DE3000215A1 - Iomorinic acid prodn. useful as X=ray contrast agent - by reacting amino-tri:iodo:benzoyl-amino-methyl propionitrile with N-acetyl:morpholine followed by hydrolysis - Google Patents
Iomorinic acid prodn. useful as X=ray contrast agent - by reacting amino-tri:iodo:benzoyl-amino-methyl propionitrile with N-acetyl:morpholine followed by hydrolysisInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino- Process for the preparation of N- / 3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-
äthylidenami no)2,4,6-trijodbenzoy]-ß-amino-α-methylpropionsäure Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2s4s6-trijodbenzoyl 7-ß-amin.'t-methyipropionsäure, bei dem die Verbindung in vorzüglicher Ausbeute und erhöhter Reinheit erhalten wird. äthylidenami no) 2,4,6-triiodobenzoy] -ß-amino-α-methylpropionic acid The present invention relates to a novel advantageous method of manufacture of N- / 3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2s4s6-triiodobenzoyl 7-ß-amin.'t-methyipropionic acid, in which the compound is obtained in excellent yield and increased purity.
Aus der DE-PS 2 235 935 ist bekannt, daß Derivate von 2s4,6-Trijodbenzoylaminoalkancarbonsäuren, die in 3-Stellung des Benzolkerns eine substituierte Amidinogruppe tragen, Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung der Gallenblase sind, die sich besonders durch ihre gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen. Unter diesen Verbindungen hat besonders die N-/-( 1 (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionsäure (Iomorinsäure) der Formel I: Bedeutung erlangt, die als S Og. S sog. Schnellcholecystographiemittel eingesetzt wird. Nach peroraler Gabe dieser Verbindung, bevorzugt in Form des Na-Salzes, können nach 60 - 9Q Minuten Bilder der Gallengänge und binnen 5 Stunden solche der Gallenblase erhalten werden,sodaß Einnahme und Untersuchung an einem Tag möglich sind.From DE-PS 2 235 935 it is known that derivatives of 2s4,6-triiodobenzoylaminoalkanecarboxylic acids, which have a substituted amidino group in the 3-position of the benzene nucleus, are X-ray contrast media for visualizing the gallbladder, which are particularly characterized by their good resorbability and rapid elimination distinguish the body. Among these compounds, N - / - (1 (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl] -ß-amino-α-methylpropionic acid (iomoric acid) of the formula I: Gained importance as S Og. S so-called. Schnellcholecystographiemittel is used. After oral administration of this compound, preferably in the form of the sodium salt, images of the bile ducts can be obtained after 60-90 minutes and images of the gallbladder within 5 hours, so that ingestion and examination are possible in one day.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird gemäß DE-PS 22 35 935 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid in Chloroform unter Kochen umgesetzt und das resultierende Säurechlorid mit gebildeter Amidinogruppe als Salz isoliert. Dieses kann dann durch Freisetzung der Base durch Umsetzung mit ß-Amino-c6-methylpropionsäureestern ebenfalls in der Hitze und anschließende Verseifung in die Verbindung der Formel I übergeführt werden.To prepare the compound of the formula I, according to DE-PS 22 35 935 3-Amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride with N-acetylmorpholine and phosphorus oxychloride reacted in chloroform with boiling and the resulting acid chloride with formed Amidino group isolated as a salt. This can then by releasing the base Reaction with ß-amino-c6-methylpropionic acid esters also in the heat and then Saponification can be converted into the compound of formula I.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß bei der Umsetzung des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorids mit dem Acetylmorpholin säureunlösliche Nebenprodukte und außerdem als weiteres Nebenprodukt das Morpholid der 3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4,6-trijodbenzoesäure gebildet wird. Diese Verunreinigungen können erst nach Herstellung des Endproduktes abgetrennt werden, was sehr schwierig ist, weil die Säure der Formel I in verunreinigter Form schlecht oder gar nicht kristallisiert und sich die Reinigung sehr verlustreich gestaltet und ein mehrfaches Eindampfen von Mutterlaugen erforderlich macht.This process has the disadvantage that when the 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride is reacted Acid-insoluble by-products with acetylmorpholine and furthermore By-product the morpholide of 3- (l'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2, 4,6-triiodobenzoic acid is formed. These impurities can only be found after manufacture of the end product can be separated, which is very difficult because the acid of the formula I crystallized poorly or not at all in contaminated form and did the cleaning very lossy and multiple evaporation of mother liquors is necessary power.
Als weitere Verfahrensvariante wird in der genannten DE-PS auch die Umsetzung von N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-amino-alkancarbonsäurealkylestern mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid, ebenfalls unter Kochen am Rückfluß, angegeben. Bei dieser Verfahrensweise kann zwar die Morpholidbildung vermieden werden, die Reaktion verläuft aber trotzdem nicht einheitlich und es entstehen auch hier säureunlösliche Nebenprodukte. Diese sssen sich zwar zum Großteil durch Ansäuern auf pH 1 - 1,5 abtrennen, es bleiben aber doch gewisse Mengen dieser Nebenprodukte im Produkt und erschweren dessen Reinigung sehr.As a further variant of the method is also mentioned in the DE-PS mentioned Conversion of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -amino-alkanecarboxylic acid alkyl esters with N-acetylmorpholine and phosphorus oxychloride, also under reflux, specified. With this procedure, the formation of morpholide can be avoided, however, the reaction does not proceed uniformly and it also occurs here acid-insoluble by-products. Most of these are sweetened by acidification Separate to pH 1 - 1.5, but there still remain certain amounts of these by-products in the product and make it very difficult to clean.
Schließlich ist es auch gemäß DE-PS 22 35 935 noch möglich, die Herstellung der Verbindung der Formel I bei Raumtemperatur durch Umsetzung von Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-methylpropionsäuremethylester mit Morpholin in Gegenwart von Phosphorpentachlorid herzustellen, doch werden bei dieser Reaktionsweise noch mehr Nebenprodukte gebildet, sodaß die Ausbeute an Reinprodukt noch niedriger und die Reinigung noch aufwendiger ist, als bei den anderen bekannten Verfahren.Finally, according to DE-PS 22 35 935, it is still possible to manufacture the compound of formula I at room temperature by reacting Acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -β-amino-methylpropionic acid methyl ester with morpholine in the presence of phosphorus pentachloride, but are used in this mode of reaction formed even more by-products, so that the yield of pure product even lower and the cleaning is even more complex than with the other known ones Procedure.
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß sich die Verbindung der Formel I in ausgezeichneter Reinheit in einer Ausbeute von nahezu 90 % herstellen läßt, wenn man zur Umsetzung mit dem N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid weder vom 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid noch vom bereits vorgebildeten N-(3-A mino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ßamino-methylprop ionsäureester sondern vom entsprechenden Nitril ausgeht, und bestimmte Verfahrensbedingungen einhält. Das dabei dann in sehr guter Ausbeute entstehende neue Nitril der Säure der Formel list in wäßrig alkalischen Lösungen praktisch unlöslich und läßt sich ohne Verseifungsgefahr aus wäßrig saurer Lösung fällen und damit im Gegensatz zum Ester ausgezeichnet reinigen bzw.Surprisingly, it has now been found that the connection of formula I in excellent purity in a yield of almost 90% leaves if you react with the N-acetylmorpholine and phosphorus oxychloride neither from 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride nor from the already preformed N- (3-A mino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ßamino-methylprop ionic acid ester but from the corresponding nitrile, and certain process conditions adheres to. The new nitrile of the acid then formed in very good yield of the formula I is practically insoluble in aqueous alkaline solutions and can be Precipitate from aqueous acidic solution without risk of saponification and thus in contrast to Excellent cleaning or
von ev. vorhandenen säureunlöslichen Nebenprodukten abtrennen, läßt sich aber dann trotzdem völlig problemlos zur Säure verseifen, ohne daß dabei die Amidinogruppe angegriffen oder eine merkliche Iodabspaltung eintreten würde. Dadurch kann die Reinigung im wesentlichen schon auf das Nitril vorverlegt werden und die Säure der Formel 1 fällt nach Verseifung so rein an, daß sie zur weiteren Reinigung problemlos und ohne nennenswerte Verluste umkristallisiert werden kann.can be separated from any acid-insoluble by-products present but then saponify to acid without any problems, without the Amidino group attacked or noticeable splitting off of iodine would occur. Through this the cleaning can essentially be brought forward to the nitrile and the Acid of formula 1 is so pure after saponification that it can be used for further purification can be recrystallized easily and without significant losses.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I durch Umsetzung eines Derivates der N-(3-Amino-2,496-trijodbenzoyl)-ß-amino-,-methylpropionsäure mit N-Acetylmorpholin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und eines Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Derivat der N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-OC-methylpropionsäure das N-(3-Amino-2,4,6-trij odbenzoyl)-ß-amino-$methylpropionitril einsetzt, die Reaktionspartner bei Temperaturen von 0° C bis 100 C mischt, die Reaktion zwischen 100 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt, das erhaltene Reaktionsgemisch während oder nach Abdampfen des Lösungsmittels in Wasser aufnimmt, gegebenenfalls vorhandene unlösliche Anteile von der resultierenden Komplex aus Acetylmorpholin und POCl3 nicht löslich ist, sondern darin nur suspendiert wird. Die Reaktion kann auch in überschüssigem POC13 als Lösungsmlttel durchgeführt werden. Zweckmäßig ist es, die saure Lösung, die beim Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Wasser entsteht, noch durch Zusatz von Tierkohle zu reinigen. Die Fällung der Base der Formel II geschieht dann durch Alkalisieren mit jeder wasserlöslichen Base, die alkalisch genug ist, um das Erreichen eines pH-Wertes von mindestens 8 zu gewährleisten.The present invention is therefore a method for Preparation of the compound of the formula I by reacting a derivative of N- (3-amino-2,496-triiodobenzoyl) -β-amino-, - methylpropionic acid with N-acetylmorpholine in the presence of phosphorus oxychloride and a solvent, which is characterized in that the derivative of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-amino-OC-methylpropionic acid the N- (3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -ß-amino- $ methylpropionitril uses, the reactants mixes at temperatures from 0 ° C to 100 C, the reaction between 100 C and the The reaction mixture obtained during the boiling point of the reaction mixture or, after evaporation of the solvent in water, absorbs any present insoluble parts of the resulting Acetylmorpholine complex and POCl3 is not soluble, but just suspended therein. The reaction can can also be carried out in excess POC13 as a solvent. Is expedient it, the acidic solution that arises when the reaction product is taken up in water, can still be cleaned by adding animal charcoal. The precipitation of the base of the formula II is then done by alkalizing with any water-soluble base that is alkaline is enough to ensure that a pH value of at least 8 is reached.
Bevorzugt wird Ammoniak verwendet. Sind mehr Nebenprodukte vorhanden, kann ohne Schwierigkeit oder Verluste eine nochmalige Reinigung eingeschaltet werden, indem man das Nitril der Formel II nocheinmal in verdünnter Säure auflöst, ev. nocheinmal mit Aktivkohle behandelt und wieder durch Alkalisieren ausfällt.Ammonia is preferably used. If there are more by-products, repeated cleaning can be switched on without difficulty or loss, by dissolving the nitrile of the formula II again in dilute acid, possibly again treated with activated charcoal and precipitated again by alkalizing.
Die Verseifung des auf diese Weise in reiner Form gewonnenen Nitrils der Formel II geht überraschenderweise völlig glatt vor sich. Sie kann durch Behandlung mit konzentrierten anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt werden. Sie ist aber auch mit Hilfe von alkalischen Mitteln, z.B. mit alkoholisch-wäßrigen Alkalilaugen, wie NaOH oder KOH möglich. Schließlich kann aber auch zunächst durch Einwirkung von Säuren in alkoholischem Medium, z.B. mit methanolischer Salzsäure der entsprechende Imidoester hergestellt und dieser durch Behandlung mit Wasser gespalten werden. Aus der Verseifungslösung wird die freie Verbindung der Formel I, die amphoteren Charakter besitzt, am besten am isoelektrischen Punkt gefällt, wobei sie in nahezu quantitativer Ausbeute in reiner Form erhalten wird.The saponification of the nitrile obtained in this way in pure form of the formula II surprisingly proceeds completely smoothly. You can through treatment carried out with concentrated inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid will. But it is also possible with the help of alkaline agents, e.g. alcoholic-aqueous Alkaline solutions such as NaOH or KOH are possible. Finally, however, can also go through first Effects of acids in an alcoholic medium, e.g. with methanolic hydrochloric acid the corresponding imidoester produced and this by treatment with water be split. The saponification solution becomes the free compound of the formula I, who has amphoteric character, like best at the isoelectric point, whereby it is obtained in a nearly quantitative yield in pure form.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminoot-methylpropionitril ist auf einfache Weise durch Acylierung von ß-Aminoisobuttersäurenitril durch 3-A mino-2 ,4,6-trijodbenzoylchlorid in Ausbeuten über 90 % erhältlich. Das ß-Aminoisobuttersäurenitril wird durch Addition von Ammoniak an Methacrylnitril ebenfalls auf einfache Weise hergestellt und ist durch Destillation leicht rein zu erhalten.The N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-aminoot-methylpropionitrile required as starting material is in a simple manner by acylation of ß-aminoisobutyronitrile by 3-A mino-2, 4,6-triiodobenzoyl chloride available in yields of over 90%. The ß-aminoisobutyronitrile is also made in a simple manner by adding ammonia to methacrylonitrile and is easy to obtain pure by distillation.
Beispiel 1: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid werden in 500 ml Chloroform bei einer Temperatur von 0° C mit 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin versetzt. Dabei steigt die Temperatur trotz weiteren Kühlens auf etwa 80 C an. Nachdem die Temperatur wieder auf 00 C gefallen ist, werden 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl )-ß-ajnino-methyIpropiorntril zugegeben und dann ohne weitere Kühlung die Suspension gerührt.Example 1: 183.6 g (1.2 mol) of phosphorus oxychloride are in 500 ml Chloroform at a temperature of 0 ° C with 77.4 g (0.6 mol) of N-acetylmorpholine offset. The temperature rises to around 80 ° C. despite further cooling. After this the temperature has fallen back to 00 ° C., 116.2 g (0.2 mol) of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) are obtained ) -ß-ajnino-methyIpropiorntril added and then the suspension without further cooling touched.
Nach 40 Stunden wird die Chloroformsuspension in 800 ml Wasser eingegossen und zwar in dem Maße, daß das Chloroform laufend abdestilliert und sich eine klare-wäßrige Phase bildet. Um die letzten Reste von Chloroform zu vertreiben, wird die wäßrige Lösung noch kurz aufgekocht. Dann wird gekühlt, mit Kohle filtriert und die saure Lösung zuerst mit 40 %iger wäßriger Natronlauge auf pH 6 gebracht und dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisiert. Das zum Teil ölig ausfallende Nitril der Formel II wird bei Erwärmen der wäßrig-ammoniakalischen Lösung auf 85°C und kräftigem Rühren nach kurzer Zeit fest und filtrierbar. Das filtrierte Produkt wird nocheinmal in 1,2 1 Wasser, welches 0,4 Mol Salzsäure enthält, gelöst, mit Kohle behandelt, mit Ammoniak wie oben beschrieben alkalisiert und ausgefällt.After 40 hours, the chloroform suspension is poured into 800 ml of water to the extent that the chloroform is continuously distilled off and a clear aqueous solution becomes Phase forms. In order to drive off the last remains of chloroform, the aqueous Solution briefly boiled. Then it is cooled, filtered with charcoal and the acid Solution first brought to pH 6 with 40% aqueous sodium hydroxide solution and then with concentrated alkalized with aqueous ammonia. The partially oily nitrile of the formula II when the aqueous ammoniacal solution is heated to 85 ° C. and stirred vigorously after a short time solid and filterable. The filtered product is again in 1.2 1 of water, which contains 0.4 mol of hydrochloric acid, dissolved, treated with charcoal, with Ammonia alkalized and precipitated as described above.
Man erhält 137 g N-&3 3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenaminoJ-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionitril vom Fp° 129-1300C, das sind 98,9 % der Theorie.137 g of N- & 3 3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneaminoJ-2,4,6-triiodobenzoyl] -β-amino-α-methylpropionitrile are obtained from m.p. 129-1300C, that is 98.9% of theory.
137 g des so hergestellten N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2s4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-,çG-methylpropionitril werden in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und auf 800 C erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Hydrolyse beendet und die wäßrig-salzsaure Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natronlauge gelöst und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Aus dem Filtrat wird die Säure durch Einstellen eines pH-Wertes von 4,5 gefällt. Man erhält 123 g (87,6 % der Theorie) an N-[3-(1'-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-ami no-α-methylpropionsäure.137 g of the N- [3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2s4,6-triiodobenzoyl7-ß-amino-, çG-methylpropionitrile are dissolved in 300 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to 800 C. After 2 hours the hydrolysis has ended and the aqueous hydrochloric acid solution is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in aqueous sodium hydroxide solution and insoluble components are filtered off. The acid is precipitated from the filtrate by adjusting the pH to 4.5. 123 g (87.6% of theory) of N- [3- (1'-2 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl] -β-ami are obtained no-α-methylpropionic acid.
Durch Einengen der Mutterlauge werden noch weitere 16,2 g Säure (11,5 %) erhalten. Nach Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Methanol erhält man 124 g reine kristalline Säure vom Fp: 202 -2050 C, das sind 87,2 % der Theorie bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-tnjodbenzoyl)-ß-amino--methylpropionitnl.By concentrating the mother liquor, a further 16.2 g of acid (11.5 %) obtain. After recrystallization of the combined products from methanol 124 g of pure crystalline acid having a melting point of 202 ° -2050 ° C., that is 87.2% of theory based on N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -β-amino-methylpropionitnl.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminooC- methylpropionitril wird wie folgt hergestellt: 106,6 g (0,2 Mol) 3-Amino-2,4,6-trijodaminobenzoesäurechlorid werden in 500 ml Chloroform mit 17,6 g ß-Aminoisobuttersäurenitril und 21,2 g Triäthylamin mehrere Stunden rückflußgekocht. Schon während des Erhitzens beginnt das N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation werden vom Reaktionsgemisch 200 ml Chloroform abdestilliert, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Filtration erhält man 108,4 g (93,3 %) des Nitrils. Aus der Mutterlauge werden nach Waschen des Chloroforms mit Wasser und anschließendem Einengen auf 40 ml weitere 6,3 g (5,4 %) erhalten.The N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-aminooC- required as starting material Methylpropionitrile is prepared as follows: 106.6 g (0.2 mol) of 3-amino-2,4,6-triiodaminobenzoic acid chloride are in 500 ml of chloroform with 17.6 g of ß-aminoisobutyronitrile and 21.2 g of triethylamine refluxed for several hours. The N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-amino-α-methylpropionitrile begins as soon as it is heated crystallize out. To complete the crystallization are from the reaction mixture 200 ml of chloroform are distilled off, then the mixture will stand at room temperature calmly. After filtration, 108.4 g (93.3%) of the nitrile are obtained. From the mother liquor after washing the chloroform with water and then concentrating it to 40 ml obtained a further 6.3 g (5.4%).
Fp: 187°C.Mp: 187 ° C.
Beispiel 2: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid und 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin werden bei 0 0C in 500 ml Dioxan eingetragen und dann wird dazu die Lösung von 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino<-methylpropionitril in 500 ml Dioxan gegeben.Example 2: 183.6 g (1.2 mol) of phosphorus oxychloride and 77.4 g (0.6 mol) N-acetylmorpholine are introduced into 500 ml of dioxane at 0 ° C. and then added the solution of 116.2 g (0.2 mol) of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -β-amino <-methylpropionitrile given in 500 ml of dioxane.
Nach Rühren über Nacht wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in etwa 11 Wasser aufgenommen, über Kohle filtriert und das N-/ (1 '-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7-ß-amino--o(,-methylpropionitril durch Zugabe von Ammoniak bei pH 8,5 ausgefällt. Das noch feuchte Produkt wird nach Filtration in 1,2 1 1N HCl aufgen-Timen und über Kohle filtriert. Aus dem nunmehr klaren Filtrat wird das Nitril mit Lauge wieder gefällt und abfiltriert. Man erhält 121 g (87,5 % der Theorie) an N-/ (1 '-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7-ß-amino-06-methylpropionitril vom Fp: 129 - l300C.After stirring overnight, the dioxane is distilled off in vacuo, the The residue was taken up in about 1 liter of water, filtered through charcoal and the N- / (1 '-2 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl 7-ß-amino - o (, - methylpropionitrile precipitated by adding ammonia at pH 8.5. After filtration, the still moist product is taken up in 1.2 liters of 1N HCl and over Charcoal filtered. The now clear filtrate is converted back to nitrile with lye precipitated and filtered off. 121 g (87.5% of theory) of N- / (1 '-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl are obtained 7-ß-amino-06-methylpropionitrile of m.p .: 129-1300C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.The saponification is carried out as described in Example 1.
Beispiel 3: 250 ml Phosphoroxychlorid werden bei 0° C mit 19 g N-Acetylmorpholin versetzt. Dabei steigt die Temperatur trotz Kühlens auf 100C an. Nach 5 Minuten werden unter weiterem Kühlen bei 50 C 29 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminot-methylpropionitril unter Rühren zugegeben. Es wird über Nacht bei 200 C weitergerührt, wobei eine fast klare Lösung entsteht.Example 3: 250 ml of phosphorus oxychloride are mixed with 19 g of N-acetylmorpholine at 0 ° C offset. The temperature rises to 100C despite cooling. After 5 minutes 29 g of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-aminot-methylpropionitrile are added with further cooling at 50.degree added with stirring. Stirring is continued overnight at 200 ° C., with one almost clear solution is created.
Zur Aufarbeitung wird das Phosphoroxychlorid so gut wie möglich im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrest in 150 ml Chloroform gelöst und in 300 ml Wasser eingegossen. Dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter aufgearbeitet.For work-up, the phosphorus oxychloride is as good as possible in the Distilled off in vacuo and the evaporation residue dissolved in 150 ml of chloroform and dissolved in 300 Poured ml of water. Then, as described in Example 1, further work-up is carried out.
Man erhält 33 g (95,4 % der Theorie) N-/-(1'-3"-Oxapentamethylenaminoäthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyi7-ßamino-OC-methy!propionitril vom Fp: 129 - 1300 C.33 g (95.4% of theory) of N - / - (1'-3 "-oxapentamethyleneaminoethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyi7-amino-OC-methylpropionitrile are obtained from fp: 129 - 1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.The saponification is carried out as described in Example 1.
Beispiel 4: 46 g Phosphoroxychlorid in 200 ml Toluol werden bei 0o C unter Kühlen mit 19,4 g N-Acetylmorpholin versetzt. Nach kurzer Zeit bildet sich ein weißer Niederschlag in der Lösung. Unter Rühren versetzt man dann mit 29 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß"aminoa(, methylpropionitril und läßt 40 Stunden bei 200 C weiterrühren. Das dabei entstehende ölige Reaktionsprodukt wird in 400 ml Wasser aufgenommen und die leicht trübe Lösung über Kohle filtriert.Example 4: 46 g of phosphorus oxychloride in 200 ml of toluene are at 0o C. 19.4 g of N-acetylmorpholine are added with cooling. After a short time it forms a white precipitate in the solution. 29 g of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß "aminoa (, methylpropionitrile and the mixture is left to stir at 200 ° C. for a further 40 hours. The resulting The oily reaction product is taken up in 400 ml of water and the slightly cloudy solution filtered through charcoal.
Aus dem klaren sauren Filtrat wird durch Einstellen eines pH Wertes von - 8 das N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7 -ß-amino 0!-methylpropionitril gefällt. Man erhält 33,2 g, das sind 96 % der Theorie.The clear acidic filtrate is adjusted to a pH value from -8 the N- / 3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl 7-β-amino 0! -Methylpropionitrile precipitated. 33.2 g are obtained, that is 96% of theory.
Schmelzpunkt 129 - 1300 C.Melting point 129 - 1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.The saponification is carried out as described in Example 1.
Beispiel 5: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben, bei einer Temperatur von 0° C mit 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin und 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril gemischt und dann 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.Example 5: 183.6 g (1.2 mol) of phosphorus oxychloride are as in Example 1 described at a temperature of 0 ° C with 77.4 g (0.6 mol) N-acetylmorpholine and 116.2 g (0.2 mol) of N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -β-amino-α-methylpropionitrile mixed and then refluxed for 18 hours. The work-up is carried out as described in Example 1.
Man erhält 121,3 g N-r3-(1'-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,-6-trijodbenzoyl7-ß-amin>0G-methylpropionitril, das sind 87,6 % der Theorie.121.3 g of N-r3- (1'-2 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4, -6-triiodobenzoyl7-ß-amine> 0G-methylpropionitrile are obtained, that's 87.6% of theory.
Fp:129 - 1300 C.Mp: 129-1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.The saponification is carried out as described in Example 1.
Beispiel 6: 34,5 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-q-methylpropionitril das nach einem der vorhergehenden Beispiele erhalten wurde, werden in 11 96 %igem Alkohol heiß gelöst und nach Zugabe von 20 g 20%iger Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.Example 6: 34.5 g of N- [3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl-7-β-amino-q-methylpropionitrile obtained according to one of the preceding examples are in 11 96% strength Alcohol dissolved hot and after adding 20 g of 20% sodium hydroxide solution for 2 hours Refluxed.
Danach wird der Alkohol abgezogen, der Rückstand mit Wasser auf 500 ml verdünnt und mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Dabei sich abscheidende Flocken werden abfiltriert. Aus dem klaren Filtrat wird die Säure durch Einstellen des pH auf 4,5 ausgefällt und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 25 g reine kristalline N-/ 3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionsäure vom Fp: 202 - 205° C, das sind 72 % der Theorie, bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-t-methylpropionitril, wenn die Herstellung des Nitrils gemäß Beispiel 1 erfolgte.The alcohol is then stripped off and the residue is increased to 500% with water ml and adjusted to pH 1 with hydrochloric acid. This separates flakes are filtered off. The acid is converted from the clear filtrate by adjusting the pH precipitated to 4.5 and filtered off. Recrystallization from methanol is obtained 25 g of pure crystalline N- / 3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl] -β-amino-α-methylpropionic acid mp: 202-205 ° C, that is 72% of theory, based on N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -ß-amino-t-methylpropionitrile, when the nitrile was produced according to Example 1.
Beispiel 7: 30 g N-/3-( 3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-o(-methylpropionitril, hergestellt nach einem der Beispiele 1 - 5, werden in 150 ml 10 N methanolischer HCl 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.Example 7: 30 g of N- / 3- (3- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl7-ß-amino-o (-methylpropionitrile, prepared according to one of Examples 1-5, are dissolved in 150 ml of 10 N methanolic HCl refluxed for 2 hours.
Die methanolische Salzsäure wird vollständig abdestilliert und der Eindampfrest in 300 ml Wasser aufgenommen, kurz aufgekocht und von Unlöslichem abfiltriert. Durch Einstellen eines pH-Wertes von 4,5 wird die Säure ausgefällt und isoliert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol 24,2 g N-fl-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]ß-amino--eC-methylpropionsäure vom Fp: 202 - 2050 C. Die Ausbeute beträgt bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril unter Zugrundelegung der Herstellung des Nitrils nach Beispiel 1 78 % der Theorie.The methanolic hydrochloric acid is completely distilled off and the Evaporation residue was taken up in 300 ml of water, briefly boiled and insolubles were filtered off. The acid is precipitated by adjusting the pH to 4.5 and isolated. After recrystallization from methanol, 24.2 g of N-fl- (1'-3 "-oxapentamethyleneamino-ethylideneamino) -2,4,6-triiodobenzoyl] ß-amino-eC-methylpropionic acid are obtained of melting point: 202-2050 C. The yield is based on N- (3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl) -β-amino-α-methylpropionitrile based on the preparation of the nitrile according to Example 1, 78% of theory.
Beispiel 8: Um aufzuzeigen, in welcher Weise das Ergebnis des Verfahrens durch Verwendung eines Überschusses an N-Acetylmorpholin und/oder POCl3 beeinflußt wird, werden die Molverhältnisse der Reaktanten in 12 getrennten Versuchen variiert, wobei die übrigen Verfahrensbedingungen dem Beispiel 1 entsprechen.Example 8: To show how the result of the procedure influenced by using an excess of N-acetylmorpholine and / or POCl3 the molar ratios of the reactants are varied in 12 separate experiments, the other process conditions corresponding to Example 1.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle festgehalten.The results are recorded in the table below.
Tabelle Mol verhältnis Ausbeute an Nitril der Formel Nitril : Acetylmorpholin: POC13 (11) und Nebenproduktbildung (NP) 1 : 1 : 1 oder 6 60 % (27 % NP) 1 : 1,5 : 3 68 % (25 % NP) 1 : 2 : 2 79 % (17%NP) 1 : 2 : 3 91 % (7 % NP) 1 : 2 : 6 95% ( 3 % NP) 1 3 : 1 83 % (16 % NP) 1 : 3 : 2,3,4 oder 5 96 - 97 % (3 - 2 % NP) 1 : 3 : 6 98 % ( 1 % NP) Table mol ratio yield of nitrile of the formula nitrile: acetylmorpholine: POC13 (11) and by-product formation (NP) 1: 1: 1 or 6 60% (27% NP) 1: 1.5 : 3 68% (25% NP) 1: 2: 2 79% (17% NP) 1: 2: 3 91% (7% NP) 1: 2: 6 95% (3% NP) 1 3: 1 83% (16% NP) 1: 3: 2,3,4 or 5 96 - 97% (3 - 2% NP) 1: 3: 6 98% (1% NP)
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