido)-propan werden in 1000 ml Xylol gelöst und mit 21,3 6 N-Benzylpiperazin versetzt. Man erhitzt so lange am Rückfluß, bis die dünnschichtchromatographische Untersuchung einer Probe das Ende der Reaktion anzeigt. Nun wird der Säureakzeptor abgetrennt und die Lösung eingeengt. Nach dem Aufnehmen in Äthanol wird mit alkoholischer Salzsäure stark angesäuert, das langsam ausfallende Trihydrochlorid abgesaugt und zweimal aus Methanol umkristallisiert.16.3 g of 1-chloro -2-methoxycarbonylmethyl 2- (4-phenyl-2-thiazolylureido) propane are dissolved in 1000 ml of xylene and mixed with 21.3 6 N-benzylpiperazine. One heats up so long under reflux, until the analysis of a sample by thin layer chromatography indicates the end of the reaction. Now the acid acceptor is separated off and the solution constricted. After ingestion in ethanol it becomes strong with alcoholic hydrochloric acid acidified, the slowly precipitating trihydrochloride filtered off with suction and twice from methanol recrystallized.

C27H36Cl3N5O3S (617,04) Analyse: ber.: C 52,56 EI 5,88 N 11,35 gef.: C 52,58 H 5,77 N 11,62 6) 3-(Benzthiazol-2-yl-amino-carbamoyl-amino)-isovaleriansäuremethylesterhydrochlorid (= Nr. 29 .siehe Tabelle 3).C27H36Cl3N5O3S (617.04) analysis: calc .: C 52.56 EI 5.88 N 11.35 found: C 52.58 H 5.77 N 11.62 6) 3- (Benzthiazol-2-yl-amino-carbamoyl-amino) -isovaleric acid methyl ester hydrochloride (= No. 29, see table 3).

16,5 g 2 Hydrazinobenzthiazol werden in der Wärme in etwa 200 ml Dioxan gelöst. Anschließend fügt man eine Lösung von 15,7 6 C-Isocyanatoisovalerkansäuremethylester in 50 ml DioXan hinzu und kocht 20 Min.16.5 g of 2 hydrazinobenzothiazole are heated in about 200 ml of dioxane solved. A solution of 15.7 C-isocyanatoisovalerkanoic acid methyl ester is then added in 50 ml DioXan and boil for 20 min.

am Rückfluß. Man dampft ein, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol, nimmt das Produkt in Methylenchlorid auf, behandelt die Lösung Lit ätherischer Salzsäure und wäscht die ausgefallenen Kristalle mit Diäthyläther nach. Das Produkt wird aus ethanol mit Diäthyläther ausgefällt.at reflux. It is evaporated, the residue is crystallized from ethanol, takes up the product in methylene chloride, treats the solution with essential hydrochloric acid and washes the precipitated crystals with diethyl ether. The product will be out ethanol precipitated with diethyl ether.

7) 1-(4-Phenylthiazol-2-yl-methylamino )-isovaleriansäure (= Nr. 28, siehe Tabelle 3) 19 g 2-Methylamino-4-phenylthiazol und iC,5 g ß-Isocyanato-isovalerian-säuremethylester werden auf dem Wasserbad erhitzt, bis eine homogene Schmelze entstanden ist. Man hält den Ansatz unter häufigem Umrühren etwa 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad, löst das Produkt anschließend in Diäthyläther, filtriert von clen angefallenen Trübungen ab und fügt ätherische Salzsäure hinzu. Das Chlorhydrat fällt als schmieriges Produkt aus und kristallisiert nach einiger Zeit beim Reiben mit dem Glasstah. Es wird aus Methylenchlorid und Diisopropyläther umkristallisiert.7) 1- (4-Phenylthiazol-2-yl-methylamino) -isovaleric acid (= No. 28, see Table 3) 19 g of 2-methylamino-4-phenylthiazole and iC.5 g of ß-isocyanato-isovaleric acid methyl ester are heated on the water bath until a homogeneous melt is formed. Man keeps the approach Frequent stirring about 45 minutes on the boiling water bath, the product then dissolves in diethyl ether, filtered off to remove the cloudiness and add essential hydrochloric acid. The hydrochloride precipitates as a greasy product and crystallizes after some time on rubbing with the glass rod. It is recrystallized from methylene chloride and diisopropyl ether.

Von diesem Produkt suspendiert man 1,3 g in 75 ml Aceton, fügt 3,2 r.l 1 n-ITatronlauge und weitere 75 ml Aceton hinzu und rührt 12 Stunden. Anschließend wind abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und anschließens mit 3,2 ml 1 n-Salzsäure versetzt. Ls fällt ein weißer Niederschlag aus, der aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wird, Ausbeute: 0,7 (89 @. Th.).1.3 g of this product are suspended in 75 ml of acetone, 3.2 is added r.l of 1 N sodium hydroxide solution and a further 75 ml of acetone are added and the mixture is stirred for 12 hours. Afterward wind filtered off. The filtrate is concentrated, the residue is dissolved in water and then 3.2 ml of 1N hydrochloric acid are added. A white precipitate falls from, which is recrystallized from methanol / water, yield: 0.7 (89 @. Th.).

In der folgenden Tabelle 3 sind die Formeln der erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und dünnschichtchromatographisch ermittelten Rf-Werte in drei verschiedenen Fließmitteln wiedergegeben. Darüberhinaus wurde die Zusammensetzung und Struktur dieser Verbindungen durch Elementaranalyse, sowie UV-, IR- und Kernresonanzspektrographie belegt.Table 3 below shows the formulas of the invention Compounds, their melting points and Rf values determined by thin layer chromatography reproduced in three different superplasticizers. In addition, the composition and structure of these compounds by elemental analysis, as well as UV, IR and nuclear magnetic resonance spectrography proven.

Dünnschichtchromatograpfie der in der Tabelle 3 angeführten Substanzen Sorptionsmittel: Kiselgel F254 (Fertigplatten der firma Merck AG, Darmstadt) Platte: 5 x 20 cm Fließmittel: I Chlorofrom-Methanol-konz. Ammoniak (Volumenverhältnis 85 + 14 + 1) (Kammersättigung) II Chloroform-Methanol-85 %ige Ameisensäure (Volumenverhältnis 85 + 10 + 5)(Kammersättigung) III Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 90 + 10) (Kammersättigung) Laufstreeke: 10 cm Tabelle 3 - 87 2 " Nr. Formel - ::chmn.lcf. fIII em-tß Jtez i:emi;ß I-ei spiel N 0 q C-Ii- Ci' - £C-C1i9 1210 s 93 0 s 0,Sf: 2 -0" 1210 0,3 0,7 O,Q - .7 in c.l C 3 2 4 6N II--I-C-CI!2-C-C-CI3 17r (" G30 0,8% 2 Cl s 'tCl Cl . Cl C O IJ-c-I-cI-cIr,-c-o-clI, III 0 0,3 ,3 o,'; 1, 2 11 U-C-I-9!I-CIt2-C-0-CIi3 ; f 0,89 0,89 o,8 ç 2 e II ;f 3 C G:I O T! -C-C--Cfl 1 3 4 7/ 160 2 (ii5° 3 s nn " 1' ci{7 . IICl C: c 4 N / 2T 3 0,?f: 0,1<0 o,;o 1 2 3 II II 5 11 0 CII -11 I'-q011 C Jir 3 . 3 iT 14 ° o,? 0,77 0,8- ° 6 X N-C-I1-01N-CJ12-C-C-C!1'9 1210 0,93 0,77 o,8 2 " II II ClI 5 o II 11 0113 Nr. Formel 1 20 chip. l f1 :?f Pf lerstellung i!6 1 41 8 9 gemäß Beispiel r O CII 0 7 o tV t-C-IJ-CII-g-0-CI13 1870 0,87 0,74 0,70 2 O C113 O I1 8 C-N-C-CII2-C-Oil 1940 0,0r 0,"! 0,47 3 11 C-CII-C-Oil II 0113 0 C CII O 1 3 - N-C-N-C-CIi[2 1 9 : N-C-N-C-C.',2-C-O-CII3 1500 0,94 0,82 0,90 1, 2 S H Ii CII 3 0 8 2000 0,04 0,52 CII 0 3 5\N}$CJ$CCH2CC 200 0,04 0,52 0,37 3 0113 N ° CII3 0 11 C'I N-C-N-C-3CH2--0-C113 1440 0,96 o,80 0,90 2 11 11 in CII3 1130 CII 3 O CII O N ii 3 II 0,74 0,92 0 12 g N zu N-C-I-0-CH2-C-0-Cll3 >300 0,95 0,74 0,92 2 O t / II II CII3 Cl Cl . IIC1 Nr. Formel ;chip, f1 Ii r t erstellunG I' ZI 'IIr spiel 0 C113 0 13 I-C-B-C-G!!2-C-OI 2000 0,08 O,?2 o,44 3 t; II It C113 II3C ctI3 3 IT ,C 0 CII3 0 (3 X " st-c-N-c-cII2-c-0-cIT3 170 ,I.c 0 14 tJ-C-N-C-CIt2-C-C-Ct3 1700 0,9J 0,82 0,8? II II II C113 CII3 3 s IICl 113C O CII, 0 15 N-C-M-C-CIli7<> O o170 0,49 5 - 1! 11 C113 CI 3 C113 r---\ 0 C113 0 3 1 IC H3C - iL N-d-I}-C-C112-C-c-CII 150 098 0,92 0,9 2 II II Cli C113 3 . 1130 2 ° 0 CII3 0 0 17 O C c-rr-.cr2-c-c-cIr3 3 270 270 0,93 0es 2 0 t39 II ii C113 .lICl CII 0 0 18 ., N -G-O-C;IJ o,gI o,7't 5 0,9'; 0 71r 0 tr Lç II C'I s 5 ;-rcl - . 1 . V -kZI, 'g Herstellung Nr. Formel Schmp. fI Pf11 pf gemäß Bei- spiel o C113 0 19 Fw rl-C-rl~C 0ll2-C~0ll 1870 0,06 0,68 0,38 3 CH3 O CII 0 20 N-C"-N-C-CH 2-C-011 .;tCl 1870 0,05 0,?'3 0,32 3 H II C113 1101 CEI3 0 21 I13C0 < \N--N-0I-CH2-C-0CII3 2600 0,96 0,78 0,89 - 6 II II C113 .IICl 0 CII3 0 22 i; N-C-N-C-cII2-c-oEE 1800 0,04 o,s8 | zog0 §14 3 H II EI CH3 N . v C113 3 23 Qe7 N'C-rrCICIr2-CloCrI 175° 0,96 0,78 0,89 2 5 EI El C113 OCH3 . HCl 0 CH, 0 N 1 3 Ii 24 ß 2 0 C2EI5 1550 0,97 0,82 °,9° 2 s \S tH OH3 .HCl Ilerstc llung Nr. Formel =chmri. f i:f i!f Gemn 13ei- Nr. Formel II ?.f1 Pf11 Pf111 I5gIpCemSci1tßC llUnf spiel 3 N I!1CII1C((Cll20I0ll 1810 0,07 0,76 0,8 25 I II II C113 0 CII 0 3 1 26 /N 11- C-N-C-CI!2-C-N 1Qr0 0,92 o,6 0,82 . IICl, 11 0113 .11C1, 2 120 O CII C , 3 112 -C-N I.-CI1 27 <) I II - CII 3 S 175 0,95 0,38 0,7' .2IIC1, 4 II20 2 O CII3 0 N --N--IC'-3CH2-C'1-0II i?5o 0,15 0, o,G4 7 iii 28 3 II II 1 r; r ° 0 s 1 r} 0 s CII, L/ 3 N 0 CI! 9 -I .3 29 a t> N-N3-N-0-C112~C~C~CII3 .IICl 1410 0,99 0,93 0,94 6 ; II H II CII3 0 011 0 0 0-0-01 . CII3 1670 0,97 0,75 ii2 30 Br N e . . EICl \Ä- 11 o,97 o,8rr 2 Herstellgi Nr. Formel Schmp Rf in III g imel O CH3 O 31 Cl N-C-N-C-Cll2-C-O-CII3 .IIC1 \H zu y S EI in CII 175 pos96 0s73 ofi9G 2 3 C II O CEI O 3 5 ii 32 II5C2 NT- C-N-C-CII2- C-O- CIIq 5 5 2 H 0113 i4000,98 0,75 0,92 2 Cl 0 OH 0 3 0 CH N- il N-C-t!-C-CH2-C-0-CII3 .1101 33 Cl U< so II H CEI3 1400 0,95 0,67 o,89 2 O OH O 3 r II Clt3 O 011 C8 C-N-C-0112-C-O-CIl3 .1101 34 1 OH3 3 1700 0,95 o,65 o,89 2 0 CII3 0 3r N-CN-Cczj12-e-0-c Q 66! 11 0113 .1101 1400 0,96 0,90 0,92 2 0,5 1120 O CE13 O N ii 1 3 1 N 0-N-0-0112-0-0-0 II 36 h II Il CH3 14700,960,900,92 2 .HCl * . hin f term tell lng ge'P. rI- r. Formel chmp. fI :'fII f rII gei wie spiel spiel 3 37 $$NIrCI1CCI1 170 pos07 Ohr1 0,'1 0,28 3 11 11 T.I Ott -3 N 0 CII 0 38 F C N-C-N-tC-O-CIl3 181° 0e73 o,(O 0s71 1 2 lt 11 0113 1101 IIC1 3 39 T-C~'~C - C-O-CEI3 1800 0,9 0,u2 0,87 2 SIR 3 11 0113 1101 o CIf3 01130. F N F .T-CN-CII-CIICC:CII3 1600 0b92 0,78 0,79 2 40 c!l-.c-c-crr, - 1 1 0,70 0,73 3 ii 11 1101 r c, 41 F ( Nw C!'-C1I2-C-C-C!I3 1760' 0,9b o,86 o,s t SiCl 0 -" ! CII O 42 9 CII- iJII -C- O- Cf! T 1510 0,81 2 OCH3 | IICl s O i:r. Formel alu e . 1 L)18 Herstellt rchmp. Rf1 ^chmp RfI 9'fII ?f111 gemäß Bei. spiel clr 3 ; 0 CII o 43 ~ 63s) ' 3 175 Q91 o,68 o,78 2 11N16-N- -3 C!! 0113 O CII 0 44 5 NN-0- J-0-CH -0-0-011 297. 0,85 3 11 44 <, c-cIf 2 0,85 o,5 o,64 2 3 11 11 OH3 - 305 N1 . 1101 Thin-layer chromatography of the substances listed in Table 3 Sorbent: Kiselgel F254 (prefabricated plates from Merck AG, Darmstadt) Plate: 5 x 20 cm Flux: I chloroform-methanol-conc. Ammonia (volume ratio 85 + 14 + 1) (chamber saturation) II chloroform-methanol-85% formic acid (volume ratio 85 + 10 + 5) (chamber saturation) III chloroform-methanol (volume ratio 90 + 10) (chamber saturation) Walkway: 10 cm table 3 - 87 2 " No Formula - :: chmn.lcf. fIII em-tß Jtez i: emi; ß I-ei game N 0 q C-Ii- Ci '- £ C-C1i9 1210 s 93 0 s 0, Sf: 2 -0 "1210 0.3 0.7 O, Q - .7 in cl C 3 2 4 6N II - IC-CI! 2-CC-CI3 17r ("G30 0.8% 2 Cl s' tCl Cl. Cl CO IJ-cI-cI-cIr, -co-clI, III 0 0.3, 3 o, '; 1, 2 11 UCI-9! I-CIt2-C-0-CIi3; f 0.89 0.89 o.8 ç 2 e II; f 3 CG: OK T! -CC - Cfl 1 3 4 7/160 2 (ii5 ° 3 s nn "1 'ci {7 . IICl C: c 4 N / 2T 3 0,? f: 0.1 <0 o,; o 1 2 3 II II 5 11 0 CII -11 I'-q011 C Jir 3 . 3 iT 14 ° o,? 0.77 0.8- ° 6 X NC-I1-01N-CJ12-CCC! 1'9 1210 0.93 0.77 o, 8 2 "II II ClI 5 o II 11 0113 No. Formula 1 20 chip. l f1:? f paving creation i! 6 1 41 8 9 according to the example r O CII 0 7 o tV tC-IJ-CII-g-0-CI13 1870 0.87 0.74 0.70 2 O C113 O I1 8 CNC-CII2-C-Oil 1940 0.0r 0, "! 0.47 3 11 C-CII-C-Oil II 0113 0 C CII O 1 3 - NCNC-CIi [2 1 9: NCNCC. ', 2-CO-CII3 1500 0.94 0.82 0.90 1, 2 SH Ii CII 3 0 8 2000 0.04 0.52 CII 0 3 5 \ N} $ CJ $ CCH2CC 200 0.04 0.52 0.37 3 0113 N ° CII3 0 11 C'I NCNC-3CH2-0-C113 1440 0.96 o, 80 0.90 2 11 11 in CII3 1130 CII 3 O CII O N ii 3 II 0.74 0.92 0 12 g N to NCI-0-CH2-C-0-Cll3> 300 0.95 0.74 0.92 2 O t / II II CII3 Cl Cl. IIC1 No. Formula; chip, f1 i rt creation I 'ZI' IIr game 0 C113 0 13 ICBCG !! 2-C-OI 2000 0.08 O,? 2 o, 44 3 t; II It C113 II3C ctI3 3 IT, C 0 CII3 0 (3 X "st-cNc-cII2-c-0-cIT3 170, Ic 0 14 tJ-CNC-CIt2-CC-Ct3 1700 0.9J 0.82 0.8? II II II C113 CII3 3 s IICl 113C O CII, 0 15 NCMC-CIli7 <> O o170 0.49 5 - 1! 11 C113 CI 3 C113 r --- \ 0 C113 0 3 1 IC H3C - iL NdI} -C-C112-Cc-CII 150 098 0.92 0.9 2 II II Cli C113 3. 1130 2 ° 0 CII3 0 0 17 OC c-rr-.cr2-cc-cIr3 3 270 270 0.93 0es 2 0 t39 II ii C113 .lICl CII 0 0 18., N -GOC; IJ o, gI o, 7't 5 0.9 '; 0 71r 0 tr Lç II C'I s 5 ; -rcl -. 1 . V -kZI, 'g manufacture No.Formula Melting point fI Pf11 pf according to game o C113 0 19 Fw rl-C-rl ~ C 0ll2-C ~ 0ll 1870 0.06 0.68 0.38 3 CH3 O CII 0 20 NC "-NC-CH 2-C-011.; TCl 1870 0.05 0,? '3 0.32 3 H II C113 1101 CEI3 0 21 I13C0 <\ N - N-0I-CH2-C-0CII3 2600 0.96 0.78 0.89 - 6 II II C113 .IICl 0 CII3 0 22 i; NCNC-cII2-c-oEE 1800 0.04 o, s8 | drew0 §14 3 H II EI CH3 N v C113 3 23 Qe7 N'C-rrCICIr2-CloCrI 175 ° 0.96 0.78 0.89 2 5 EI El C113 OCH3. HCl 0 CH, 0 N 1 3 Ii 24 ß 2 0 C2EI5 1550 0.97 0.82 °, 9 ° 2 s \ S tH OH3 .HCl Creation No formula = chmri. fi: fi! f Gemn 13ei- No. Formula II? .F1 Pf11 Pf111 I5gIpCemSci1tßC llUnf game 3 NI! 1CII1C ((Cll20I0ll 1810 0.07 0.76 0.8 25 I II II C113 0 CII 0 3 1 26 / N 11- CNC-CI! 2-CN 1Qr0 0.92 o, 6 0.82 . IICl, 11 0113 .11C1, 2 120 O CII C , 3 112 -CN I. CI1 27 <) I II - CII 3 S 175 0.95 0.38 0.7 ' .2IIC1, 4 II20 2 O CII3 0 N - N - IC'-3CH2-C'1-0II i? 5o 0.15 0, o, G4 7 iii 28 3 II II 1 r; r ° 0 s 1 r} 0 s CII, L / 3 N 0 CI! 9 -I .3 29 a t> N-N3-N-0-C112 ~ C ~ C ~ CII3 .IICl 1410 0.99 0.93 0.94 6 ; II H II CII3 0 011 0 0 0-0-01. CII3 1670 0.97 0.75 ii2 30 Br N e. . EICl \ Ä- 11 o, 97 o, 8rr 2 Manufacturing No. Formula Mp Rf in III g imel O CH3 O 31 Cl NCNC-Cll2-CO-CII3 .IIC1 \ H to y S EI in CII 175 pos96 0s73 ofi9G 2 3 C II O CEI O 3 5 ii 32 II5C2 NT- CNC-CII2- CO- CIIq 5 5 2 H 0113 i 4000.98 0.75 0.92 2 Cl 0 OH 0 3 0 CH N- il NCt! -C-CH2-C-0-CII3 .1101 33 Cl U <so II H CEI3 1400 0.95 0.67 o.89 2 O OH O 3 r II Clt3 O 011 C8 CNC-0112-CO-CIl3 .1101 34 1 OH3 3 1700 0.95 o, 65 o, 89 2 0 CII3 0 3r N-CN-Cczj12-e-0-c Q 66! 11 0113 .1101 1400 0.96 0.90 0.92 2 0.5 1120 O CE13 O N ii 1 3 1 N 0-N-0-0112-0-0-0 II 36 h II II CH3 14700,960,900.92 2 .HCl *. hin f term tell lng ge'P. rI- r. Formula chmp. fI: 'fII f rII gei like game game 3 37 $$ NIrCI1CCI1 170 pos07 Ohr1 0, '1 0.28 3 11 11 TI Ott -3 N 0 CII 0 38 FC NCN-tC-O-CIl3 181 ° 0e73 o, (O 0s71 1 2 lt 11 0113 1101 IIC1 3 39 TC ~ '~ C - CO-CEI3 1800 0.9 0, u2 0.87 2 SIR 3 11 0113 1101 o CIf3 01130. FNF .T-CN-CII-CIICC: CII3 1600 0b92 0.78 0.79 2 40 c! L-.cc-crr, - 1 1 0.70 0.73 3 ii 11 1101 rc, 41 F (Nw C! '- C1I2-CCC! I3 1760' 0.9b o, 86 o, s t SiCl 0 - "! CII O 42 9 CII- iJII -C- O- Cf! T 1510 0.81 2 OCH3 | IICl s O i: r. Formula alu e. 1 L) 18 Manufactures rchmp. Rf1 ^ chmp RfI 9'fII? F111 according to Bei. game clr 3 ; 0 CII o 43 ~ 63s) '3 175 Q91 o, 68 o, 78 2 11N16-N- -3 C !! 0113 O CII 0 44 5 NN-0- J-0-CH -0-0-011 297. 0.85 3 11 44 <, c-cIf 2 0.85 o, 5 o, 64 2 3 11 11 OH 3-305 N1. 1101

Claims (10)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Therapeutisch wirksame Ureido- und Semicarbazido-Derivate des Thiazols der Formel I (siehe Formelblatt), worin 1 Wasserstoff oder ein einkerniger carbo- oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem und mindestens einem echwefel-oder Stickstoffatom, vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls mindestens einen der weste Halogen, wie Fluor, Chlor1 oder Brom, Ilalogenalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen trägt, ² Wasserstoff oder ¹ und R² zusammen den -CH=CH-CH=CH-Rest darstellen, Q einen NH- oder NH-NH-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Alkyl gruppen mit 1 oder 2 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, substituiert ist, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, insbesondere Phenyl, oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, das gegebenenfalls mindestens einfach mit iIalogen, wie Chlor oder 3rom, einem gebenenfalls höchstens zweifach alkylierten Aminorest mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen je Alkylrest, oder mit einem heterocyclischen Rest mit is zu 11 C-Atomen, wie N-Benzyl-piperazino, substituiert ist und t einen Rest der eine Eifachbindung bedeutet, und R einen Hydroxy-, Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten rit jeweils 1 bis 3 C-Atomen substituierten Amin-Rest oder einen - oder 6-gliedrigen heterocyclischen Aminrest mit einem oder 2 N-Atomen darstellt, dessen eines N-Atom gegebenenfalls rit einem Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist und dessen weites N-Atom direi:t an die benachbarte CO-Gruppe gebunden ist.Patent claims 1. Therapeutically effective ureido and semicarbazido derivatives of thiazole of the formula I (see formula sheet), in which 1 is hydrogen or a mononuclear carbo- or heterocyclic radical with 3 to 10 atoms in the ring system and at least one sulfur or nitrogen atom, is preferably a 5- or 6-membered ring, which optionally contains at least one of the west halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, Ilalogenalkyl with 1 to 3 C-atoms, alkyl with 1 to 6 C-atoms or alkoxy with 1 to 3 C-atoms -Atoms, ² is hydrogen or ¹ and R² together represent the -CH = CH-CH = CH radical, Q is an NH or NH-NH radical, which is optionally substituted by alkyl groups with 1 or 2 carbon atoms, preferably Methyl, is substituted, and R4 is independently hydrogen, aryl, in particular phenyl, or alkyl with 1 to 3 C atoms, which may optionally be at least once with iIalogen, such as chlorine or 3rom, an optionally at most doubly alkylated amino radical with 1 to 3 C each Atoms ever Alkyl radical, or with a heterocyclic radical with is to 11 carbon atoms, such as N-benzyl-piperazino, substituted and t is a radical which denotes a single bond, and R is a hydroxyl, alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms or an amine radical optionally substituted by one or two alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms or a - or 6-membered heterocyclic amine radical with one or 2 N atoms, one N atom of which is optionally substituted by an alkyl, aryl or aralkyl and the other N atom is bonded directly to the adjacent CO group. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie salze von Mineral- und Sulfonsäuren, und wenn in den Verbindungen der Formel I R5 = OH ist, statt dessen auch Alkali- oder Erdalkalisalze sind. 2. Compounds according to claim 1, characterized in that they salts of mineral and sulfonic acids, and if in the compounds of formula I R5 = OH, instead of which there are also alkali or alkaline earth salts. 3. erbindungen nach Ansprch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-(4-Aryl-2-thiazolylureido)-alkansäurealyklester sind, worin der Arlyrest Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, vorzugsweise Fluor, Methoxy oder höchstens 2 Alkylresten substituiert ist, worin die Alyklenkomponente des Alkansäurerestes 3 bis 8 C-ltome und die Alkylgruppe im Alkoxyrest n5 1 bis 3 C-Atome aufweisen. 3. erbindungen according to claim 1 or 2, characterized in that they are 3- (4-aryl-2-thiazolylureido) alkanoic acid alyl esters, in which the aryl radical is phenyl is, optionally with halogen, preferably fluorine, methoxy or at most 2 alkyl radicals is substituted, in which the alkylene component of the alkanoic acid radical 3 to 8 carbon atoms and the alkyl group in the alkoxy radical n5 has 1 to 3 carbon atoms. 4.3- 4-(4-Fluorophenyl)-2-thiazoylureido -isovaleriansäuremethylester und dessen Slaze (siehe Tabelle 3, Nr. 17). 4.3-4- (4-fluorophenyl) -2-thiazoylureido-isovaleric acid methyl ester and its Slaze (see Table 3, No. 17). 5. 3- 4-(2-Methoxyphenyl)-2-thiazoylureido -isovaleriansäuremethylester und dessen Salze (siehe Tabelle 3, Nr. 23).5. 3- 4- (2-Methoxyphenyl) -2-thiazoylureido-isovaleric acid methyl ester and its salts (see Table 3, No. 23). 6 Verfahren ur herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man-bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels-umsetzt: a) Thiazole der allgemeinen Formel II mit Isocyanaten der allgereinen Formel III, wobei R1 bis 4 , Y und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, oder b) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und @ 5 Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, unter Verseifung im alkalischen Medium zu einem Produkt der Formel I, worin R5 hydroxy bedeutet oder c) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene 3edeutung haben und @ iiydrcxy ist' mit einem Amin der Formel HR5 (1V) in Gegenwart geeigneter, -ie Amidbildung fürdernder Dehydratisierungsmittel zu einem erbindung der Formel I, worin R¹ bis R4, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene, Bedeutung haben und R5 einen gegebenfalls substituierten Aminrest oder einen gegebenenfalls 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Aminrest bedeutet, oder d) eine Verbindung der Formel I, in der R¹, R², R5, Q und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R³ und/oder R4 Halogenalkyl bedeuten, mit einem Amin der Formel IIR5 (IV).6 process ur preparation of compounds of formula I according to a or more of Claims 1 to 5, characterized in that - preferably in In the presence of a solvent: a) thiazoles of the general formula II with Isocyanates of the general formula III, where R1 to 4, Y and Q are those in claim 1 have the meaning given and R5 is an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, or b) a compound of the formula I in which R¹ to R4, Q and Y are as defined in claim 1 have given meaning and @ 5 denotes alkoxy with 1 to 6 carbon atoms, with saponification in an alkaline medium to a product of the formula I in which R5 is hydroxy or c) a compound of the formula I in which R¹ to R4, Q and Y are those indicated in claim 1 3 have meaning and @ iiydrcxy is' with an amine of the formula HR5 (1V) in the presence suitable, -the amide formation fordernder dehydrating agents to a compound the Formula I, in which R¹ to R4, Q and Y are as defined in claim 1 and R5 is an optionally substituted amine radical or an optionally 5- or 6-membered heterocyclic amine radical, or d) a compound of the formula I, in which R¹, R², R5, Q and Y have the meaning given in claim 1, R³ and / or R4 is haloalkyl with an amine of the formula IIR5 (IV). 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung a) in Gegenwart von tertiären Aminen erfolgt.7. The method according to claim 4, characterized in that the implementation a) takes place in the presence of tertiary amines. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung c) in inerten Lösungsmitteln, vorzugeweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart von DicyclohexylcArbodiimid erfolgt.8. The method according to claim 6, characterized in that the implementation c) in inert solvents, preferably tetrahydrofuran, in the presence of dicyclohexyl arbodiimide he follows. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung d) mit einem äquimolaren Uberschuß des AminsHR5 (IV) erfolgt.9. The method according to claim 6, characterized in that the implementation d) takes place with an equimolar excess of the amine HR5 (IV). 10. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die nach Ansprüchen 6 bis 9 erhaltenen Verbindungen mit geeigneten Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden, oder wenn in den Produkten der Formel I R5 = Hydroxy ist, diese Verbindungen statt dessen gegebenenfalls mit Alkali- oder Erdalkaliverbindungen unter Salzbildung umgesetzt werden. 10. Process for the preparation of acid addition salts of compounds of formula I, characterized in that the obtained according to Claims 6 to 9 Compounds are reacted with suitable acids to form acid addition compounds, or if R5 = hydroxy in the products of the formula I, these compounds take place its optionally reacted with alkali or alkaline earth compounds with salt formation will. 11, Verfahren zur Herstellung von pharma.eutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen oder flüssigen Hilfs- oder Trä.gerstoff und gegebenenfalls usammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in geeignete Dosierungsform bringt. 11, Process for the manufacture of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that at least one compound of the general formula I, if appropriate together with at least one solid or liquid auxiliary or carrier and optionally together with at least one other active ingredient in a suitable dosage form brings. 1?, Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen Träger- und/oder Zusatzstoff. 1 ?, pharmaceutical preparation characterized by effective Dose of a compound of the formula I in addition to at least one solid carrier and / or Additive. F o r m e l b l a t t Form sheet
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