DE2949849A1

DE2949849A1 - Phosphatidylcholin-loesungen

Info

Publication number: DE2949849A1
Application number: DE19792949849
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Miklos Ghyczy; Dipl.-Chem. Dr. Carsten 5300 Bonn Materne; Dipl.-Chem. Dr. Götz 5000 Köln Ritzmann
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1979-12-12
Filing date: 1979-12-12
Publication date: 1981-06-19

Description

Titel: Phosphatidylcholin-Lösungen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Milchsäureestern als Lösungsmittel für Phosphatidylcholin. Sie betrifft insbesondere die Verwendung von Milchsäureäthylester als Lösungsmittel hierfür in pharmazeutischen Zubereitungen.
Phosphatidylcholin ist neben anderen Phosphatiden Bestandteil der handelsüblichen Lecithine und besitzt aufgrund seiner therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung. Nun ist natives Phosphatidylcholin aber eine plastische Masse, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben ist und deshalb in dieser Form einen erheblichen Nachteil besitzt. Will man Phosphatidylcholin dem Körper zum Zwecke der therapeutischen Anwendung zuführen, muß es in eine Form gebracht werden, die eine galenische Zubereitung ermöglicht.
Bei der Wahl der Darreichungsform eines Arzneimittels spielt allgemein die biologische Verfügbarkeit eine große Rolle. Bei der häufigsten Applikationsform, der oralen Zufuhr eines Medikamentes, hängt die Resorption sehr stark von der Arzneimittelform (Lösung, Pulver, Dragees, Tablette) ab. Gegenüber festen Darreichungsformen sind in der Regel Lösungen eines Wirkstoffes biologisch besser verfügbar. Schwierigkeiten bei der Herstellung von Lösungen treten häufig dann auf, wenn der Wirkstoff wasserunlöslich ist. Bei der Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels spielt neben dem ausreichenden Lösevermögen insbesondere die physiologische Verträglichkeit eine entscheidende Rolle.
Zur Überführung von Phosphatidylcholin in eine orale Darreichungsform wird ein Lösungsmittel benötigt, das - neben gutem Lösevermögen und physiologischer Unbedenklichkeit - technisch gut zu verarbeitende Lösungen liefert. Die Lösungen dürfen eine bestimmte Viskosität nicht überschreiten, um ein leichtes Abfüllen z.B. in Weichteilgelantinekapseln zu ermöglichen.
Das Problem der Verflüssigung von Phosphatiden ist in der Vergangenheit schon mehrfach angegangen worden.
So wird in DE-PS 286 061 ein Verfahren zur Herstellung hochprozentiger Lösungen von Lecithin in Ölen und Fetten beschrieben.
Als Lösungsmittel dient eine Mischung aus Ölsäure und Olivenöl.
Man erhält eine 40%ige Lecithinlösung. Bei einem anderen Verfahren (DE-AS 12 27 191) zur Herstellung von flüssigen Lecithinpräparaten werden Polyalkohole (Mannit, Arabit, Sorbit) in Verbindung mit Äthanol benutzt. Die erhaltenen Lösungen besitzen aber nur einen Lecithingehalt von maximal 10%. Das US-Patent 2 555 972 beschreibt eibe Phosphatidmischung niedriger Viskosität, bestehend aus 50 bis 60% Phosphatiden, 2 bis 4% höheren Fettsäuren, 30 bis 47% pflanzlichen Ölen und 1 bis 6% Propylenglycol. Phosphatide können nach US-Patent 2 483 748 auch mit Fettsäureestern, wie Sojaölfettsäuremethylester, Ölsäureester u.a. verflüssigt werden. Man erhält Phosphatidlösungen mit bis zu 80% Phosphatidgehalt, die bei Raumtemperatur fließfähig sind.
Alle diese Verfahren eignen sich mehr oder weniger gut zur Verflüssigung von handelsüblichen Lecithinen. Nun ist handelsübliches Lecithin aber eine Phosphatidmischung bestehend aus öl, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit und anderen Begleitlipiden. Die obenerwähnten Verfahren gehen entweder von diesem Rohlecithin oder von entöltem Rohlecithin aus. In jedem Fall handelt es sich bei den bekannten Verfahren um die Verflüssigung einer Rohphosphatidmischung. Rohphosphatidmischungen haben aber ein anderes Löseverhalten als deren reine Komponenten. Die in den bekannten Verfahren zur Herstellung von Lecithinlösungen angegebenen Lösungsmittel lassen sich deshalb nicht in gleicher Weise auf reines Phosphatidylcholin Ubertragen. Die in US-Patent 2 483 748 angegebenen aliphatischen Ester höherer Fettsäuren als Lösungsmittel zur Herstellung einer 8obigen Lecithinlösung mit geringer Viskosität liefern keine befriedigenden Ergebnisse, wenn man anstelle von Rohlecithin reines Phosphatidylcholin benutzt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, sind z.B. 70%ige Lösungen von Phosphatidylcholin in SoJafettsäureethylester oder Linolsäureethylester oder Olsäuremethylester bei Raumtemperatur nicht fließfähig, besitzen also sehr viel höhere Viskositäten als die entsprechenden b5-sungen von handelsüblichem Rohlecithin.
Tabelle 1 Lösungsmittel Gehalt: 70% Roh- Gehalt: 70% Phosphosphatid phatidylcholin Viskosität ffi 27 Viskosität [cp] bei 25 C bei 25 C olsäuremethylester 20 000 nicht fließfähig Linolsäureäthylester 23 000 nicht fließfähig SoJafettsSureäthylester 26 000 nicht fließfähig Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Phosphatidylcholin ist es aber vorteilhaft, wenn solche Lösungen Viskositäten von weniger als 10 000 cp besitzen, um eine Ab M llung z.B. in Weichgelatinekapsel zu ermöglichen. Der Einsatz von kurz- oder langkettigen Fettsäuren, wie er z.B. in US-Patent 2 194 842 zur Verflüssigung von Rohphosphatiden vorgeschlagen wird, kommt für pharmazeutische Zubereitungen oraler Darreichungsform ebenfalls nicht in Betracht, da alle diese organischen Säuren einen unangenehmen Geruch besitzen und deshalb organoleptisch unerwünscht sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß aliphatische, bevorzugt niederaliphatische Ester der Milchsäure, insbesondere der Milchsäureäthylester, ausgezeichnete Lösungsmittel für Lecithin darstellen. Im Gegensatz zu allen anderen bisher vorgeschlagenen, physiologisch ünbedenklichen Lösungsmitteln vermögen Milchsäureester aber nicht nur Phosphatidmischungen zu verflüssigen, sondern liefern auch mit reinem Phosphatidylcholin Lösungen geringer Viskosität und sind damit allen nach dem Stand der Technik bisher bekannten Lösungsmitteln diesbezüglich überlegen. So ist z.B. eine 80%ige Lösung von Phosphatidylcholin in Milchsäureäthylester mit einer Viskosität von weniger als 10 000 cp bei Raumtemperatur noch gut fließfähig.
Tabelle 2 Phosphatidyl- Viskosität LCE7 cholin-Gehalt bei 25 C 67% 570 74% 2 800 80% 9 800 Mit dem erfindungsgemäß zu verwendenden Lösungsmittel können demnach ohne Schwierigkeiten klare und konzentrierte Wirkstofflösungen von Phosphatidylcholin hergestellt werden, die bei Lagerung auch über längere Zeit stabil bleiben. Da Milchsäureäthylester auch eine genügende physiologische Verträglichkeit aufweist, ist es als Lösungsmittel zur Herstellung oraler Darreichungsformen von Phosphatidylcholin ausgezeichnet geeignet. Die Lösung kann in Kapseln abgefüllt werden, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Hilfsstoffe.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 80 g Phosphatidylcholin werden in 39,5 ml Milchsäureäthylester durch Erwärmen gelöst. Man erhält eine klare Lösung, die nach dem Sterilisieren in Kapseln abgefüllt werden kann.
Phosphatidylcholin-Gehalt 67%.
Beispiel 2 80 g Phosphatidylcholin werden in 20 ml Milchsäureäthylester durch Erwärmen gelöst. Man erhält eine klare, bei Zimmertemperatur noch gut fließfähige Lösung, die nach dem Sterilisieren in Kapseln abgefüllt werden kann.
Phosphatidylcholin-Gehalt 805'.

Claims

Batentansprüche: 1. Phosphatidylcholin-Lösungen, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Milchsäureester verwendet werden.
2. Phosphatidylcholin-Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Milchsäureester Milchsäureäthylester verwendet werden.
3. Phosphatidylcholin-Lösungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatidylcholin-Anteil 20 bis 85 % beträgt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, da6 sie Phosphatidylcholin-Lösungen gemäß Anspruch 1, 2 und/oder 3 und gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.