DE3047759A1 - METHOD FOR PRODUCING (DELTA) (UP ARROW) 2 (UP ARROW) -N-HETEROCYCLES - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING (DELTA) (UP ARROW) 2 (UP ARROW) -N-HETEROCYCLES

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Abstract

Method of preparation of //c<s2>s N-heterocycles having the general formula I (FORMULA) wherein v is an integer from 1 to 4, R<u1>u represents (if v = 1) hydrogen, one of the following residues: alkyl with 1 to 19 carbon atoms, aralkyl with 7 to 10 carbon atoms or cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, these residues being optionally substituted by hydroxy, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, C<u1>u-C<u4>u alkoxycarbonyl, di-C<u1>u-C<u4>u alkylaminocarbonyl, C<u1>u-C<u4>u alkylaminocarbonyl, tri-C<u1>u-C<u4>u alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy or benzyloxy; or one of the oxo-alkyl with 1 to 6 carbon atoms, aryl residues or an heterocycle having 5 to 6 links with 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulphur atoms as heteroatoms; R<u1>u represents (if v = 2) an arylene residue, an alkylene - (CH<u2>u)-<um>u residue, wherein m is 1 to 6, and which may be substituted by hydroxy, oxo, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, tri-C<u1>u-C<u4>u alkylsilyloxy, or benzyloxy; or the -CH = CH- residue; R represents (if v = 3 or 4) a benzene residue with 3 to 4 free valences or an alkylene - (CH)- residue with 3 to 4 free valences, which may optionally be substituted by hydroxy, oxo, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, tri-C<u1>u -C<u4>u alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy, or benzyloxy; D represents an imino residue or a direct link; Y represents an oxygen or sulphur atom, or an imino residue or N-(C<u1>u-C<u4>u alkyl)-imino; Z represent the (CR<u6>uR<u7>u)<un>u residue wherein n may be 0 to 3; R represents a hydrogen atom, an alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or amino; or a C<u1>u-C<u4>u alkoxycarbonyl, cyano or di-C<u1>u-C<u4>u alkylaminocarbonyl residue, R<u3>u, R<u4>u, R<u5>u, R<u6>u, R<u7>u each represent a hydrogen atom, an alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or amino; or an aryl residue; R<u3>u and R<u4>u represent together a trimethylene, tetramethylene or 1, 3-butadienylene residue, to the extent that R and R represent together a direct link; this method utilizing as starting compounds those having the general formula (FORMULA) wherein R<u1>u, D and v have the above-mentioned meanings, and X represent an oxygen or sulphur atom or the residue (FORMULA) R<u8>u represents hydroxy, a C -C alkoxy residue, a C<u1>u-C<u6>u alkylthio residue, an aryloxy or arylthio residue, an aralkyloxy or aralkylthio residue with 7 to 10 carbon atoms, a C<u1>u-C<u4>u trialkylsilyloxy or C<u1>u-C<u4>u trialkylaralkylsilythio residue; this method utilizing as starting compounds also the amines of general formula (FORMULA) wherein R<u2>u R, R<u4>u, R<u5>u, Y and Z have the above-mentioned meanings; that method is characterized by the fact that the reaction is carried out by means of organic phosphines or of phosphonium salts and perhalogenated hydrocarbons or ketones respectively with azodicarboxylic acid diesters in the presence of tertiary amines.

Description

Verfahren zur Herstellung von #2-N-HeterocyclenProcess for making # 2 N-heterocycles

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von iS2-N-Heterocyclen Die Verfahrensprodukte sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen geeignet, haben aber auch selbst biologische Wirksamkeit, wie z.B. als Diuretika. Das Verfahren dient insbesondere zur Einführung von A2-Oxazolin-, A2-Thiazolin-und #2-Imidazolin-Schutzgruppen in Carbonsäuren.The invention relates to a new process for the preparation of iS2-N-heterocycles The process products are used as intermediate products for the production of active pharmaceutical ingredients suitable, but also have biological effectiveness themselves, e.g. as diuretics. The method is used in particular to introduce A2-oxazoline, A2-thiazoline and # 2 imidazoline protecting groups in carboxylic acids.

82-N-Heterocyclen, wie z.B. #2-Oxazoline, #2-Thiazoline oder 2-Imidazoline lassen sich ausgehend von den Carbonsäuren oder ihren Derivaten und entsprechenden Aminen wie Äthanolamin, Cysteamin und 1,2-Athylendiamin nur. unter recht drastischen Bedingungen durch Erhitzen der Komponenten auf 70-2500C darstellen lA.I.Meyers et al., Angew.Chemie 88, 321 (1976); R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds Vol. V, 679; Chem. Rev. 54, 593 (1954)-7. Nach einer anderen Darstellungsmethode werden entsprechende N-Acyl-Derivate mit SOCl2, Tosylchlorid/Pyridin, H2S04, P205 oder P233 cyclisiert tJ.A.Frump, Chem.Rev. 71, 483 (19?l)J.82-N-heterocycles, such as # 2-oxazolines, # 2-thiazolines or 2-imidazolines can be based on the carboxylic acids or their derivatives and corresponding Amines like ethanolamine, cysteamine and 1,2-ethylenediamine only. under quite drastic Represent conditions by heating the components to 70-2500C lA.I.Meyers et al., Angew. Chemie 88, 321 (1976); R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds Vol. V, 679; Chem. Rev. 54, 593 (1954) -7. According to a different display method corresponding N-acyl derivatives with SOCl2, tosyl chloride / pyridine, H2S04, P205 or P233 cyclizes tJ.A. Frump, Chem. Rev. 71, 483 (19? L) J.

Alle diese Methoden erfordern entweder hohe Temperaturen wie Erhitzen auf 70-2500C oder verlaufen über mehrere Stufen oder verwenden zur Cyclisierung der betreffenden Amide aggressive Reagenzien ( H2S04, SOCl2, P205 oder P2S3).Eine Uberführung von empfindlichen Carbonsäuren, Estern oder Amiden, wie sie meist in den Naturstoffen vorliegen, in die entsprechenden A2-Oxazoline, #2-Thiazoline, #2-Imidazoline oder ihre höher gliedrigen Analoga ist deshalb sehr schwierig oder oft gar nicht möglich.All of these methods either require high temperatures such as heating to 70-2500C or run over several stages or use for cyclization of the amides in question are aggressive reagents (H2S04, SOCl2, P205 or P2S3) Conversion of sensitive carboxylic acids, esters or amides, as they are usually found in the natural substances are present in the corresponding A2-oxazolines, # 2-thiazolines, # 2-imidazolines or its higher-level analogues is therefore very difficult or often not at all possible.

Es wurde nun gefunden, daß sich die genannten A2-N-Eeterocyclen unter besonders milden Bedingungen und direkt aus Carbonsäuren oder einem Carbonsäurederivat durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in technisch brauchbarer Weise herstellen lassen, wenn man die Umsetzung mit organischen Phosphinen oder organischen Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen durchführt.It has now been found that the A2-N-Eeterocyclen mentioned under particularly mild conditions and directly from carboxylic acids or a carboxylic acid derivative produce by reaction with a suitable amine in a technically useful manner let when you react with organic phosphines or organic phosphonium salts and perhalogenated hydrocarbons or ketones or with azodicarboxylic acid diesters carried out in the presence of tertiary amines.

Die als Zwischenprodukte isolierbaren oder auf anderen bekannten Wegen herstellbaren Amide oder Thioamide II (z.B.Those which can be isolated as intermediates or in other known ways preparable amides or thioamides II (e.g.

N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid) können ebenfalls mit Phosphinen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen bzw. mit Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen zu den gewünschten A -N-Heterocyclen umgesetzt werden. Das vorliegende Verfahren bietet außerdem den Vorteil, auch ohne Isolierung der Zwischenprodukte hohe Ausbeuten an Heterocyclen zu erreichen.N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid) can also with phosphines and perhalogenated hydrocarbons or with azodicarboxylic acid diesters in the presence of tertiary amines are converted to the desired A -N-heterocycles. That The present process also offers the advantage, even without isolation of the intermediates to achieve high yields of heterocycles.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von A2-N-Heterocyclen der allgemeinen Formel 1- in der v 1 bis 4 R1 (für v=l) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Cl-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 N-, .0- oder S-Heteroatomen, R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amins, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy.substituiertes Alkylen--(CH2-)-m,-wobei-m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH-, Rl (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Benzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen -(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann, D einen Aminorest oder eine Direktbindung, Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C1-C4-Alkyl)-imino, Z den Rest (CR6R7)n,~wobei n O bis 3 sein kann, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Di-C1-C4- alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hy-7 droxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl, R3 und R4 zusammen Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wenn R2 und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, D und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und R8 Hydroxy, einen Cl-Có-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyloxy-: oder -thio.The invention thus relates to a process for the preparation of A2-N-heterocycles of the general formula 1- in which v 1 to 4 R1 (for v = l) hydrogen, optionally substituted by hydroxy, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, C1-C4-alkoxycarbonyl, di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl, tri -C1-C4-alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy or benzoyloxy-substituted radicals alkyl with 1-19 carbon atoms, aralkyl with 7-10 carbon atoms or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms, an oxoalkyl radical with 1-6 carbon atoms, a Aryl radical or a 5- or 6-membered heterocycle with 1-3 N-, .0- or S-heteroatoms, R1 (for v = 2) an arylene radical, optionally with hydroxyl, oxo, amine, nitro, fluorine, chlorine, bromine , Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, benzoyloxy, substituted alkylene - (CH2 -) - m, - where-m can be 1 to 6, or the radical -CH = CH-, Rl (for v = 3 or 4) a 3- or 4-bonded benzene radical or optionally substituted by hydroxy, oxo, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, tri-C1-C4-alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy, benzoyloxy substituted three- or four-bonded alkylene - (CH2) -m, where m can be 1 to 6, D an amino radical or a direct bond, Y is oxygen, sulfur, imino or N- (C1-C4-alkyl) -imino, Z is the radical (CR6R7) n, where n can be from 0 to 3, R2 is hydrogen, optionally through a hydroxyl or amino group substituted alkyl with 1-6 carbon atoms, C1-C4-alkoxycarbonyl, cyano or di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group with alkyl 1-6 carbon atoms or aryl, R3 and R4 together are trimethylene, tetramethylene or 1,3-butadienylene, if R2 and R5 together represent a direct bond, from compounds of the general formula II in which R1, D and v have the meanings given above, X is an oxygen or sulfur atom or the radical and R8 is hydroxy, a Cl-Có-alkoxy radical, a C1-C6-alkylthio radical, an aryloxy or -thio radical, an aralkyloxy- or -thio.

rest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4- Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7-C10-aralkylsilyloxy- oder -thiorest darstellen1 und Aminen der allgemeinen Formel III worin R21 Rg, R4, R5, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.A radical with 7-10 carbon atoms, a C1-C4 trialkylsilyloxy or thio radical or a tri-C7-C10 aralkylsilyloxy or thio radical represent1 and amines of the general formula III wherein R21, Rg, R4, R5, Y and Z have the meanings given above, characterized in that the reaction is carried out with the aid of organic phosphines or phosphonium salts and perhalogenated hydrocarbons or ketones or with the aid of azodicarboxylic acid diesters in the presence of tertiary amines.

Mit R1 in der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-19 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-19 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decyl, insbesondere solche mit 1-6 C-Atomen gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor. Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können, wenn R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen darstellen, so sind darunter Reste zu verstehen, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste für R2 bis R7 und R8 sind die mit 1-4 C-Atomen. Diese Alkylreste können ebenfalls substituiert sein, bevorzugt durch Hydroxy oder Amino.With R1 meaning an alkyl group with 1-19 carbon atoms are straight-chain and branched, saturated hydrocarbon radicals with 1-19 carbon atoms, such as methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, especially those with 1-6 carbon atoms meant, optionally by hydroxy, amino, nitro, fluorine. Chlorine, bromine, C1-C4-alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl, tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy or benzoyloxy, preferably by hydroxy, amino or chlorine can be substituted if R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are an alkyl radical 1-6 C-atoms represent, so radicals are to be understood as they are already for R1 were called. Preferred alkyl radicals for R2 to R7 and R8 are those with 1-4 carbon atoms. These alkyl radicals can also be substituted, preferably by hydroxy or Amino.

Für Y in der Bedeutung N-Alkyl kommen Alkylreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Als Aralkylreste R1, R2, R3, R4, Ru,6, R7 und R8 sind geradkettige und verzweigte Reste mit 7-14 C-Atomen zu verstehen, wie z.B. Benzyl, l-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, l-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, a-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl, l-(a-Naphthyl)-äthyl 2-(ß-Naphthyl)-äthyl, 4-(ß-Nap hthyl !-butyl u.s.w. Bevorzugt sind Reste mit Phenyl in der Bedeutung von Ar mit 7-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor1 Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C 4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4- alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können.For Y meaning N-alkyl, there are alkyl radicals with 1-4 carbon atoms into consideration, as they have already been mentioned for R1. As aralkyl radicals R1, R2, R3, R4, Ru, 6, R7 and R8 are straight-chain and branched radicals with 7-14 carbon atoms understand, such as benzyl, l-phenylethyl, 2-phenylethyl, l-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, 1- (α-naphthyl) ethyl 2- (ß-Naphthyl) -ethyl, 4- (ß-Naphthyl! -Butyl, etc.) Residues with phenyl are preferred meaning Ar with 7-10 carbon atoms, which may be replaced by hydroxy, amino, Nitro, fluorine, chlorine1 bromine, C1-C4-alkoxycarbonyl, di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, tetrahydropyranyloxy or benzoyloxy, preferably through Hydroxy, amino or chlorine can be substituted.

Für die Reste R1, R2, R3, R4 R5 R6, R7, 8 als Aryl kommen Phenyl, a- und ß-Naphthyl, bevorzugt Phenyl, in Betracht.For the radicals R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 8 as aryl there are phenyl, α- and β-naphthyl, preferably phenyl, are possible.

Für R2 in der Bedeutung von Alkoxycarbonyl.kommen folgende Alkylrest für Alk in Betracht: Methyl1 Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Benzyl.The following alkyl radicals are used for R2 meaning alkoxycarbonyl for alk: methyl1 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and benzyl.

Dialkylaminocarbonyl in der Bedeutung von R2 soll ein Rest sein, in dem Alkyl einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen (Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl) darstellt.Dialkylaminocarbonyl in the meaning of R2 should be a radical in the alkyl is a straight-chain saturated alkyl radical with 1-4 carbon atoms (methyl, ethyl, Propyl, butyl) represents.

In - (CR6R7)n als Möglichkeit von Z kann n die Größe O bis 3 haben. Bevorzugt sind Verbindungen mit n = 0 oder 1.In - (CR6R7) n as a possibility of Z, n can have the size O to 3. Compounds with n = 0 or 1 are preferred.

Wenn R1 einen Cycloalkylrest mit 5-7 C-Atomen darstellt, so sind damit Reste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Methylcyclohexyl gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor1 Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzyl oxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können. Als 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1-3 N-, 0- oder S-Heteroatomen kommen'in Betracht: Pyrryl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidyl., Pyrazinyl, Pyridazinyl, Azepinyl etc.If R1 is a cycloalkyl radical with 5-7 carbon atoms, so are Residues such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methylcyclohexyl, ethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl meant, optionally by hydroxy, amino, nitro, fluorine1 Chlorine1 bromine, C1-C4-alkoxycarbonyl, di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy or benzyl oxy, preferably through Hydroxy, amino or chlorine can be substituted. As 5- or 6-membered heterocycles with 1-3 N, 0 or S heteroatoms come into consideration: pyrryl, thienyl, pyridyl, Imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, Pyrimidyl., Pyrazinyl, pyridazinyl, azepinyl etc.

In R1 (für v=2) bedeutet Arylen die Reste o-, m- oder p-Phenylen sowie alle Möglichkeiten, die für den Naphthylenrest bestehen.In R1 (for v = 2), arylene denotes the radicals o-, m- or p-phenylene and all possibilities that exist for the naphthylene radical.

Bevorzugte Reste sind die Phenylenreste.Preferred radicals are the phenylene radicals.

Die gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor, Brom, Tri-Cl-C4-alkyleilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor1 substituierten -(C:g2) Reste in R1 können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste, wie z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methyltrimethylen, Äthyläthylen, Äthyltetramethylen usw. darstellen, wobei m 1 bis 6 ist. BevDrzrgt sollen die Reste mit m = 1-4 sein.If necessary by hydroxyl, oxo, amino, nitro, fluorine1 chlorine, Bromine, tri-Cl-C4-alkyleilyloxy, tetrahydropyranyloxy, benzoyloxy, preferably through Hydroxy, amino or chlorine-substituted - (C: g2) radicals in R1 can be straight-chain or branched-chain alkylene radicals, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, Pentamethylene, hexamethylene, methyltrimethylene, ethylethylene, ethyltetramethylene and so on, where m is 1-6. The residues with m = 1-4 should preferably be.

Die Reste C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Aralkylthio, Aralkyloxy, C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thio oder Triaralkylsilyloxy- oder -thio entsprechen jeweils den bereits für R1 genannten Resten Alkyl, Aryl, Aralkyl.The radicals C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkylthio, aryloxy, arylthio, aralkylthio, Aralkyloxy, C1-C4 trialkylsilyloxy- or -thio or triaralkylsilyloxy- or -thio correspond in each case to the radicals alkyl, aryl and aralkyl already mentioned for R1.

Als Ausgangsprodukte II kommen vor allem organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, Trimesinsäure, Zitronensäure, Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure (Hydratropasäure), Brenztraubensäure, Mesoxalsäurç, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Naphthoesäure, Cyclohexancarbonsäure, Furancarbonsäure, Thiophencarbonsäure sowie die bereits definierten Ester dieser Säuren in Betracht.The starting materials II are mainly organic carboxylic acids such as Acetic acid, adipic acid, fumaric acid, benzoic acid, terephthalic acid, trimesic acid, Citric acid, phenylacetic acid, 2-phenylpropionic acid (hydratropic acid), pyruvic acid, Mesoxalic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, naphthoic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Furancarboxylic acid, thiophenecarboxylic acid and the esters of these already defined Acids into consideration.

Bevorzugte Amine III für die Cyclisierung zu 62-N-Heterocyclen sind in der 5-Ring-Reihe Äthanolamin, 2-Aminopropanol, 2-Methyl-2-amino-propanol, Tris(hydroxymethyl)-methylamin, o-Aminophenol, Cysteamin, 1,2-thylendiamin, o-Phenylendiamin, l-Amino-2-methylaminoäthan, l-Amino-2-phenylamino- oder-2-b enzylaminoäthan, und in der 6-Bing-Reihe 3-Aminopropanol, 2,3,3-Trimethyl-3-aminol-propanol, 3-Aminopropanthiol, 1 3-Diaminopropan bzw. 1,3-Diaminopropane der Formel soweit sie noch nicht namentlich genannt worden sind. n bestimmt die Ringgröße der #2-Heterocyclen der allgemeinen Formel I. So ergeben sich z.B.Preferred amines III for the cyclization to 62-N-heterocycles in the 5-ring series are ethanolamine, 2-aminopropanol, 2-methyl-2-aminopropanol, tris (hydroxymethyl) methylamine, o-aminophenol, cysteamine, 1 , 2-ethylenediamine, o-phenylenediamine, l-amino-2-methylaminoethane, l-amino-2-phenylamino- or -2-benzylaminoethane, and in the 6-Bing series 3-aminopropanol, 2,3,3- Trimethyl-3-aminol-propanol, 3-aminopropanethiol, 13-diaminopropane or 1,3-diaminopropane of the formula as far as they have not yet been named. n determines the ring size of the # 2 heterocycles of the general formula I. Thus, for example

für n = 0 2-Oxazoline, 2-Thiazoline und A2-Imldazoline, für n = 1 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazine, 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazine und Tetrahydro-pyrimidine und für n = 2 und 3 die entsprechenden 7- oder 8-gliedrigeren Ringe.for n = 0 2-oxazolines, 2-thiazolines and A2-imldazolines, for n = 1 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazines, 5,6-dihydro-4H-1,3-thiazines and tetrahydropyrimidines and for n = 2 and 3 the corresponding 7- or 8-membered rings.

Als organische Phosphine Phosphoniumsalze kommen in Betracht [(R9)3P-O-R104,CF3SO3, CI, Br oder J und (R9)2 P-R10 mit R9 in der Bedeutung Aryl (Phenyl, a- oder ß-Naphthyl, vorzugsweise Phenyl), Aralkyl (mit 7-10 C-Atomen wie bereits oben angegeben), Alkyl (mit 1-6 C-Atomen, siehe Reste für R1), Cycloalkyl (mit 5-7 C-Atomen, siehe Reste für R1), O-Aryl (Phenyl, a- oder ß-Naphthyl, vorzugsweise Phenyl), O-Alkyl (mit 1-6 C-Atomen, siehe Reste für R1) und Di-(C1C4-alkyl)-amino (vorzugsweise Dimethylamino )bzw. als 0-[(C6H5)3P-O-P(C6H5)3]2CF3SO3[(CH3)2N]3P-O-[DN(CH3)2]3] 2CF3SO3 b2w.- [[(CH3)2N]3P-Cl]C104 d.h. R10= O-P(Cs,X5)3; OPgN(CH3 7; Cl.As organic phosphines Phosphonium salts come into consideration [(R9) 3P-O-R104, CF3SO3, CI, Br or J and (R9) 2 P-R10 with R9 meaning aryl (phenyl, a- or ß-naphthyl, preferably phenyl), aralkyl (with 7-10 carbon atoms as already stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms, see residues for R1), cycloalkyl (with 5-7 carbon atoms, see residues for R1), O-aryl (phenyl, α- or ß-naphthyl, preferably phenyl), O-alkyl (with 1-6 carbon atoms, see radicals for R1) and di- (C1C4-alkyl) -amino (preferably dimethylamino )respectively. as 0 - [(C6H5) 3P-O-P (C6H5) 3] 2CF3SO3 [(CH3) 2N] 3P-O- [DN (CH3) 2] 3] 2CF3SO3 b2w.- [[(CH3) 2N] 3P-Cl] C104 i.e. R10 = O-P (Cs, X5) 3; OPgN (CH3 7; Cl.

Da die Reaktionsgeschwindigkeit in der oben beschriebenen Reihenfolge abnimmt, ist (Rg )3P für R9 = Aryl, vorzugsweise Phenyl,am reaktivsten. Daher sind (C6H5)3P/CCl4, (C6H5)3P/C2Cl6, e £(C6H5)3P-CgCl ; 2 [(C6H5)3P-O-P(C6H5)]2CF3SO3 bzw. 0-Br#; [(C6H5)3P-J/J;(C6H5)2P-Cl oder polymere aromatische Phosphine, in denen Triarylphosphine an eine polymere Matrix chemisch gebunden sind, bevorzugte Reagenzen.Because the rate of response is in the order described above decreases, (Rg) 3P for R9 = aryl, preferably phenyl, is the most reactive. Hence are (C6H5) 3P / CCl4, (C6H5) 3P / C2Cl6, e £ (C6H5) 3P-CgCl; 2 [(C6H5) 3P-O-P (C6H5)] 2CF3SO3 or 0-Br #; [(C6H5) 3P-J / J; (C6H5) 2P-Cl or polymeric aromatic phosphines in which Triarylphosphines are chemically bound to a polymeric matrix, preferred reagents.

Als elektrophile Komponente werden perhalogenierte Aliphaten und Aralkyle sowie Carbonylverbindungen angewandt wie CC14, CBrC13, CBr2 C121 CClBr3 CBr4, C2C16 C6H-CC13, CCl3-CO-CCl3, CC13-cH3, CHBr3, CC13 CN, CC13-CHO usw. vorzugsweise aber CCl4 und C2C16, als Azoester P11 00C-N=N-COOR mit CH3, C2H5, CH2(,'C13, vorzugsweise mit R 11= CH3, C2H5.Perhalogenated aliphatics and aralkyls and carbonyl compounds such as CC14, CBrC13, CBr2 C121 CClBr3 CBr4, C2C16 C6H-CC13, CCl3-CO-CCl3, CC13-cH3, CHBr3, CC13 CN, CC13-CHO etc. are used as electrophilic components, but preferably CCl4 and C2C16, as azoester P11 00C-N = N-COOR with CH3, C2H5, CH2 (, 'C13, preferably with R 11 = CH3, C2H5.

Als tert.Amine werden z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Benzyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, Collidin, 2-Dimethylaminopyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Chinolin, 1,4-Diazobicyclo [4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) 1,4-Diazabicycloß2.2.22octan (DABCO), vorzugsweise Triäthylamin und Pyridin verwendet. As tertiary amines, e.g. trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, Tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylethylamine, benzyldimethylamine, pyridine, Lutidine, collidine, 2-dimethylaminopyridine, 4-dimethylaminopyridine, quinoline, 1,4-diazobicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 1,4-diazabicyclo-2.2.22octane (DABCO), preferably triethylamine and pyridine are used.

Die Reaktion wird in nicht- protischen absoluten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie CC14, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Essigester, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Sulfolan, vorzugsweise in Acetonitril, Pyridin oder DMF durchgeführt. The reaction takes place in non-protic or absolute solvents Solvent mixtures such as CC14, chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide (DMF) or sulfolane, preferably carried out in acetonitrile, pyridine or DMF.

Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen -200C und 1000C, vorzugsweise bei +100C bis +300C.The reaction proceeds at temperatures between -200 ° C. and 1000 ° C., preferably at + 100C to + 300C.

Es ist zweckmäßig, pro Carboxyl- oder Estergruppe äquivalente Mengen der Aminkomponente «o-Hydroxy und -Mercaptoamin und (#-Diamin) zu verwenden. Geht man von den Amiden oder Thioamiden II aus, so entfällt natürlich die Zugabe der Aminokomponente III in molaren Mengen. Dos tert. Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und das Elektrophil (vorzugsweise CC14 oder C2C16) werden in 2 -26 5fachem molaren Ueberschuß, vorzugsweise 3 - 4fachem molaren Uberschuß, bezogen auf die Carboxylgruppe eingesetzt. Von Phosphoniumsalzen wie /tC6H5)3P-0-P(C6H5)3Y2CF3S03 benötigt man mindestens 2 - 3 Äquivalente.It is advantageous to use equivalent amounts per carboxyl or ester group of the amine component «o-hydroxy and mercaptoamine and (# -diamin) to be used. Goes if you start from the amides or thioamides II, the addition of the is of course omitted Amino component III in molar amounts. Dos tert. Phosphine (preferably triphenylphosphine) and the electrophile (preferably CC14 or C2C16) are in 2-26 5 times molar Excess, preferably 3-4 times the molar excess, based on the carboxyl group used. Of phosphonium salts like / tC6H5) 3P-0-P (C6H5) 3Y2CF3S03 one needs at least 2 - 3 equivalents.

Von dem tert. Amin (vorzugsweise Triäthylamin) verwendet man zweckmäßigerweise ebenfalls 2-5 Äquivalente, vorzugsweise mindestens 4 Äquivalente. Ein Über schuß des Triäthylamins bewirkt nämlich eine bessere Löslichkeit der Aminsalze der Carbonsäuren.From the tert. Amine (preferably triethylamine) is expediently used also 2-5 equivalents, preferably at least 4 equivalents. An excess of triethylamine causes a better solubility of the amine salts of the carboxylic acids.

Geht man von den entsprechenden Amiden des -Hydroxyamins, des £-Mercaptoamins bzw. dem Thioamid des oRydroxyamins oder schließlich dem Monoamid des Diamins aus, so benötigt man für die Cyclisierung nur die Hälfte der oben angegebenen Reagenzien.If one proceeds from the corresponding amides of -hydroxyamine, of £ -mercaptoamine or the thioamide of the hydroxyamine or finally the monoamide of the diamine, thus only half of the reagents given above are required for the cyclization.

Da die Reaktion von trisubstituierten Phosphinen (R ) P (vorzugsweise Triphenylphosphin) mit Halogenverbindungen, vorzugsweise CCl4, über eine ganze Serie von Reaktionsprodukten erfolgt [vgl. R.Appel, Angew. Chem. 87, ;63 (1975) und die ersten Reaktionsprodukte, z.B.Since the reaction of trisubstituted phosphines (R) P (preferably Triphenylphosphine) with halogen compounds, preferably CCl4, over a whole series of reaction products takes place [cf. R.Appel, Angew. Chem. 87, 63 (1975) and the first reaction products, e.g.

[(C6H5)3P-CCl4)optimal für die Cyclisierungen sind, ist es zweckmäßig, das Triphenylphosphin in Lösung (vorzugsweise in Acetonitril) langsam zu dem Gemisch der anderen Reaktionspartner zuzutropfen, um hohe Ausbeuten der gewünschten 82-N-Heterocyclen I zu erreichen.[(C6H5) 3P-CCl4) are optimal for the cyclizations, it is useful to slowly add the triphenylphosphine in solution (preferably in acetonitrile) to the mixture the other reactants are added dropwise to give high yields of the desired 82-N-heterocycles I reach out.

Obwohl alle beschriebenen Produkte eine hohe thermische Stabilität besitzen und insbesondere auch die Behandlung mit starken Basen meist gut überstehen - 4,4-Dimathyloxazoline werden bekanntlich als Schutzgruppen für Carboxylgruppen verwendet -, so verhalten sich einige Verfahrensprodukte bei der chromatographischen Reinigung an Säulen mit den verschiedenen Adsorbentien wie Silicagel, Aluminiumoxyd, Florisil, Celite oder Kieselgur überraschend labil, wobei unter Ringöffnung Amide entstehen.Although all the products described have high thermal stability and especially survive the treatment with strong bases mostly well - 4,4-Dimathyloxazolines are known to be used as protective groups for carboxyl groups used - so behave some process products in the chromatographic purification on columns with various adsorbents such as silica gel, Aluminum oxide, Florisil, Celite or diatomaceous earth surprisingly unstable, with ring opening Amides are formed.

Mann kann diese Verbindungen aber an sehr desaktivierten Adsorbentien wie z.B. Aluminiumoxyd (A IV-V) oder Silicagel, das mit 30-40% Wasser versetzt wurdel möglichst unter Anwendung von Druck chromatographieren, ohne daß größere Mengen dieser Substanzen bei der Chromatographie zersetzt werden.You can use these compounds on very deactivated adsorbents such as aluminum oxide (A IV-V) or silica gel to which 30-40% water has been added if possible, chromatograph with the application of pressure, without using large amounts these substances are decomposed during chromatography.

Beispiel 1 2-Phenyl-#2-oxazolin a) Zu 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxyäthylamin, 8,4 ml (0,06 mol) Triäthylamin und 4,3 ml (0,045 mol) Tetrachlorkohlenstoff in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 2300 unter Rühren 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril während 3 h langsam unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur auf 270C anstieg. Nach weiteren 18 h Rühren bei 2300 wurde filtriert, die abfiltrierten Salze mit 30 ml Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft.Example 1 2-Phenyl- # 2-oxazoline a) To 2.44 g (0.02 mol) of benzoic acid, 1.2 ml (0.02 mol) ß-hydroxyethylamine, 8.4 ml (0.06 mol) triethylamine and 4.3 ml (0.045 mol) carbon tetrachloride in 100 ml abs. Acetonitrile were taking at 2300 Stir 15.74 g (0.06 mol) of triphenylphosphine in 200 ml of abs. Acetonitrile during 3 h slowly added dropwise with stirring, the temperature rising to 270C. After further 18 h stirring at 2300 was filtered, the filtered salts with 30 ml of acetonitrile washed and the filtrate evaporated.

Nach Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid und Waschen mit 2 N Natronlauge wurde getrocknet (Na 50 ) und abgedampft. Den 24 Rückstand löste man in 60 ml Toluol und verdünnte mit 80 ml Hexan, wobei Triphenylphosphinoxyd ausfiel und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde bei 100-120°C bei 0,5mBar im Kugelrohr destilliert und 2,11 g (71,7%) reines 2-Phenyl-#2-oxazolin erhalten. After dissolving the residue in methylene chloride and washing with 2N Sodium hydroxide was dried (Na 50) and evaporated. The 24 residue was solved in 60 ml of toluene and diluted with 80 ml of hexane, whereby triphenylphosphine oxide precipitated and was filtered off. The filtrate was at 100-120 ° C at 0.5 mbar in a bulb tube distilled and 2.11 g (71.7%) of pure 2-phenyl- # 2-oxazoline were obtained.

b) Beim analogen Ansatz mit l,8-Diaza-bicyclo£5.4.0Jundec7-en (DBU) anstelle von Triäthylamin wurde beim Extrahieren mit Hexan in guter Ausbeute ein Gemisch von 2-Phenyl-oxasolin und D3TJ erhalten, das sich aber dsrtillativ nicht trennen ließ.b) In the analogous approach with 1,8-diaza-bicyclo £ 5.4.0Jundec7-en (DBU) instead of triethylamine, a good yield was obtained on extraction with hexane Mixture of 2-phenyl-oxasoline and D3TJ obtained, but not diffused let separate.

Beim Dünnschichtvergleich im System Toluol-Essigester (1:1) hatte das 2-Phenyl-82-oxazolin den gleichen RF-Wert = 0,45 wie eine authentische Vergleichsprobe. When comparing thin layers in the system, toluene-ethyl acetate (1: 1) had the 2-phenyl-82-oxazoline had the same RF value = 0.45 as an authentic comparison sample.

c) Zu 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxyäthylamin, 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin sowie 16,7 ml (120 mmol) Triäthylamin in 60 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert wurden unter Rühren bei OOC 3,8 ml (40 mmol) Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und 1 h bei +300, 18 h bei 240C gerührt. Dann wurde nochmals auf OOC gekühlt und weitere 1,9 ml (20 mmol) CC14 zugesetzt und über Nacht gerührt. Nach Filtrat ion und Waschen mit 25 ml DMF wurden 200 ml 2 N NaOH zugesetzt und mit 6 x 120 ml CH2C12 extrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen destillierte man den Rückstand im Kugelrohr und erhielt 1,28 g (43,5%) reines 2-Phenyl-2-oxazolin.c) To 2.44 g (0.02 mol) of benzoic acid, 1.2 ml (0.02 mol) of ß-hydroxyethylamine, 15.74 g (0.06 mol) of triphenylphosphine and 16.7 ml (120 mmol) of triethylamine in 60 ml abs. N, N-dimethylformamide (DMF) were suspended with stirring at OOC 3.8 ml (40 mmol) carbon tetrachloride was added and the mixture was stirred at +300 ° C. for 1 h, at 240 ° C. for 18 h. It was then cooled again to OOC and a further 1.9 ml (20 mmol) of CC14 were added and stirred overnight. After filtration and washing with 25 ml of DMF, 200 ml 2 N NaOH was added and the mixture was extracted with 6 × 120 ml CH2C12. After drying (Na2S04) and evaporation, the residue was distilled in a bulb tube and obtained 1.28 g (43.5%) pure 2-phenyl-2-oxazoline.

d) Zu einem Gemisch von 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxy-äthylamin und 16,7 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 80 ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von 40 mmol frisch hergestelltem Triphenylphosphin-dibromid in 110 ml abs. Acetonitril bei 0 bis innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach 48 h bei 240C war neben Oxazolin immer noch N-ß-Hydroxyäthyl-benzamid bei der Dünnschichtchromatographie erkennbar. Deshalb wurden weitere 20 mmol Triphenylphosphindibromid in Acetonitril bei OOC innerhalb von 30 Minuten zugegeben und anschließend filtriert und mit Acetonitril gewaschen.d) To a mixture of 2.44 g (0.02 mol) of benzoic acid, 1.2 ml (0.02 mol) ß-hydroxyethylamine and 16.7 ml (0.12 mol) of triethylamine in 80 ml of abs. Acetonitrile became a suspension of 40 mmol of freshly prepared triphenylphosphine dibromide in 110 ml abs. Acetonitrile was added dropwise at 0 to within 45 minutes. After 48 h at 240C, in addition to oxazoline, there was still N-ß-hydroxyethylbenzamide in thin-layer chromatography recognizable. Therefore an additional 20 mmol of triphenylphosphine dibromide was added in acetonitrile at OOC added within 30 minutes and then filtered and with acetonitrile washed.

Nach Abdampfen des Filtrats wurde der teils kristalline Rückstand mit 200 ml CH2Cl2 und 120 ml 5 N NaOH geschüttelt und mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen der CH2C12-Phase wurde der Rückstand mit 3 x 100 ml Äther extrahiert und der Extrakt im Kugelrohr destilliert, wobei 1,3 g (44,2%) 2-Phenyl-A2-oxazolin erhalten wurden. After evaporation of the filtrate, the partly crystalline residue became shaken with 200 ml of CH2Cl2 and 120 ml of 5 N NaOH and re-extracted with CH2C12. After drying (Na2S04) and evaporation of the CH2C12 phase, the residue was washed with 3 x 100 ml of ether extracted and the extract distilled in a bulb tube, with 1.3 g (44.2%) 2-phenyl-A2-oxazoline were obtained.

Beispiel 2 2-Benzyl-82-oxazolin a) Zu 1,79 g (0,01 mol) Phenylessigsäure, 3,14 g (0,012 mol) Triphenylphosphin und 1,39 ml (0,01 mol) Triäthylamin in 40 ml abs. Acetonitril wurden bei +8-+100C unter Rühren 0,96 ml (0,01 mol) CCl4 in 10 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft und 20 h bei 240C gerührt. Nach Abdampfen, Extraktion mit 3 x 100 ml Hexan und Kugelrohrdestillation bei 145-1500C/16 mm wurden 1,4 g (87%) reines 2-Benzyl-A2-oxazolin erhalten.Example 2 2-Benzyl-82-oxazoline a) To 1.79 g (0.01 mol) of phenylacetic acid, 3.14 g (0.012 mol) of triphenylphosphine and 1.39 ml (0.01 mol) of triethylamine in 40 ml Section. Acetonitrile were at + 8- + 100C with stirring 0.96 ml (0.01 mol) of CCl4 in 10 ml abs. Acetonitrile was added dropwise over the course of 10 minutes with stirring and at for 20 h 240C stirred. After evaporation, extraction with 3 x 100 ml hexane and bulb tube distillation at 145-1500C / 16 mm, 1.4 g (87%) of pure 2-benzyl-A2-oxazoline were obtained.

b) Bei einem analogen Versuch mit N,N-Diisopropyl-äthylamin anstelle von Triäthylamin wurden ca. 6596 2-Benzyl-A2-oxazolinerhalten.b) In an analogous experiment with N, N-diisopropylethylamine instead about 6596 2-benzyl-A2-oxazoline were obtained from triethylamine.

Beispiel 3 2-Benzy;-A2-oxazolin a) Zu 3,58 g (0,02 mol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid, 5,25 g (0,02 mol) Triphenylphosphin in 65 ml abs. 1,2-Dichloräthan wurden bei 220-260C 3,483g (0,02 mol) Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml abs. 1,2-Dichloräthan innerhalb von 15 Minuten zugetropft und noch 1 h bei 240 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand bei 160-1650/ 20 mm im Kugelrohr destilliert, wobei 2,34 g rohes 2-Benzyl-82-oxazolin erhalten wurde, das aber noch ca. 10% Hydrazo-dicarbonsäure-diäthylester enthielt, das bei der Filtration in Toluol-Essigester über eine kurze Säule von Al203 (A V) entfernt wurde.Example 3 2-Benzy; -A2-oxazoline a) To 3.58 g (0.02 mol) of N-ß-hydroxyethyl-phenylacetic acid amide, 5.25 g (0.02 mol) triphenylphosphine in 65 ml abs. 1,2-dichloroethane were at 220-260C 3.483g (0.02 mol) of diethyl azodicarboxylate in 10 ml of abs. 1,2-dichloroethane within added dropwise from 15 minutes and stirred at 240 for 1 h. After evaporation, the The residue is distilled at 160-1650 / 20 mm in a bulb tube, with 2.34 g of crude 2-benzyl-82-oxazoline was obtained, but still contained about 10% hydrazodicarboxylic acid diethyl ester, the filtration in toluene-ethyl acetate over a short column of Al203 (A V) was removed.

b) Zu 0,537 g (0,003 mol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid und 1,25 ml (0,00'mol) Triäthylamin in 20 ml abs. Acetonitril wurde wurde eine Suspension von £(C6H5)3-0-(C6H5)2CF3S03 in 15 ml abs 1,2-Dichloräthan innerhalb von 10 Minuten bei +30C unter Rühren zugetropft und 18 h über Nacht bei 240C gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand in 30 ml 1,2-Dichloräthan mit 20 ml 2 N NaOH geschüttelt, die wäßrige Phase mit CH2C12 nachextrahiert und die organische Phase getrocknet (Na2S04). Nach Abdampfen und Ext-n's'ion des Rückstandes mit 5 x 30 ml Penten wurden 0,345 g (73%) 2-Benzyl-oxazolin erhalten, in dem noch Spuren Triphenylphosphinoxyd nachgewiesen werden konnten.b) To 0.537 g (0.003 mol) of N-ß-hydroxyethyl-phenylacetic acid amide and 1.25 ml (0.00'mol) of triethylamine in 20 ml of abs. Acetonitrile became a suspension of £ (C6H5) 3-0- (C6H5) 2CF3S03 in 15 ml of abs 1,2-dichloroethane within 10 minutes was added dropwise at + 30C with stirring and stirred for 18 h at 240C overnight. After evaporation the residue was shaken in 30 ml of 1,2-dichloroethane with 20 ml of 2 N NaOH, the aqueous phase extracted with CH2C12 and the organic phase dried (Na2S04). After evaporation and extinction of the residue with 5 × 30 ml of pentene, 0.345 g (73%) of 2-benzyl-oxazoline were obtained, in which traces of triphenylphosphine oxide were still detected could become.

Beispiel 4 2-Benzyl-4,4-dimethy1-2-oxazolin Zu 2,77 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 12,59 g (0,048 mol) Triphenylphosphin und 27,6 ml (0,160 mol) N,N-Diisopropyläthylamin in 150 ml abs. Acetonitril wurden bei +30C unter Rühren 3,9 ml (0,04 mol) CC14 in 40 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten bei +40C und 24 h bei 270C wurde abgedampft, der Rückstand mit 4 x 300 ml CH2C12-Hexan extrahiert und abgedampft. Der teilweise kristalline Rückstand (6,21 g) wurde im Kugelrohr bei 145-1550C/L5 mm destilliert, wobei 2,6 g (69%) 2 reines 2-Benzyl-4,4^dimethyl-Q2-oxazolin erhalten wurden.Example 4 2-Benzyl-4,4-dimethy1-2-oxazoline To 2.77 g (0.02 mol) of phenylacetic acid, 1.9 ml (0.02 mol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol, 12.59 g (0.048 mol) of triphenylphosphine and 27.6 ml (0.160 mol) of N, N-diisopropylethylamine in 150 ml of abs. Were acetonitrile at + 30C with stirring 3.9 ml (0.04 mol) CC14 in 40 ml abs. Acetonitrile within added dropwise with stirring for 10 minutes. After 15 minutes at + 40C and 24 hours at 270C was evaporated, the residue extracted with 4 x 300 ml CH2C12-hexane and evaporated. The partially crystalline residue (6.21 g) was in the Kugelrohr distilled at 145-1550C / L5 mm, with 2.6 g (69%) 2 of pure 2-benzyl-4,4 ^ dimethyl-Q2-oxazoline were obtained.

Beispiel 5 2 2-(5-Pyridyl)-4,4-dimethyl-8 -oxazolin Zu 2,46 g (0,02 mol) Nicotinsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin und 14,69 g (0,056 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +3°C innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (o,o4 mol) CC14 in 6 ml abs. Acetonitril unter Rühren zugetropft. Nach 4 h bei +9°C und 18 h bei 240C wurde filtriert, der Niederschlag mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Den teilweise kristallinen Rückstand extrahierte man mit 4 x 150 ml CH2C12-lIexan, dampfte ab und destillierte den Rückstand im Kugelrohr bei 1200C/0,5 mBar, wobei 2,6 g (73,8%) 2-(3-Pyridyl)-4,4-dimethyl-82-oxazolin erhalten wurden.Example 5 2 2- (5-pyridyl) -4,4-dimethyl-8-oxazoline To 2.46 g (0.02 mol) nicotinic acid, 1.9 ml (0.02 mol) 2-amino-2-methyl-1-propanol, 22.2 ml (0.16 mol) triethylamine and 14.69 g (0.056 mol) triphenylphosphine in 100 ml abs. Acetonitrile were at + 3 ° C within 10 minutes 3.9 ml (0.04 mol) of CC14 in 6 ml of abs. Acetonitrile added dropwise with stirring. After 4 h at + 9 ° C. and 18 h at 240 ° C., the The precipitate was washed with acetonitrile and the filtrate was evaporated. Partly crystalline residue was extracted with 4 × 150 ml of CH2C12-lexane and evaporated and distilled the residue in a bulb tube at 1200C / 0.5 mbar, with 2.6 g (73.8%) 2- (3-pyridyl) -4,4-dimethyl-82-oxazoline were obtained.

Beispiel. or 2-Phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-#2-oxazolin 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 3,39 g (0,02 mol) L-Threoninmethylester-hydrochlorid und 13,94 ml (0,1 mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitrilwurden 30 Minuten bei 240C gerührt, dann 6,75 ml (0,07 mol) CC14 zugegeben und anschließend eine Lösung von 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril bei 260C langsam innerhalb von 3 h zugetropft. Nach weiteren 16 h bei 240C wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Nach Zugabe von 150 ml R2 0 extrahierte man mit 3 x 100 ml Äther, trocknete (Na2S04) die Ätherphase und konzentrierte auf 150 ml und schließlich auf 30 ml, wobei insgesamt 12,S g Triphenylphosphinoxyd auskristallisierten. Das Filtrat wurde abgedampft und der Rückstand (7,1 g) an 350 g Al203 (basisch, A V) mit Hexan-Toluol (1:2) chromatographiert, wobei die ersten 300 ml Eluat ca. 1 g Triphenylphosphin und die nächsten 1 ltr. Eluat 2,5 g (57%) reines 2-Phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-A2-oxazolin ergaben.Example. or 2-phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl- # 2-oxazoline 2.44 g (0.02 mol) benzoic acid, 3.39 g (0.02 mol) L-threonine methyl ester hydrochloride and 13.94 ml (0.1 mol) of triethylamine in 50 ml of abs. Acetonitrile was stirred for 30 minutes at 240C, then 6.75 ml (0.07 mol) of CC14 were added and then a solution of 15.74 g (0.06 mol) triphenylphosphine in 200 ml abs. Acetonitrile at 260C slowly within added dropwise from 3 h. After a further 16 hours at 240 ° C., the mixture was filtered using acetonitrile washed and the filtrate evaporated. After 150 ml of R2 0 had been added, the mixture was extracted with 3 x 100 ml ether, dried (Na2S04) the ether phase and concentrated to 150 ml and finally to 30 ml, a total of 12.5 g of triphenylphosphine oxide crystallized out. The filtrate was evaporated and the residue (7.1 g) at 350 g Al203 (basic, A V) chromatographed with hexane-toluene (1: 2), the first 300 ml eluate approx. 1 g triphenylphosphine and the next 1 ltr. Eluate 2.5 g (57%) gave pure 2-phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-A2-oxazoline.

Beispiel 7 2-Benzyl-benzoxazol Zu 4,08 g (0,03 mol) Phenylessigsäure, 3,27 g (0,03 mol) o-Aminophenol, 23,6 g (0,09 mol) Triphenylphosphin und 16,6 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +30C unter Rühren und einer Argonatmosphäre 5,8 ml (0,06 mol) CC14 in wenig Acetonitril zugegeben und 20 h bei 240C gerührt. Da noch nicht alles umgesetzt war, wurden nochmals 2,9 ml (0,03 mol) CC14 bei OOC zugesetzt und 16 h bei 240C gerührt. Nach Filtration, Nachwaschen mit Acetonitril wurde abgedampft und der Rückstand in 200 ml CH2C12 und 100 ml 2 N NaOH aufgenommen und die alkalische Phase mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen der CH2C12-Phase, extrahierte man den Rückstand mit kochendem CH2C12-Hexan wobei nach dem Verdampfen 3,26 g braunes Ö1 erhalten wurde, das bei Destillation im Kugelrohr 2,7 g (43%) 2-Benzyl-benzoxazol ergab (C14HllNO) C Ber. 80,36, Gef. 79,87; H Ber. 5,3, Gef. 5,41; N Ber. 6,89, Gef. 6,55).Example 7 2-Benzyl-benzoxazole To 4.08 g (0.03 mol) of phenylacetic acid, 3.27 g (0.03 mol) o-aminophenol, 23.6 g (0.09 mol) triphenylphosphine and 16.6 ml (0.12 mol) triethylamine in 100 ml of abs. Acetonitrile were at + 30C with stirring and 5.8 ml (0.06 mol) of CC14 in a little acetonitrile were added to an argon atmosphere and stirred at 240C for 20 h. Since not everything had been implemented yet, another 2.9 ml (0.03 mol) CC14 was added at OOC and the mixture was stirred at 240C for 16 h. After filtration, Washing with acetonitrile was evaporated and the residue in 200 ml CH2C12 and 100 ml of 2 N NaOH were added and the alkaline phase was re-extracted with CH2C12. After drying (Na2S04) and evaporation of the CH2C12 phase, the residue was extracted with boiling CH2C12-hexane which gives 3.26 g of brown oil after evaporation which on distillation in a bulb tube gave 2.7 g (43%) of 2-benzyl-benzoxazole (C14HIINO) C Ber. 80.36, found 79.87; H Ber. 5.3, found 5.41; N Ber. 6.89, found 6.55).

Beispiel 8 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin Zu 2,72 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,53 ml (0,02 mol) 3-Hydroxy-l-propylamin, 14,688 g (0,056 mol) Triphenylphosphin und 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei OOC unter Rühren und unter Argon innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (0,04 mol) CC14 in 10 ml abs. Acetonitril zugetropft. Nach 72 h Rühren bei 240C wurde filtriert, mit abs. Acetonitril gewaschen und abgedampft. Der Rückstand wurde mehrfach mit CE2C12-Hexan heiß extrahiert und die Extrakte nach Filtration im Kugelrohr destilliert, wobei 1,8 g (51,4%) reines 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-113-oxazin erhalten wurden (C Ber. 75,4, Gef.Example 8 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazine At 2.72 g (0.02 mol) Phenylacetic acid, 1.53 ml (0.02 mol) 3-hydroxy-1-propylamine, 14.688 g (0.056 mol) Triphenylphosphine and 22.2 ml (0.16 mol) of triethylamine in 100 ml of abs. Acetonitrile were at OOC with stirring and under argon within 10 minutes 3.9 ml (0.04 mol) CC14 in 10 ml of abs. Acetonitrile was added dropwise. After 72 hours of stirring at 240C filtered, with abs. Acetonitrile washed and evaporated. Of the The residue was extracted several times with hot CE2C12-hexane and the extracts were added Filtration in a Kugelrohr distilled, where 1.8 g (51.4%) of pure 2-benzyl-5,6-dihydro-4H-113-oxazine were obtained (C Ber. 75.4, Gef.

75,33; H Ber. 7,48, Gef. 7,75; N Ber. 7,99, Gef. 7,81).75.33; H Ber. 7.48, found 7.75; N Ber. 7.99, found 7.81).

Beispiel 9 2-Phenyl-å2-thiazolin Zu 3,66g(0,03 mol) Benzoesäure, 3,41 g (0,03 mol) 8-Mercaptoäthylamin-hydrochlorid, 16,63 ml (0,12 mol) Triäthylamin und 23,599 g (0,09 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei OOC innerhalb von 15 Minuten 5,8 ml (0,06 mol) CC14 in 20 ml Acetonitril unter Rühren und unter Argon zugetropft und 16 h bei 240C gerührt. Da dann noch immer Amid nachzuweisen war, wurden bei OOC weitere 4,2 ml (0,03 mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 mol) CC14 zugegeben und nochmals 18 h bei 220C gerührt.Example 9 2-Phenyl-å2-thiazoline To 3.66 g (0.03 mol) benzoic acid, 3.41 g (0.03 mol) of 8-mercaptoethylamine hydrochloride, 16.63 ml (0.12 mol) of triethylamine and 23.599 g (0.09 mol) triphenylphosphine in 100 ml abs. Acetonitrile were used in OOC within 15 minutes 5.8 ml (0.06 mol) CC14 in 20 ml acetonitrile with stirring and added dropwise under argon and stirred at 240C for 16 h. There still amide to be detected was, were at OOC a further 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine and 2.9 ml (0.03 mol) CC14 was added and the mixture was again stirred at 220C for 18 h.

Nach Aufarbeitung mit CH2C12, 2 N NaOH wurde der organische Rückstand mit 4 x 150 ml Toluol ausgekocht, die Extrakte abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 2,2 g (45%) reines 2Phenyl 82-thiazolin erhalten wurden.After working up with CH2Cl2, 2N NaOH, the organic residue became boiled with 4 x 150 ml of toluene, the extracts evaporated and distilled in a bulb tube, 2.2 g (45%) of pure 2-phenyl 82-thiazoline were obtained.

Beispiel 10 2-Phenyl-A2-imidazolin Zu einer Lösung von 1,34 ml (0,02 mol) 1,2-Diaminoäthan, 4,8 ml (0,05 mol) CC14 und 8,36 ml (0,06 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurde innerhalb von 6 h eine Lösung von 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure und 12,58 g (0,048 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril unter lebhaftem Rühren und unter Argon zugetropft, wobei sich nach ca. 1,5 h ein weißer Niederschlag bildete. Nach weiteren 18 h bei 240C wurde abgedampft und der Rückstand mit CH2C12/20% NaOH aufgenommen und mehrfach mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Abdampfen der CH2C12-Extrakte und Kugelrohrdestillation bei 180-1900C/lmBar wurden 1,34 g (46,9%) reines 2-Phenyl-82-imidazolin erhalten.Example 10 2-Phenyl-A2-imidazoline To a solution of 1.34 ml (0.02 mol) 1,2-diaminoethane, 4.8 ml (0.05 mol) CC14 and 8.36 ml (0.06 mol) triethylamine in 100 ml abs. Acetonitrile became a solution of 2.44 g (0.02 mol) benzoic acid and 12.58 g (0.048 mol) triphenylphosphine in 200 ml abs. Acetonitrile was added dropwise with vigorous stirring and under argon, after about 1.5 h white precipitate formed. After a further 18 h at 240 ° C., the mixture was evaporated and the The residue was taken up with CH2C12 / 20% NaOH and extracted several times with CH2C12. After evaporation of the CH2C12 extracts and Kugelrohr distillation at 180-1900C / lmBar 1.34 g (46.9%) of pure 2-phenyl-82-imidazoline were obtained.

Beispiel 11 l-Methyl-2-phenyl-â2-imidazolin Bei dem analogen Versuch unter Verwendung von N1-Methyl-1,2-diaminoäthan anstelle von 1,2-Diaminoäthan wurden nach der Destillation 1,6 g (50%) 1-Methyl-2-phenyl-å2-imidazolin erhalten.Example 11 l-Methyl-2-phenyl-â2-imidazoline In the analogous experiment using N1-methyl-1,2-diaminoethane instead of 1,2-diaminoethane 1.6 g (50%) of 1-methyl-2-phenyl-å2-imidazoline were obtained after the distillation.

Beispiel 12 2-Anilino-t2-oxazolin Zu 3,6 g (0,02 Mol) N-2-Hydroxyäthyl-NLphenyl-harnstoff, 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin, 5,8 ml (0,06 Mol) CC14 in 100 ml abs.Example 12 2-anilino-t2-oxazoline To 3.6 g (0.02 mol) of N-2-hydroxyethyl-NLphenyl-urea, 8.4 ml (0.06 mol) of triethylamine, 5.8 ml (0.06 mol) of CC14 in 100 ml of abs.

Acetonitril-pyridin (1:1) wurden unter Rühren 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin-in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin während 3 Stunden bei +100 zugetropft und über Nacht bei 200 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit CH2C12/ 20%NaOH aufgenommen und mehrfach nur CCla extrahiPrt. Nach Trocknen und Abdampfen der CE2C12-Extrakte wurde der Rückstand mit heißem Wasser extrahiert und die sich beim Erkalten abscheidenden Kristalle nochmals aus Diisopropyläther umkristallisiert.Acetonitrile-pyridine (1: 1) were stirred with 7.86 g (0.03 mol) of triphenylphosphine-yne 50 ml abs. Acetonitrile-pyridine was added dropwise over 3 hours at +100 and overnight stirred at 200. After evaporation, the residue was taken up with CH2Cl2 / 20% NaOH and several times only CCla extrahiPrt. After drying and evaporation of the CE2C12 extracts the residue was extracted with hot water and the precipitated on cooling Crystals recrystallized again from diisopropyl ether.

Schp. 117-119°. Ausbeute 0,81 g (50%).Schp. 117-119 °. Yield 0.81g (50%).

Beispiel 13 2-Anilino-2-thiazolin Die Substanz wurde ausgehend von N-2-Mercaptoäthyl-N'-phenylharnstoff völlig analog zu Beispiel 12 hergestellt.Example 13 2-Anilino-2-thiazoline The substance was derived from N-2-mercaptoethyl-N'-phenylurea prepared completely analogously to Example 12.

2-Anilino-2-thiazolin wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.2-anilino-2-thiazoline was recrystallized from dilute ethanol.

Schp. 168-169°. Ausbeute 40%.Schp. 168-169 °. Yield 40%.

Beispiel 14 2-Benzyl-82-4,5,6,7-tetrahydro-oxazepin Zu 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure, 0,89 g (0,01 Mol) 4-Amino-l-butanol, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CC14 in 100 ml abs. Acetonitrilpyridin (3:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril während 8 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde abgedampft und der Rückstand mehrfach mit Hexan bzw. CH2C12-Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden im Kugelrohr bei 1500/1 mBar destilliert, wobei 0,85 g (45%) 2-Benzyl-A2-4,5,6,7-tetrahydrooxazepin als farbloses Öl erhalten wurden.Example 14 2-Benzyl-82-4,5,6,7-tetrahydro-oxazepine To 1.36 g (0.01 Mol) phenylacetic acid, 0.89 g (0.01 mol) 4-amino-1-butanol, 4.2 ml (0.03 mol) triethylamine and 2.9 ml (0.03 mol) CC14 in 100 ml abs. Acetonitrile pyridine (3: 1) was 7.86 g (0.03 mol) triphenylphosphine in 100 ml abs. Acetonitrile for 8 hours Stir added dropwise. After standing overnight, the mixture was evaporated and the residue several times extracted with hexane or CH2C12-hexane. The combined hexane extracts were im Kugelrohr distilled at 1500/1 mbar, with 0.85 g (45%) of 2-benzyl-A2-4,5,6,7-tetrahydrooxazepine were obtained as a colorless oil.

Beispiel 15 2,4-Diphenyl-å2-oxazolin Zu 1,22 g (0,01 Mol) Benzoesäure und 1,37 g (0,01 Mol) D(-)-2-Amino-2-phenyläthanol in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1), 2,8 ml (0,05 Mol) CC14 und 1,39 ml (0,01 Mol) Triäthylamin wurden 2,.62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 20 ml dbs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft.Example 15 2,4-Diphenyl-å2-oxazoline To 1.22 g (0.01 mol) of benzoic acid and 1.37 g (0.01 mol) of D (-) - 2-amino-2-phenylethanol in 50 ml of abs. Acetonitrile / pyridine (1: 1), 2.8 ml (0.05 mol) of CC14 and 1.39 ml (0.01 mol) of triethylamine were 2.62 g (0.01 mol) triphenylphosphine in 20 ml dbs. Acetonitrile-pyridine (1: 1) for 3 hours added dropwise with stirring.

Darauf gab man 2,7 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zur Reaktionslösung und tropfte eine Lösung von 5,24 g g (0,02 Mol) Triphenylphosphinlösung in 40 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei 240 wurde abgedampft und der Rückstand mit 500 ml eiskalter 2N NaOH und 150 ml Toluol ausgeschüttelt und mit Toluol nachextrahiert.2.7 ml (0.02 mol) of triethylamine were then added to the reaction solution and a solution of 5.24 g g (0.02 mol) of triphenylphosphine solution in 40 ml was added dropwise Section. Acetonitrile-pyridine (1: 1) for 3 hours. After stirring for a further 18 hours at 240 was evaporated and the residue with 500 ml of ice-cold 2N NaOH and 150 ml of toluene extracted and extracted with toluene.

Nach Trocknen und Abdampfen wurde der Rückstand in Toluol an Silicagel (E.Merck 40H20) chromatographiert, wobei 1,56 g (70%) reines, öliges 2,4-Diphenyl- -oxazolin erhalten wurden.After drying and evaporation, the residue was dissolved in toluene on silica gel (E. Merck 40H20), whereby 1.56 g (70%) of pure, oily 2,4-diphenyl- -oxazoline were obtained.

Beispiel 16 p-Phenylen-2,2'-bis(A2-oxazolin) Zu einer Suspension von 1,66 g (0,01 Mol) Terephthalbsäure, 1,22 g (0,02 Mol) Äthanolamin, 11,15 ml (0,08 Mol) Triäthylamin und 7,5 ml (0,08 Mol) CC14 in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurdern 15,74 (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft, wobei sich fast alles löste. Nach Rühren über Nacht, Abdampfen und Auskochen des Rückstandes mit Toluol wurde aus der Toluollösung 14,3 g Rückstand erhalten. Bei der Extraktion des Triphenylphosphinoxids mit wenig Isopropanol verblieben 1,51 g (70%) reines p-Phenylen-2,2'-bis- (å2-oxazolin).Example 16 p-phenylene-2,2'-bis (A2-oxazoline) To a suspension of 1.66 g (0.01 mol) terephthalic acid, 1.22 g (0.02 mol) ethanolamine, 11.15 ml (0.08 in Mol) triethylamine and 7.5 ml (0.08 mol) of CC14 in 100 ml of abs. Acetonitrile pyridine (1: 1) 15.74 (0.06 mol) triphenylphosphine in 100 ml abs. Acetonitrile pyridine (1: 1) was added dropwise over a period of 3 hours with stirring, almost everything dissolving. To Stirring overnight, evaporation and boiling of the residue with toluene was stopped obtained from the toluene solution 14.3 g of residue. During the extraction of the triphenylphosphine oxide with a little isopropanol, 1.51 g (70%) of pure p-phenylene-2,2'-bis- (å2-oxazoline) remained.

Schp. 233-237°.Schp. 233-237 °.

Beispiel 17 2-(12-Hydroxyheptadecyl)-a2-oxazolin Zu 3,0 g (0,01 Mol) gereinigter 12-Hydroxystearinsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml CC14 (0,03 Mol) wurden in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin il:l) gelöst und 7,8b g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 60 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 4 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Aufarbeiten mit 2 N Na0H und Toluol wurde die organische Phase in Toluol an Silicagel (E.Merck 4096H20) chromatographiert, wobei 2,083 g (64%) reines 2-(12-Hydroxyheptadecyl)-82-oxazolin erhalten wurden.Example 17 2- (12-Hydroxyheptadecyl) -a2-oxazoline To 3.0 g (0.01 mol) Purified 12-hydroxystearic acid, 0.61 g (0.01 mol) ethanolamine, 4.2 ml (0.03 Mol) triethylamine and 2.9 ml of CC14 (0.03 mol) were abs in 50 ml. Acetonitrile pyridine il: l) dissolved and 7.8b g (0.03 mol) of triphenylphosphine in 60 ml of abs. Acetonitrile pyridine (1: 1) was added dropwise over 4 hours with stirring. After stirring overnight while working up the organic phase in toluene on silica gel (E. Merck 4096H20), whereby 2.083 g (64%) of pure 2- (12-hydroxyheptadecyl) -82-oxazoline were obtained.

Beispiel 18 2-(2'-Hydroxyphenyl)-2-oxaeolin Zu 1,38 g (0,01 Mol) Salicylsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CC14 in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in 60ml abs. Acetonitril-Pyridin (1;1) während ca. 6 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf wurde noch über Nacht gerührt, und mit Toluol/ges. NH3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 0,9789 (6cqÓ) 2-(2'-Hydroxyphenyl)å2-oxazolin, Sdpt. 950(0,1 Torr), erhalten wurden.Example 18 2- (2'-Hydroxyphenyl) -2-oxaeolin To 1.38 g (0.01 mol) of salicylic acid, 0.61 g (0.01 mol) of ethanolamine and 2.9 ml (0.03 mol) of CC14 in 50 ml of abs. Acetonitrile pyridine (1: 1) were 7.86 g (0.03 mol) of triphenylphosphine and 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine in 60ml abs. Acetonitrile pyridine (1; 1) for about 6 hours under Stir added dropwise. It was then stirred overnight, and with toluene / sat. NH3 solution recorded. The organic phase was dried, evaporated and in a bulb tube distilled, whereby 0.9789 (6cqÓ) 2- (2'-hydroxyphenyl) å2-oxazoline, Sdpt. 950 (0.1 Torr).

Beispiel 19 2-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid Zu einer Lösung von 0,74 g (0,01 Mol) 1,3-Diaminopropan, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 6,15 g (0,04 Mol) CC14 in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurde eine Lösung von 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure und 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (l:i) bei 240 innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und die trübe Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei 240 gerührt. Dann wurden weitere 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Reaktionsgemisches wurde in 200 ml abs. Athanol.gelöst und mit 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat versetzt, wobei NaCl ausfiel. Nach Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in 200 ml CH2C12 mit 3 x 75 ml 2 N HC1 extrahiert, die wäßrige Phase vorsichtig im Vakuum abgedampft und das 2-Benzyl-3,4,516-tetrahydropyrimindin-hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,33 g (63 SÓ).Example 19 2-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine hydrochloride Solution of 0.74 g (0.01 mol) of 1,3-diaminopropane, 1.01 g (0.01 mol) of triethylamine and 6.15 g (0.04 mol) CC14 in 50 ml abs. Acetonitrile-pyridine (1: 1) became a solution of 1.36 g (0.01 mol) of phenylacetic acid and 2.62 g (0.01 mol) of triphenylphosphine in 50 ml abs. Acetonitrile / pyridine (l: i) at 240 within 3 hours with stirring was added dropwise and the cloudy reaction mixture was stirred at 240 for a further 2 hours. then were a further 5.24 g (0.02 mol) of triphenylphosphine in 50 ml of abs. Acetonitrile / pyridine (1: 1) was added dropwise within 3 hours with stirring and stirred overnight. To Evaporation of the reaction mixture was abs in 200 ml. Ethanol. And with 0.54 g (0.01 mol) of sodium methylate were added, with NaCl precipitating out. After filtering off and The filtrate was evaporated, the residue was dissolved in 200 ml of CH2C12 with 3 × 75 ml of 2N HC1 extracted, the aqueous phase carefully evaporated in vacuo and the 2-benzyl-3,4,516-tetrahydropyrimindine hydrochloride recrystallized from isopropanol. Yield: 1.33 g (63 SO).

Schmelzpunkt: 211 - 2120.Melting point: 211-2120.

Beispiel 20 2-Anilino-A2-oxazolin Zu einer Lösung von 1,8 g (0,01 Mol) N-ß-Hydroxyäthyl-N'-phenylharnstoff, 2,3 g (0,015 Mol) CC14, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) wurde unter Rühren bei 240 eine Lösung von 3,93 g (0,015 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) während 3 Stunden zugetropft, wobei sich die Reaktionsmischung gelb färbte und Triäthylaminhydrochlorid auskristallisierte. Nach Stehen über Nacht wurde im Vakuum abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand mit 200 ml Äther und 100 ml 10 N KOH geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt und mit 3 x 50 ml Äther nachextrahiert.Example 20 2-Anilino-A2-oxazoline To a solution of 1.8 g (0.01 Mol) N-ß-hydroxyethyl-N'-phenylurea, 2.3 g (0.015 mol) CC14, 1.01 g (0.01 mol) Triethylamine in 50 ml of abs. Acetonitrile / pyridine (1: 1) was added with stirring at 240 a solution of 3.93 g (0.015 mol) of triphenylphosphine in 50 ml of abs. Acetonitrile / pyridine (1: 1) was added dropwise over 3 hours, the reaction mixture turning yellow and triethylamine hydrochloride crystallized out. After standing overnight, the Evaporated in vacuo and the partially crystalline residue with 200 ml of ether and 100 ml of 10 N KOH shaken, the ether phase separated and re-extracted with 3 x 50 ml of ether.

Nach Trocknen (Na2SO4) und Einengen der Ätherextrakte auf 50 ml kristallisierten 3,02 g Triphenylphosphinoxid aus.After drying (Na2SO4) and concentration of the ether extracts to 50 ml crystallized 3.02 g triphenylphosphine oxide.

Nach Abdampfen und Lösen in heißem Diisopropyläther kristallisierten beim Erkalten 1,09 g (67 ,46) 2-Anilino-112,oxazolin, Schmelzpunkt 117 - 1180, aus.After evaporation and dissolution in hot diisopropyl ether crystallized on cooling 1.09 g (67, 46) 2-anilino-112, oxazoline, melting point 117-1180.

Claims (1)

Patentan6Pruch Verfahren zur Herstellung von Q2-N-Heterocyclen der allgemeinen Formel I, in der v 1 bis 4 R1 (für v=l) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino1 Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-Cl-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-Cl-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 N-, 0- oder S-Heteroatomen, R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-Cl-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy substituiertes Alkylen (CH2)-mi wobei m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH-, R1 (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Benzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen -(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann, D einen Iminorest oder eine Direktbindung, Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C1-C4-Alkyl)-imino, Z den Rest (CR6R7)n, wobei n 0 bis 3 sein kann, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Rydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Di-Cl-C4-alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl, R3 und R4 zusammen Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wenn R2 und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R,, D und v aie oben angegebenen Bedeutungenwhaben, X en Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und R8 Hydroxy, einen C1-C6-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyloxy- oder -thiorest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7 -C 10-aralkylsilyloxy- oder -thiorest darstellen, und Aminen der allgemeinen Formel III worin R2, R3, R4, R3, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.Patentan6Pruch process for the preparation of Q2-N-heterocycles of the general formula I, in which v 1 to 4 R1 (for v = l) hydrogen, optionally substituted by hydroxy, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, C1-C4-alkoxycarbonyl, di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl, tri -Cl-C4-alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy or benzoyloxy substituted radicals alkyl with 1-19 carbon atoms, aralkyl with 7-10 carbon atoms or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms, an oxoalkyl radical with 1-6 carbon atoms, a Aryl radical or a 5- or 6-membered heterocycle with 1-3 N, 0 or S heteroatoms, R1 (for v = 2) an arylene radical, optionally by hydroxy, oxo, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, Tri-Cl-C4-alkylsilyloxy, benzoyloxy-substituted alkylene (CH2) -mi where m can be 1 to 6, or the radical -CH = CH-, R1 (for v = 3 or 4) is a 3- or 4-bond benzene radical or trivalent or tetravalent alkylene - (CH2) -m which is optionally substituted by hydroxy, oxo, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, tri-C1-C4-alkylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy, benzoyloxy, where m can be 1 to 6, D an iminorest or r is a direct bond, Y is oxygen, sulfur, imino or N- (C1-C4-alkyl) -imino, Z is the radical (CR6R7) n, where n can be 0 to 3, R2 is hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group Alkyl with 1-6 C atoms, C1-C4-alkoxycarbonyl, cyano or di-Cl-C4-alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 hydrogen, alkyl with 1-6 C which is optionally substituted by a hydroxy or amino group -Atoms or aryl, R3 and R4 together trimethylene, tetramethylene or 1,3-butadienylene, if R2 and R5 together represent a direct bond, from compounds of the general formula II in which R ,, D and v have the meanings given above, X en oxygen or sulfur atom or the remainder and R8 is hydroxy, a C1-C6-alkoxy radical, a C1-C6-alkylthio radical, an aryloxy or -thio radical, an aralkyloxy or -thio radical with 7-10 carbon atoms, a C1-C4-trialkylsilyloxy or -thio radical or a Represent tri-C7 -C 10 -aralkylsilyloxy or -thio radical, and amines of the general formula III wherein R2, R3, R4, R3, Y and Z have the meanings given above, characterized in that the reaction is carried out with the aid of organic phosphines or phosphonium salts and perhalogenated hydrocarbons or ketones or with the aid of azodicarboxylic acid diesters in the presence of tertiary amines.
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