DE905975C

DE905975C - Process for the preparation of substituted amides

Info

Publication number: DE905975C
Application number: DEA14613A
Authority: DE
Inventors: George Washington Anderson
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1950-12-01
Filing date: 1951-12-01
Publication date: 1954-03-08

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten .Amiden Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Amiden. .Process for the preparation of substituted amides The invention relates to the production of substituted amides. .

Obwohl für die Herstellung von substituierten Amiden viele Methoden zur Verfügung stehen, hat sich keine in allen Fällen als befriedigend erwiesen. Es ist daher ein Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden zugänglich zu machen, das zahlreiche Schwierigkeiten der bisher bekannten Methoden beseitigt. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden mit empfindlichen, die Amidsynthese üblicherweise störenden Gruppen. Die Erfindung hat ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden aus optisch-aktiven Verbindungen ohne weitgehende Racemisierung zum Ziel. Erfindungsgemäß werden substituierte Amide der allgemeinen Formel in der R einen organischen Rest und R' und R" Wasserstoff oder organische Reste bedeuten, durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel R - C O O H mit einem Diesterphosphitamid der allgemeinen Formel in der Z und _ Z' nichtfunktionelle, veresternde Reste bedeuten, hergestellt.Although many methods are available for the preparation of substituted amides, none have proven satisfactory in all cases. It is therefore an object of the invention to provide a new process for the preparation of substituted amides which overcomes numerous difficulties of the previously known methods. Another object of the invention is a process for the preparation of amides with sensitive groups which usually interfere with amide synthesis. Another object of the invention is a process for the preparation of substituted amides from optically active compounds without extensive racemization. Substituted amides of the general formula are used according to the invention in which R is an organic radical and R 'and R "are hydrogen or organic radicals, by reacting a carboxylic acid of the formula R - COOH with a diester phosphite amide of the general formula in which Z and _ Z 'denote nonfunctional, esterifying residues.

Der Ausdruck nichtfunktioneller, veresternder Rest wird zur Kennzeichnung eines organischen Restes benutzt, der nicht in die üblichen chemischen Umsetzungen des Aminophosphits eingeht und dessen Änderung die chemischen Eigenschaften des Aminophosphits nicht wesentlich beeinflußt. Als Beispiel für geeignete Reste seien genannt: aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Äthyl, Nitrophenyl; aliphatische Reste, wie Äthyl, Propyl, Butyl, Chlorbutyl. Dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bereitet es keine Schwierigkeiten, geeignete Reste für R und R' auszuwählen.The expression non-functional, esterifying remainder becomes a designation of an organic residue that is not involved in the usual chemical reactions of the aminophosphite and its change affects the chemical properties of the Aminophosphite not significantly affected. As an example of suitable residues are named: aromatic radicals such as phenyl, naphthyl, ethyl, nitrophenyl; aliphatic Residues such as ethyl, propyl, butyl, chlorobutyl. To the person skilled in the art of organic In synthesis there are no difficulties in choosing suitable radicals for R and R '.

Diesterphosphitamide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel können bequem durch Umsetzung eines Aminosäurederivats, welches Aminwasserstoff enthält, mit einer Halogenphosphitverbindüng der allgemeinen Formel in der X gleich Halogen ist und Z und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, _ hergestellt werden. Wegen der Leichtigkeit ihrer Herstellung und der Reaktionsgeschwindigkeit sind Chlorphosphite die bevorzugten Halogenphosphite. Die Umsetzung zur Herstellung solcher Diesterph osphitamide wird zweckmäßig in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt., Da sich während der Umsetzung eine Halogenwasserstoffsäure bildet, die mit dem an der Umsetzung beteiligten freien Amin reagieren könnte, ist es gewöhnlich vorteilhaft, wenn in der Reaktionsmischung ein Acceptor für die Halogenwasserstoffsäure vorhanden ist.Diester phosphitamides of the general formula given above can conveniently be prepared by reacting an amino acid derivative which contains amine hydrogen with a halophosphite compound of the general formula in which X is halogen and Z and Z 'have the meanings given above, _ are produced. Chlorophosphites are the preferred halophosphites because of their ease of preparation and the rate of reaction. The reaction to prepare such diester phosphitamides is expediently carried out in an anhydrous, inert organic solvent. Since a hydrohalic acid is formed during the reaction which could react with the free amine involved in the reaction, it is usually advantageous if a Acceptor for the hydrohalic acid is present.

Die Umsetzung, durch die substituierte Amide nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt «erden, kann durch die folgende allgemeine Gleichung wiedergegeben werden: Aus der obigen Gleichung ist ersichtlich, daß das Verfahren allgemein für die Herstellung von vielen mono- und disubstituierten Amiden geeignet ist.The reaction by which substituted amides are prepared by the process of the present invention can be represented by the following general equation: From the above equation it can be seen that the process is generally suitable for the preparation of many mono- and disubstituted amides.

Obwohl Diesterphosphitamide aus beliebigen primären oder sekundären Aminen hergestellt werden können, deren Dissoziationskonstante größer als i - io-i3bei25°ist,können beidemerfindungsgemäßen Verfahren nur bestimmte Aminophosphite Anwendung finden. Geeignete Diesterphosphitamide sind solche, die aus schwach basischen Aminen, d. h. Aminen mit einer kleineren Dissoziationskonstante als i - io-5 bei 25° hergestellt wurden. Bevorzugt sind Diesterphosphitamide, die aus Aminen mit einer Dissoziationskonstante zwischen i - io-s und i - io- 1i bei 25° gewonnen wurden. Als Beispiele für Amine, aus denen geeignete Diesterphosphitamide hergestellt werden können, seien besonders genannt aromatische Amine, wie Anilin, Naphthylamin, o-Chloranilin, N-Methylanilin, N-Benzylanilin, o-Carbäthoxyanilin, Toluidin, 2, 4-Dibrom-6-nitroanilin, und Amine mit einer a-Carbalkoxygruppe, wie N-Methyl-phenylalaninäthylester.Although diester phosphitamides from any primary or secondary Amines can be produced whose dissociation constant is greater than i - io-i3 at 25 °, can Only certain aminophosphites are used in the process according to the invention. Suitable diester phosphitamides are those derived from weakly basic amines, i.e. H. Amines with a smaller dissociation constant than i - io-5 at 25 ° were produced became. Preference is given to diester phosphitamides derived from amines with a dissociation constant between i - io-s and i - io- 1i at 25 °. As examples of amines, from which suitable diester phosphitamides can be prepared are special called aromatic amines, such as aniline, naphthylamine, o-chloroaniline, N-methylaniline, N-benzylaniline, o-carbethoxyaniline, toluidine, 2,4-dibromo-6-nitroaniline, and amines with an α-carbalkoxy group, such as N-methyl-phenylalanine ethyl ester.

Beliebige dibasische oder polybasische Carbonsäuren sind für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Die folgenden speziellen Beispiele sollen nur zur Erläuterung dienen: Aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Stearinsäure, Oleinsäure; substituierte aliphatische Säuren, wie Monochloressigsäure; polybasische Säuren, wie Bernsteinsäure, Adipinsäure; aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Naphthalsäure; heterocyclische Säuren, wie Nicotinsäure, Thiophencarbonsäure; alicyclische Säuren, wie Naphthensäuren. Wenn man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zweibasische Säuren verwendet, dann kann man entweder Monoamide oder Diamide herstellen, was von der Zahl der angewandten Moläquivalente des Aminophosphits abhängt.Any dibasic or polybasic carboxylic acids are suitable for the invention Procedure suitable. The following specific examples are provided for illustrative purposes only serve: Aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, Stearic acid, oleic acid; substituted aliphatic acids such as monochloroacetic acid; polybasic acids such as succinic acid, adipic acid; aromatic acids, such as benzoic acid, Naphthalic acid; heterocyclic acids such as nicotinic acid, thiophenecarboxylic acid; alicyclic Acids such as naphthenic acids. If dibasic in the process according to the invention If acids are used, then you can either make monoamides or diamides, what depends on the number of molar equivalents of the aminophosphite used.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Amiden aus Derivaten natürlich vorkommender Aminosäuren. Gemäß vielen bisher üblichen Verfahren trat eine weitgehende Racemisierung ein, wenn Amide aus optisch aktiven Säuren hergestellt wurden; bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind indessen die Schwierigkeiten in dieser Beziehung sehr gering. Die Aminosäure kann als Amin entweder zur Bildung des Diesterphosphitamids dienen oder als Carbonsäure mit dem Diesterphosphitamid zum substituierten Amid umgesetzt werden: Bei der Herstellung von Diesterphosphitamiden, durch Umsetzen eines Diesterhalogenphosphits mit der Aminogruppe der Aminosäure soll die Carboxylgruppe der Aminosäure zur Vermeidung von Nebenreaktionen geschützt sein. Bei der Peptidsynthese, bei der das Diesterphosphitamid mit der Carboxylgruppe der Aminosäure umgesetzt werden soll, soll in entsprechender Weise die Aminogruppe der Aminosäure zur Vermeidung der Bildung von Zwitterionen geschützt sein. Die Blockierung einer reaktionsfähigen Gruppe ist eine dem Fachmann wohlbekannte Maßnahme; im Falle der Carboxylgruppe kann die Blockierung durch Veresterung od. dgl., im Falle der Aminogruppen durch Acylierung od. dgl. erfolgen. Aminosäuren, in denen eine reaktionsfähige Gruppe blockiert wurde, werden in der Beschreibung als Aminosäurederivate bezeichnet.The inventive method is of particular interest to Manufacture of amides from derivatives of naturally occurring amino acids. According to many Hitherto customary processes, extensive racemization occurred when amides were released optically active acids have been produced; are in the method according to the invention however the difficulties in this respect are very slight. The amino acid can serve as an amine either to form the diester phosphitamide or as a carboxylic acid be converted with the diester phosphitamide to the substituted amide: During manufacture of diester phosphitamides, by reacting a diester halophosphite with the Amino group of the amino acid is said to avoid the carboxyl group of the amino acid be protected from side reactions. In peptide synthesis, in which the diester phosphitamide to be reacted with the carboxyl group of the amino acid should be in the corresponding Way the amino group of the amino acid to avoid the formation of zwitterions be protected. Blocking a reactive group is one of those skilled in the art well known measure; in the case of the carboxyl group, the blocking can be effected by esterification or the like, in the case of amino groups by acylation or the like. Amino acids, in which a reactive group has been blocked are indicated in the description referred to as amino acid derivatives.

Als Beispiele für natürlich vorkommende Aminosäuren, deren Derivate im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren von besonderem Interesse sind, seien genannt: Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Isovalin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Ornithin, Asparagin, Citrullin, Histidin, Tryptophan, Prolin und Oxyprolin. Diese Aminosäuren sind ganz allgemein a-Aminosäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.As examples of naturally occurring amino acids, their derivatives are of particular interest in connection with the method according to the invention, may be mentioned: alanine, valine, norvaline, leucine, norleucine, isoleucine, isovaline, Phenylalanine, tyrosine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, Lysine, ornithine, asparagine, citrulline, histidine, tryptophan, proline and oxyproline. These Amino acids are generally a-amino acids with 2 to 12 Carbon atoms.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet ein bequemes Mittel zur Herstellung langkettiger Polypeptide. Beispielsweise können Dipeptidesterderivate durch Umsetzung einer acylierten Aminosäure mit einem aus einem Aminosäureester hergestellten Diesterphosphitamid hergestellt werden. Die Estergruppe des Dipeptids kann dann entfernt werden, wobei sich die freie Säure bildet, die dann mit weiterem Diesterphosphitamid unter Bildung des Tripeptidesters umgesetzt wird usw.The method of the invention provides a convenient means of manufacture long chain polypeptides. For example, dipeptide ester derivatives can be reacted an acylated amino acid with a diester phosphitamide prepared from an amino acid ester getting produced. The ester group of the dipeptide can then be removed, whereby the free acid is formed, which is then formed with further diester phosphitamide of the tripeptide ester is converted, etc.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. folgende: Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Octan; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol; aliphatische Äther, wie Äthyläther; cyclische Äther, wie Dioxan, und, mit weniger guten Ergebnissen aliphatische Ketone, wie Dibutylketon, und aliphatische Ester, wie Essigsäureäthylester. Die Wahl des Lösungsmittels ist in erster Linie von der Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer darin und von Zweckmäßigkeitsgründen abhängig. Aromatische Kohlenwasserstoffe werden bevorzugt. Bei Verwendung eines inerten Lösungsmittels können die Diesterphosphitamide in situ gebildet werden, ohne daß eine Isolierung notwendig ist.The reaction is preferably carried out in an inert solvent. Suitable inert solvents are e.g. B. the following: aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylene; aliphatic hydrocarbons such as n-octane; chlorinated hydrocarbons, such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene; aliphatic ethers such as ethyl ether; cyclic ethers, such as dioxane, and, with less good results, aliphatic ketones, such as dibutyl ketone, and aliphatic esters such as ethyl acetate. The choice of the Solvent is primarily dependent on the solubility of the reactants in it and depending on expediency reasons. Aromatic hydrocarbons are preferred. If an inert solvent is used, the diester phosphitamides can be used in situ can be formed without the need for insulation.

Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder bei irgendeiner unter dem Zersetzungspunkt der Reaktionspartner oder des Reaktionsproduktes gelegenen Temperatur durchgeführt werden. Gewöhnlich ist man jedoch aus Zweckmäßigkeitsgründen auf die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels beschränkt und der Temperaturbereich zwischen 40 und iio° wird bevorzugt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur und ist im wesentlichen innerhalb von 48 Stunden beendet. Die Umsetzung ist bei iio° in etwa 30 Minuten bis zu i Stunde beendet und bei dazwischenliegenden Temperaturen nach einer entsprechenden Reaktionszeit.The reaction can be carried out at room temperature or at any temperature below the decomposition point of the reactants or the reaction product. Usually, however, for reasons of convenience, one is limited to the reflux temperature of the solvent used and the temperature range between 40 and 10 ° is preferred. The reaction takes place at room temperature and is essentially complete within 48 hours. The reaction is complete at 100 ° in about 30 minutes to 1 hour and at temperatures in between after a corresponding reaction time.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden Beispiel i 3,07g Diäthylanilinphosphit, hergestellt nach der Methode von C o o k und Mitarbeitern (J. Chem. Soc., 1949, 2925) und 3,00 g Carbobenzoxyglycin werden gemeinsam in 5o ccm heißem, wasserfreiem Toluol gelöst und die Lösung i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich 2,95 g Carbobenzoxyglycylanilid in Kristallform ab. Weitere o,i5 g werden durch Eindampfen des Filtrates und Behandeln des Rückstandes mit 5o%igem Alkohol erhalten, so daß die Gesamtausbeute 76% beträgt. Durch Umkristallisieren aus 5o%igem Alkohol steigt der Schmelzpunkt von 144 bis i45° auf 147 bis i48°.The inventive method will be explained below with reference to exemplary embodiments i Example 3,07g Diäthylanilinphosphit prepared by the method of C ook and coworkers (J. Chem. Soc. 1949, 2925) and 3.00 g Carbobenzoxyglycin are common in Dissolve 50 cc of hot, anhydrous toluene and reflux the solution for 1 hour. On cooling, 2.95 g of carbobenzoxyglycylanilide separate out in crystal form. A further 0.15 g are obtained by evaporating the filtrate and treating the residue with 50% strength alcohol, so that the overall yield is 76%. Recrystallization from 50% alcohol increases the melting point from 144 to 45 ° to 147 to 48 °.

Beispiel 2 0,50g Diäthylanilinphosphit und 0,709 Carbobenzoxy-d, 1-phenylalanin werden in 30 ccm Toluol gelöst und die Lösung i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren o,63 g (72°/o der theoretischen Ausbeute) an Carbobenzoxy-d, 1-phenylalaninanilid vom F. um etwa 158 bis 16o° aus.Example 2 0.50 g of diethylaniline phosphite and 0.709 of carbobenzoxy-d, 1-phenylalanine are dissolved in 30 cc of toluene and the solution is refluxed for 1 hour. On cooling, 0.63 g (72% of the theoretical yield) of carbobenzoxy-d, 1-phenylalanine anilide crystallize out at a temperature of about 158 to 160 °.

Beispiel 3 Das Beispie12 wird unter Verwendung der linksdrehenden Form des Carbobenzoxyphenylalanins wiederholt. Die Ausbeute an Carbobenzoxy-l-phenylalaninanilidbeträgt 87°/a. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser und Chloroform/Petroläther erhält man farblose Kristalle vom F. 173 bis i74°. Für die optische Drehung einer 3%igen Lösung in Chloroform wurde der Wert von M',' = -5,4 ermittelt. Beispiel 4 i Gewichtsteil Diäthylchlorphosphit wird in etwa io Volumina wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad stark abgekühlt und die gekühlte Lösung mit i Moläquivalent d, 1-Phenylalanin-äthylester und i Moläquivalent Triäthylamin versetzt. Nachdem sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird der Triäthylaminhydrochloridniederschlag abfiltriert und das Diäthyla-carbäthoxy-ß-phenyläthylaminphosphit durch Abdestillieren des ätherischen Lösungsmittels als farbloses Öl gewonnen.Example 3 Example 12 is made using the left-handed Repeated form of carbobenzoxyphenylalanine. The yield of carbobenzoxy-1-phenylalanine anilide is 87 ° / a. After recrystallization from alcohol / water and chloroform / petroleum ether colorless crystals with a melting point of 173 ° to 174 ° are obtained. For the optical rotation of a 3% solution in chloroform, the value of M ',' = -5.4 was determined. Example 4 One part by weight of diethyl chlorophosphite becomes about ten volumes of anhydrous ether solved. The solution is strongly cooled in an ice water bath and the cooled solution with 1 molar equivalent of d, 1-phenylalanine ethyl ester and 1 molar equivalent of triethylamine offset. After the mixture has warmed to room temperature, the triethylamine hydrochloride precipitate becomes filtered off and the diethyla-carbäthoxy-ß-phenyläthylaminphosphit by distilling off of the essential solvent obtained as a colorless oil.

In 25 ccm wasserfreiem Toluol werden i,i7 g Diäthyl-a-carbäthoxy-ß-phenyläthylaminphosphit und 0,78 g Carbobenzoxyglycin gelöst und die Lösung i Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Toluol wird dann durch Vakuumdestillation abgetrennt und das zurückbleibende Öl in 5 ccm Alkohol gelöst. Carbobenzoxyglycylphenylalanin-äthylester wird aus der alkoholischen Lösung durch allmählichen Zusatz von Wasser in kristalliner Form abgeschieden; die Ausbeute beträgt 1,24 g (86% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus 25 ccm 5o%igem Alkohol erhält man 0,93 g gereinigter Kristalle vom F. go bis gi°. Beispiel 5 Das Beispie14 wird wiederholt, jedoch wird als Lösungsmittel gewöhnliches (feuchtes) Toluol verwendet. Es wurde wieder das reine Produkt in 65%iger Ausbeute erhalten.I, 17 g of diethyl-α-carbethoxy-ß-phenylethylamine phosphite and 0.78 g of carbobenzoxyglycine are dissolved in 25 cc of anhydrous toluene and the solution is refluxed for 1 hour. The toluene is then separated off by vacuum distillation and the remaining oil is dissolved in 5 cc of alcohol. Carbobenzoxyglycylphenylalanine ethyl ester is deposited in crystalline form from the alcoholic solution by the gradual addition of water; the yield is 1.24 g (86% of theory). After recrystallization from 25 cc of 50% alcohol, 0.93 g of purified crystals from F. g to g ° are obtained. Example 5 The example is repeated, but normal (moist) toluene is used as the solvent. The pure product was again obtained in 65% yield.

Beispiel 6 Das Beispiel 4 wird unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Lösungsmittel wiederholt.- Es wird eine 24%ige Ausbeute erzielt. Beispiel 7 Das Beispiel 4 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Chloroform verwendet und. die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird, anstatt sie zu erhitzen. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur durch Vakuumdestillation entfernt; man erhält das rohe Produkt vom F. 75 bis 8o° in i7%iger Ausbeute.Example 6 Example 4 is carried out using ethyl acetate repeated as solvent. A 24% yield is achieved. Example 7 Example 4 is repeated with the difference that the solvent used is chloroform used and. the solution is left to stand at room temperature for 24 hours instead to heat them. The solvent is distilled at room temperature by vacuum removed; the crude product is obtained with a melting point of 75 ° to 80 ° in 17% yield.

Beispiel 8 Das Beispie14 wird wiederholt, jedoch wird die Lösung 1/2 Stunde anstatt i Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt beträgt 58°/o.Example 8 The example is repeated, but the solution becomes 1/2 Hour instead of 1 hour on the reflux condenser heated. The yield of recrystallized product is 58%.

Beispiel 9 Das Beispiel 4 wird unter Verwendung von i Moläquivalent Dibutylchlorphosphit an Stelle von Diäthylchlorphosphit des Beispiels ¢ wiederholt. Der Carbobenzoxyglycylphenylalaninäthylester wird in gleich guter Ausbeute erhalten. Beispiel io Das Beispiel 4 wird unter Verwendung von i Moläquivalent Diphenylchlorphosphit an Stelle des Diäthylchlorphosphits des Beispiels 4 wiederholt. Der Carbobenzoxyglycylph.enylalaninäthylester wird in gleich guter Ausbeute erhalten. Beispiel ii Das Beispiel 4 wird unter Verwendung von i Moläquivalent o-Phenylenchlorphosphit an Stelle von Diäthylchlorphosphit wiederholt. Der Carbobenzoxyglycylphenylalanin-äthylester wird wieder in guter Ausbeute erhalten. Beispiel 12 o,oi Mol Glycin und o,oi MolDiäthyl-d,1-a-carbäthoxy-ß-phenyl-äthylaminphosphit werden miteinander vermischt und trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Mischung durchgeleitet, bis sie ziemlich heiß wurde. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur werden 30 ccm absoluter Alkohol zugesetzt und dann auf dem Dampfbad weggedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert, um den zeitentstandenen Phenylalaninester abzutrennen. Die Lösung wird zeit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und weiter mit Äther extrahiert. Diese Ätherlösung wird getrocknet und das Hydrochlorid des Glycyl-d,1-phenylalaninäthylesters durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas als gummiartige Substanz ausgefällt. Nach mehrmaligem Ausfällen aus einer absolut alkoholischen Lösung mit Äther erhält man farblose Kristalle vom F. 16o bis i62°. Beispiel 13 i Gewichtsteil Dibutylchlorphosphit wird in etwa dem zehnfachen Volumen wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad stark abgekühlt und die abgekühlte Lösung mit i Moläquivalent 2-Chloranilin und i Moläquivalent Triäthylamin versetzt. Nachdem sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wird der Triäthylaminhydrochloridniederschlag durch Filtration abgetrennt und das Dibutyl-2-chloranilinphosphit durch Abdestillieren des Äthers erhalten.Example 9 Example 4 is repeated using 1 molar equivalent of dibutyl chlorophosphite instead of the diethyl chlorophosphite of Example [. The carbobenzoxyglycylphenylalanine ethyl ester is obtained in an equally good yield. Example 10 Example 4 is repeated using one molar equivalent of diphenyl chlorophosphite instead of the diethyl chlorophosphite from Example 4. The carbobenzoxyglycylph.enylalanine ethyl ester is obtained in an equally good yield. Example ii Example 4 is repeated using 1 molar equivalent of o-phenylene chlorophosphite instead of diethyl chlorophosphite. The ethyl carbobenzoxyglycylphenylalanine ester is obtained again in good yield. Example 12 O, oi mol of glycine and o, oi mol of diethyl-d, 1-a-carbethoxy-ß-phenyl-ethylamine phosphite are mixed together and dry hydrogen chloride gas is passed through the mixture until it becomes quite hot. After the mixture has cooled to room temperature, 30 cc of absolute alcohol are added and then evaporated on the steam bath. The residue is taken up in dilute sodium bicarbonate solution and extracted with ether in order to separate off the phenylalanine ester which has formed over time. The solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide and further extracted with ether. This ether solution is dried and the hydrochloride of glycyl-d, 1-phenylalanine ethyl ester is precipitated as a rubbery substance by passing in dry hydrogen chloride gas. After repeated precipitation from an absolutely alcoholic solution with ether, colorless crystals with a temperature of 160 ° to 162 ° are obtained. Example 13 One part by weight of dibutyl chlorophosphite is dissolved in about ten times the volume of anhydrous ether. The solution is strongly cooled in an ice-water bath and one molar equivalent of 2-chloroaniline and one molar equivalent of triethylamine are added to the cooled solution. After the mixture had warmed to room temperature, the triethylamine hydrochloride precipitate is separated off by filtration and the dibutyl-2-chloroaniline phosphite is obtained by distilling off the ether.

Zu 5 ccm Eisessig werden 2,2 g Dibutyl-2-chloranilinphosphit zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Die überschüssige Säure wird durch Erwärmen auf dem Dampfbad unter Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl in 2o ccm Wasser eingegossen. Das gebildete kristalline o-Chloracetanilid wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Der Ätherextrakt wird getrocknet und das o-Chloracetanilid durch Zusatz von Petroläther ausgefällt. Die so gereinigten Kristalle schmelzen bei 86 bis 87°. Beispiel 14 Eine Mischung aus 2,i g Diäthylanilinphosphit und 5 ccm Essigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 13 isoliert. Es werden 0,73 g Acetanilid vom F. 112 bis 1i3° erhalten. Beispiel 15 In i5 ccm Toluol werden 2,13g Diäthylanilinphosphit und 1,22 g Benzoesäure gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Teil des Benzanilids aus, der Rest wird durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten. Es werden 1,63 g Benzanilid vom F. 156 bis 16o° erhalten. Beispiel 16 Zu 5 ccm Essigsäure werden 2,6 g d,1-Phenylalaninphosphitester zugegeben und die Mischung 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die überschüssige Säure wird durch Vakuumdestillation entfernt und das erhaltene Produkt in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Einengen durch Destillation wird der N-Acetyl-d,1-phenylalaninäthylester mit Petroläther ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther schmilzt das Produkt bei 57 bis 58°. Beispiel 17 Das Beispiel i wird wiederholt, j edoch wird Dimethylformamid an Stelle von Toluol als Lösungsmittel verwendet. Die Ausbeute an umkristallisiertem Carbobenzoxyglycinanilid beträgt 24 °/a. Beispiel i8 In 30 ccm Chloroform werden 2,13 g Diäthylanilinphosphit und 2,45 g Phthalyl-d,1 ß-phenylalanin gelöst und die Lösung i1/2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Chloroform wird weggedampft und das erhaltene gelbe Öl mit Petroläther gewaschen, um kristallines Phthalyl-d,1-ß-phenylalaninanilid zu erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol schmilzt das Produkt bei 2o8 bis 2o9°.2.2 g of dibutyl-2-chloroaniline phosphite are added to 5 cc of glacial acetic acid and the mixture is refluxed for 30 minutes. The excess acid is removed by heating on the steam bath under vacuum and the remaining oil is poured into 20 cc of water. The crystalline o-chloroacetanilide formed is separated off by extraction with ether. The ether extract is dried and the o-chloroacetanilide is precipitated by adding petroleum ether. The crystals purified in this way melt at 86 to 87 °. Example 14 A mixture of 2% diethylaniline phosphite and 5 cc acetic acid is refluxed for 30 minutes. The reaction product is isolated as in Example 13. 0.73 g of acetanilide with a melting point of 112 to 13 ° are obtained. Example 15 2.13 g of diethylaniline phosphite and 1.22 g of benzoic acid are dissolved in 15 cc of toluene, and the solution is refluxed for 2 hours. On cooling, part of the benzanilide crystallizes out, the remainder is obtained by evaporation of the solvent. 1.63 g of benzanilide with a melting point of 156 to 160 ° are obtained. EXAMPLE 16 2.6 g of 1-phenylalanine phosphite ester are added to 5 cc of acetic acid, and the mixture is heated under the reflux condenser for 3 hours. The excess acid is removed by vacuum distillation and the product obtained is taken up in ether. After washing with sodium bicarbonate solution and concentration by distillation, the N-acetyl-d, 1-phenylalanine ethyl ester is precipitated with petroleum ether. After recrystallization from ether / petroleum ether, the product melts at 57 to 58 °. Example 17 Example i is repeated, but using dimethylformamide instead of toluene as the solvent. The yield of recrystallized carbobenzoxyglycine anilide is 24 ° / a. EXAMPLE 18 2.13 g of diethylaniline phosphite and 2.45 g of phthalyl-d, 1β-phenylalanine are dissolved in 30 cc of chloroform, and the solution is heated in a reflux condenser for 1/2 hour. The chloroform is evaporated and the yellow oil obtained is washed with petroleum ether to obtain crystalline phthalyl-d, 1-ß-phenylalanine anilide. After recrystallization from absolute alcohol, the product melts at 208 to 209 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of substituted amides of the general formula in which R is an organic radical and R 'and R "are hydrogen or organic radicals, characterized in that a carboxylic acid of the formula R - C 0 0 H with a diester phosphitamide of the general formula in which Z and Z 'denote non-functional, esterifying radicals, is implemented.

2. Process according to Claim i, characterized in that the reaction takes place in an inert organic solvent and preferably at a temperature of 4o to iio ° is carried out.

3. The method according to claim i or 2, characterized in that that the diester phosphitamide was prepared from an amine, its dissociation constant is less than i - io-5 at 25 °.

4. The method according to claim i or 2, characterized in that that the amino group of the diester phosphitamide is derived from an amino acid or an amino acid ester originates.

5. The method according to claim i or 2, characterized in that the carboxylic acid an α-aminocarboxylic acid is used.