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Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
ihre Verwendung als Lipidabsorptionshemmer.
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Es ist bereits bekannt, daß 3,5-Bisalkoxycarbonyl-2-alkylaminodihydropyridine
kreislaufbeeinflussende Wirkungen, insbesondere blutdrucksenkende Wirkung besitzen
(vgl. DT-OS 2 239 815). Eine lipidabsorptionshemmende Wirkung von Dihydropyridinen
ist bisher noch nicht bekannt geworden.
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Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate
der allgemeinen Formel (1)
in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch Hydroxyl, Halogen, Alkoxy oder die Gruppe
wobei R' und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder
Aralkyl bedeuten, steht oder für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht oder
für Aryl steht, welches gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Trifluormethyl
substituiert ist und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen
Arylrest oder für einen Heteroarylrest aus der Gruppe Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl stehen,
wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-arylamino, Nitro, Cyano, Azido,
Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0, 1 oder 2) enthalten,
wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert
sind
durch Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino
oder Dialkylamino, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff
oder für einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest stehen, wobei die Alkyl-und
Alkenylreste geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind und gegebenenfalls substituiert
sind durch die Gruppe COR5, wobei R5 Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet oder R³ und
R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
durch Sauerstoff, Schwefel, die NH-Gruppe oder die NR6-Gruppe unterbrochen ist,
wobei R6 die oben für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzt, sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält,
wenn man α i,B-ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher R,R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3,3-Diamino-acrylsäureester
der allgemeinen Formel (IIIa)
Dz. ihrer tautomeren Iminform der allgemeinen Formel (IIIb)
in welcher und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und 7 für einen gegebenenfalls
substituierten Alkyl-oder Aralkylrest steht, in Gegenwart von inerten organischen
Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren
bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
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Vcrwendet man 3- (p-Chlorphenyl) -4 - α-pyridyl-buten-3-on-2-
und 3-Amino-3-N4-(p-trifluoromethylphenyl)-peipera-Linoacrylsäureethylester als
Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden:
Die erfindungsgemäß einsetzbaren α,ß-ungesättigten oxoverbindungen der allgemeine
Formel (II) sind be-
kannt oder können nach bekannten Methoden
hergestellt werden (vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 113 (1959)).
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Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3,3-Diaminoacrylsäureester
der allgemeinen Formel (IIIa) bzw. ihre tautomeren Iminformen sind ebenfalls bekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. D.-OS 2 239 815 und
H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann, Liebigs Ann.Chem.
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1977, 1895).
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Verdünnungsmittel
alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol; Ether wie Dioxan, Diethylether; Ketone
wie Aceton; Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei 30 bis
1200C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
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Als saure Katalysatoren seien vorzugsweise genannt: Mineralsäuren,
wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Sulfonsäure wie Toluolsulfonsäure und als
basische Katalysatoren seien vorzugsweise genannt Alkali- und Erdalkalihydroxide
und Alkoholate, insbesondere Alkalimetallalkoholate.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck,
durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung des Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten
Stoffe vorzugsweise jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
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Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben steht Alkyl in der vorligenden
Anmeldung für geradkettige, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
insbesondere für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl und Aralkyl steht vorzugsweise für
Benzyl, Phenethyl oder Phenylpropyl. Alkoxy steht für geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor
oder Brom.
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Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welcher R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert
ist durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Monoalkylamino,
Dialkylamino oder Benzyl-alkylamino, wobei die genannten Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthalten oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls
1- oder 2-fach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus
der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl und R1 und R2 gleich oder verschieden
sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen
Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder ver-
schiedene Substituenten
aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl,
Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino
substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthalten, und R3 und P4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Benzyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkyl-
und Benzylreste gegebenenfalls substituiert sind durch die Gruppe CHOR5, wobei R5
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet oder R3 und R 4
gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder NR6 unterbrochen ist, wobei R6 die für R¹ und
R² angegebene Bedeutung besitzt.
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Besonders hervorgehoben seien Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder
Phenyl steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Pyridyl oder
für Phenyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl und Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, trägt, und R3
und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen oder R3 und R4 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch
die Gruppe NH oder NR6 unterbrochen ist, wobei R6 die für R1 und R2 R Bedeutung
besitzt.
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Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I) eine sehr starke Wirkung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.
Sie bewirken insbesondere eine Senkung des erhöhten Cholesterins im Serum und vermindern
gleichzeitig eine Hypertriglycerinämie.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher vorteilhaft zur
Behandlung von Hyperlipoproteinämien, Atherosklerose, Adipositas und zur Behandlung
hierdurch ausgelöster Stoffwechsel störungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet als Lipidabsorptionshemmer,
Diuretika, Saluretika, Antiarrythmika und Cardiotonika.
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Die diuretische und saluretische Wirkung wird an Ratten untersucht.
Hierzu werden männliche Ratten verwendet, die in nüchternem Zustand 10 ml/kg Flüssigkeit
per Schlundsonde erhalten. Diese Flüssigkeit enthält 0,5 Tylose sowie eine bestimmte
Dosis des Prüfpräparates (Kontrolltiere ohne Prüfpräparat). Der ausgeschiedene Harn
wird 6 Stunden gesammelt und anschließend der Natrium- und Kaliumgehalt in üblicher
Weise photometrisch bestimmt.
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Die antiarrythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
durch die Einflüsse auf die Refraktärzeit der Herzmuskulatur mittels Standardtestverfahren
nachgewiesen. Bekanntlich verlängern Antiarrythmika in therapeutischen Dosen die
Refraktärzeit der Herzmuskulatur. Diese Verlängerung der Refraktärzeit sowie die
Bestimmung der Kontraktionskraft an isolierten Herzmuskel-Präparaten erfolgt nach
bekannten Methoden (vgl.: Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148, 100-105, (1965)
und Roseblueth et al., J. Cell Comp. Physiol.
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33, 405-439 (1949)).
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Aus der Stoffklasse der Dihydropyridine sind bisher keine dieser Wirkungen
bekannt geworden. Es ist daher als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen diese neuen und vorteilhaften Wirkungen besitzen.
Als neuartige Stoffklasse zur Behandlung von Stoffwechsel störungen und Herzrythmusstörungen,
bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit, stellen sie eine Bereicherung der Pharmazie
dar.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere Verbindungen der obigen Formel enthalten oder die aus einer oder mehreren
Verbindungen der obigen Formel bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen. vorlieaen,
deren Wirkstoffae-
halt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer
Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen
oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise
die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich
einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis
entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wrikstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B.
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Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c)
Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agär, Calciumcarbonat
und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger,
z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit
und (i) Gleitmittel,
z.B. Talkum-, Calcium- und Magensiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische
der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie don oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden Können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den aZirk stoffen die
üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl-
alkohol, Polyethylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel
z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummethanhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
Verbindungen der obigen Formel auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen
der obigen Formel sowie die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine
oder mehrere Verbindungen der oben angegebenen Formel enthalten, in der Human- und
Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten
Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral,
parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral, appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1,0 bis etwa
500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, verteilt auf 1 bis
6 Verabreichungen und zwar vor oder/und während oder/ und nach der Mahlzeit zu applizieren.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa
1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten
Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht
des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der
Zubereitung und der Appli-
kation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum
bzw.
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Intervall, innerhalb welchem die Verarbreichung erfolgt. So kann es
in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der o.g. Menge Wirkstoff auszukommen,
während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstcffmenge überschritten werden
muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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AuCführunasbeispiele Beispiel 1
0,033 Mol 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-buten-3-on-2 und 0,033 Mol 3-Amino-3-N4-(p-chlorphenyl)-piperazinoacrylsäureethylester
werden in 100 ml Ethanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung
wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisation
aus Ethanol erhält man 5-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenylpiperazino)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyridin
om Schmelzpunkt 161-1620C.
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Ausbeute: 48 % der Theorie.
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Die Beispiele der nachfolgenden Tabelle wurden analog Beispiel 1 hergestellt:
Tabelle
| Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp.:°C Ausbeute |
| Nr. aus Lsgm. % d. Th. |
| 2 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 103-104 17 |
| 3 CH3 #- H3C-#- (-C2H4)2N-# Ethanol 142-144 16 |
| CH3 |
| / |
| 4 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 124-126 25 |
| Cl |
| \ |
| 5 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 101-105 48 |
| 6 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 132-134 16 |
| 7 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 97- 98 21 |
| 8 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 106-108 13 |
| 9 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 180-181 69 |
| 10 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 130-132 40 |
| 11 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 155-157 43 |
| Cl |
| \ |
| 12 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 122-124 43 |
| Cl |
| \ |
| 13 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 124-131 45 |
| Cl |
| \ |
| 14 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-CH3 Ethanol 120-121 57 |
| 15 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 137-138 37 |
| 16 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 137-138 39 |
Tabelle (Fortsetzung)
| Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp: °C Ausbeute |
| Nr. aus Lsgm. % d, Th |
| 17 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C4H9 n Methanol x 2HCl 223-224 23 |
| 18 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-#-CH3 Ethanol 100-102 35 |
| 19 CH3 H3CO-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 118-119 43 |
| 20 CH3 #- Cl-#- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 112 38 |
| 21 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#- Ethanol 114 65 |
| 22 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-F Methanol x 2HCl 242-243 21 |
| 23 CH3 H2C-#- #- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 104-105 31 |
| 24 CH3 #- H3C-#- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 138 48 |
| 25 CH3 Cl-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 98 54 |
| 26 CH3 Cl-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#- Ethanol 140 38 |
| 27 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 122 49 |
| 28 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 94 33 |
| 29 CH3 #- H3CO-#- (-C2H4)2N-#- Methanol x 2HCl 139 25 |
| 30 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#-C4H9 Ethanol 48 24 |
| 31 CH3 #- #- H H Cyclohexan 164 19 |
| 32 CH3 #- #- -(CH2)4- Aether 116 52 |
| 33 CH3 #- #- -(CH3)4- Ethanol 144 57 |
| Cl |
Tabelle (Fortsetzung)
| Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp: °C Ausbeute |
| Nr. aus Lsgm. % d, Th |
| 34 CH3 -#- S-# -(C2H4)2N-# Aether 143 33 |
| 35 CH3 -#- O-# -(C2H4)2N-# Ethanol 125 40 |
| 36 CH3 -#-OCH3 -#- -(CH2)4- Isopropanol 139 53 |
| 37 CH3 -#-Cl -#- -(CH2)4- Isopropanol 152 52 |