DE2922800A1 - Zwischenprodukte zur synthese von 4-demethoxydaunorubicin - Google Patents

Zwischenprodukte zur synthese von 4-demethoxydaunorubicin

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DE2922800A1
DE2922800A1 DE19792922800 DE2922800A DE2922800A1 DE 2922800 A1 DE2922800 A1 DE 2922800A1 DE 19792922800 DE19792922800 DE 19792922800 DE 2922800 A DE2922800 A DE 2922800A DE 2922800 A1 DE2922800 A1 DE 2922800A1
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naphthacenedione
acetyloxy
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Robert Bruce Garland
Raphael Pappo
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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Description

Unsere Nr. ^2
D/wl
G. D. Se ar Ie & Co. Skokie, 111.", V. St. A.
Zwischenprodukte zur Synthese von 4-Demethoxydaunorubiein
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte der folgenden Formeln:
OH
H Si (CH3)
CSCH
und
909850/0815
OH Si (CH3) 3
worin X jeweils Wasserstoff, die Methoxy- odor Hydroxylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar zur Synthese von (+)-4-Demethoxydaunorubicin, Daunorubicin, Adriamycin und Carrninomycin, die wirksame Antiturnormittel darstellen.
909850/0815
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, die brauchbar sind zur Herstellung der Verbindungen 4-Demethoxydaunorubicin, Daunorubicin und Adriamycin, die wirksame Antitumormittel darstellen. Der Vorteil der Erfindung besteht darin, dass man auf diese V/eise diese Klasse von Anfcltumormitteln in grösseren Mengen produzieren kann.
4-Demethoxydaunorubicin ist ein Glycosid, das aus einem tetracyclischen Aglycon, dem (+)-4-DemethoxydnunomyefV>ri, und dem Aminozucker Daunosamin gebildet wird. Daunorubicin ist ein Glycosid, das aus Daunomycinon und Daunosamin gebildet wird. Adriamycin ist ein Glycosid, das aus Adriamycinon und Daunosamin gebildet wird.
Die Synthese von 4-Demethoxydaunorubicin, das ein Analogon des bekannten Antibiotikums Daunorubicin darstellt, vrird in der US-PS 4 046 878 und in F. Arcamone, et.al., CANCEiI TREATMENT REPORTS, 60 (?):829-834 (1976) beschrieben,- diese Literatur enthält auch Versuchswerte, die die Brauchbarkeit der Verbindung als Antitumormittel zeigen. Die Antitumorwirkung von (+)-·4-Demethoxydaunorubicin wurde von A. DiMarco, et.al., CANCER TREATMENT REPORTS, 6l (5·) :893-894 (19YY) beschrieben. Weitere Literatur über die Synthese von Daunomycxon, Daunorubicin, Adriamycion und Adriamycin nach Verfahren, die sich von vorliegender Erfindung unterscheiden, siehe in CM. Wong, et al., CAN. J. CHEM , jjl: 466-46γ (1973); A. S. Kende, et. al., J. AM. CHEM. SOC, 9§: I96Y-I969 (1976); T." H. Smith, et. al., J . AM CHEM SOC, 9§: 1969-1971 (1976); A. S. Kende, et. al., TETRAHEDRON LETTERS, 40: 3537-3540 (1977); P. Arcamone, et. al., CHIM. BID. (MILAN), _5_1: 834 (I969) und US-PS 3 8θ3 124.
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292280Q
Der erfindungsgeraässe Weg unterscheidet Fleh vom Stand der Technik darin., dass er neue Trimethylsilyl- oder Trialkylsilyl-Zwischenprodukte einsetzt und damit zu einem Verfahren gelangt, das bessere Ausbeuten liefert und auf grössero Produktionsmengen eingestellt werden kann. ---
Ziel der Erfindung sind bestimmte neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von 4-Demethoxydaunorubicin, Daunorubicin und Adriamycin brauchbar sind. Diese neuen Zwischenprodukte werden nach den Verfahren der folgenden Schemata A und B in (_+ )-4-Demethoxydaunomycion oder Daunomycion überführt. Das (+)-4-Demethoxydaunomyci^>n wird dann nach den Methoden der US-PS 4 046 878 in 4-Demethoxydaunomycin umgewandelt. Aus Daunomycinon kann man nach den Methoden von Acton, et.al., J„ MKD. CHEM 17: 659-660 (1974) Daunorubicin und Adriamycin herstellen.
Schema A
OH OH
()Si
=C—CH—CH-, ... ^. (CH,)osiC=C—CH—CH7
3 1. BuLi * Δ ■ -. i
2. (CH-),SiCl
H2 Pd/BaSO^ Chinolin
C=C !. crO / \
/ X, ο W+ fCH ) SiX CK-CHo
(CH3) 3Si H 2. H (CH3>3ö:L | 3
iIV) (in)
Isopropenylacetat
H+
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292280Q
Schema A (Fortsetzung)
RO
C=:CHO
(V) XOO
(VIJ
(VI)
OH Si (CH3)
Trifluoressig-
HC=CMgBr
HCl-MeOH
. OCH.
OCH.
OH O H Si
(VIIIJ
(X)
9098 50/0815
ORIGINAL INSPECTED
_ 8
Sehena A (Fortsetzung)
29228QCI
OH
:ξοη
OH Pb(0Ac)4
OH . OH ,Si (CH3)3
(χ) 1
Isopropenylacetat Η" + ;
O H
C=CH
VOH
Ö O II Si(CH3J3
(XI)
Isopropenylaeetat
χ OH O E Si(CH3J3 (XII) ; :
j
O Jsopropv II enyl—ace OCCHn, tatv
H+
O OH Si (CH3) 3
(XV)
χ ο
(XIV)
OH Si (CH3)
909850/0815 OFUGlNAL IWSPECTED
Pb(OAc)
(XVI)
Anilin= H-O
OCCH.
OCCH,
Methanol
H+
H2O
Pb(OAc).
AcOH KP
OCCH.
— 5—
(XXI)
feopropanol H+
CCH-
9093 5 0/08 15
OFUGlNAL INSPECTED
10 " 292280Q
/ (XVIII) _ , (XIX)
(_+) -4-Demethoxydaunomycxon 4-Deme thoxydauno ruble in
(+)-Daunomycft>n oder Daunorubicin oder
JO.
(j-)-Carminomycxon CarmJuoinyein
R = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Acyl rait 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Trialkylailyl mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
X - V/asaerstoff, Methoxy oder Hydrojcy.
ii 0 9 8 B 0 / Ü 8 I 5
->■ ■ ■·■-.
-ii-
Schema B
C — OCK3
(XXII)
Il
CCH3 "
O IsGpropetiyl-11 acetate
OCCH3 H+
X OH 0 H
(XXIV)
Pb (OAc) ΠΟΛΟ
•Isopropanol
CCH-
OH Ö H Si(CH3)
(XXIII)
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ORIGINAL WSPHGTED
(XXV)
Schema 3 (Portsetzung) O
Ji
CCH,
OCCH-
KOÄC-HOAc
(CH,)
3' 3
(XXVI)
OH
Isopropenylacetat3 H+
OH OCCH
(XXVIlI)
X = Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy. O QH Si(CH3) (XXVII)
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Ih einem typischen Beispiel zur Herstellung.eines Produkts, worin R den Acetyloxyrest und X Wasserstoff bedeuten, wird 3-Butin-2-ol(l) mit Butyllithiuiri und Chlortrimethylsilan und dann mit Säure umgesetzt, wobei man das 4-(Trimethylsilyl)-3-butin-3--ol(II) erhält, das in Gegenwart von Chinolin und Benzol über Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator zum cis-4~(Trimethylsilyl)-3>-buten-2-ol(IIl) hydriert wird. Diese Verbindung III wird dann mit Jones-Reagens (einer Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser) bei einer Temperatur unterhalb 10 C umgesetzt, dann wird das Produkt mit Säure behandelt, wobei man das trans-4-(Trimethylsilyl)~3-buten-2-on.(IV) erhält. Die Herstellung dieser Verbindung wurde x kürzlich beschrieben (vergleiche R. A Felix, et. al., Ji ORG. CHEM. 37, 2323 (1972) und H. G. Brook, CAN. J. CHEM. 51, 2024 (19737)· Das trans-4-(Trimethylsilyl)~3-buten-2-on (IV) wird sodann in Gegenwart von Säure mit Isopropenylacet-at umgesetzt, wobei man das trans-2-(Acetyloxy)-4-(trimethylsilyl)-!,3-butadien (V) erhält, das seinerseits bei der Umsetzung mit Chinizarin/Chinon das (+)-3~(Acetyloxy)-l,4,4aß-12aß-tetrahydro-la(trimethylsilyl)-5,6,ll,12-naphthacentetron (VI) ergibt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von 45 bis 50 C mit einer Reaktionszeit von 96 Std. durchgeführt. Die chemische Reduktion oder Hydrierung des (+)~3- (Acetyloxy) -1,4,4aß, ^aß-tetrahydro-l^- (trimethylsilyl)-5-6-II,12-naphthacentetrons (VI) unter Verwendung .von Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator führt zum (+)-3-(Acetyloxy) -1,4,4aß, 12aß-te trahydro-6, ll-dihydroxy-loG- (trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (VII), das beim Kochen am Rückfluss mit Methanol und Salzsaäure das (+)-l,2,3,4,4aß,12aß-Hexahydro-6, Il-dihydroxy-3,3~diniethoxy-l3(.- (trimethylsilyl )-5,12-naphthacendion (VIII) ergibt. Diese Verbindung wird mit Trifluoressigsäure und Wasser umgesetzt zum (+)-3,4,4äß,12aß-Tetrahydro-6,ll-dihydroxy-4oC'-(trimethylsdlyl)-2,5,12 (lH)-naphthacentrion (IX), das dann mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das
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(+) -3-JSthinyl-l, 2,3* h-> k2%, 12aß -hexahydro -JtQ9 6, ll-trihydroxy-Jiii-(triraethylsilyl)-5il2-naphthacendion (X) überführt wird. Diese Verbindung der Formel X wird dann 20 Std. bei Ra um temperatur mit Isopropenylacetat und Säure gerührt, wobei man das (+)-3ß-(Acetyloxy)-3-ethinyl-1,2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-6,11-dihydroxy-loi-(trime thyls ily 1 )-5,12-naphthacendion (XII) erhält, das bei der Oxydation mit Bleitetraacetat das (+)-3ß-(Acetyloxy)-3-ethinyl-1,2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-l36- (trimethylsilyl)-5,6,ll,12-naphthacentetron (XIII) liefert. Die Verbindung der Formel X kann auch mit Bleitetraacetat zum (±)-3-Ethinyl-1,2,3, 4,4aß, 12aß-hexahydro^ß-hydroxy-leC- (trimethylsilyl)-5,6,ll,12-naphthacentetron (XI) oxydiert werden, das dann beim Erhitzen mit Isopropenylacetat und Säure die Verbindung der Formel XIII ergibt. Beim Erhitzen der Verbindung XIII mit Ealiumacetat und Essigsäure erhält man das trans-(^)-9-(Acetyloxy) -9-ethinyl-7, 8,9,10-tetrahydroS3 11-dihydroxyl-( tr ime thyls ilyl)-5i 12-naphthacendion (XIV), das beim Erwärmen mit Isopropenylacetat und Säure das trans-(+)-9*11-Bis-(acetyloxy)-9-ethinyl-7j8,9jl0-tetrahydro-6-hydroxy-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XV) liefert. Lässt man die Verbindung der Formel XV mit Bleitetraacetat reagieren, so wird die Trimethylsily!gruppe durch einen Acetyloxyrest ersetzt und man erhält das eis-(±)-7>9>H-Tris(acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVI)., das beim Kochen am Rückfluss mit Quecksilberchlorid, Anilin und Wasser das cis-(+)-9-Acetyl-7,9,11-tris(acetyloxy)-7,8,9,10-teträhydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVII) ergibt. Die Hydrolyse der Acetyloxygruppen durch Umsetzung des cis-(+)-9-Acetyl-7,9,11-tris (acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendions (XVII) mit Methanol und Salzsäure führt zum (+)-4-Demethoxydaunomycinon (XVIII).
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Auf einem anderen Verfahrensweg wird die Verbindung der Formel XIV mit Bleitetraacetat und Kaliumflr>rid in Essigsäure umgesetzt und dann reduzierte wobei man das cis-(+)-7,9-Eis (acetyloxy )-9-ethinyl-7,"8, S1 lO-tetrahydro-6., 11-dihydroxy-5,12-naphthacendion (XX) erhält. Diese Reaktion besitzt den Vorteil, dass sie für die eis-Konfiguration stereospezifisch ist, und dass es daher nicht erforderlich ist, das cis-Isomer chromatographisch abzutrennen. Die Verbindung der Formel XX wird mit Quecksilberchlorid, Anilin und Wasser zum eis-(j-)~9-Ace tyl-7j,9-bis (acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro~6,ll-dihydroxy-5, 12-naphthacendion (XXI) umgesetzt, das dann mit Isopropanol, Wasser und Salzsäure am Rückfluss gekocht wird und dabei die Verbindung XVIII ergibt. Das (+)-4-Demethoxydaunomycinon (XVIII) wird nach den in der US-PS 4 046 878 beschriebenen Verfahren in das (+)-4-Demethoxydaunorubicin (XIX) umgewandelt.
Bedeutet X eine Methoxygruppe, so besteht das Endprodukt aus (+)-Daunomycinon, das nach den Methoden von E.A. Actonr et.al., J. MED. CHEM. 17 (6), 659-660 (o974) in das bekannte Antitumormittel Daunorubicin überführt werden kann.
Schema B illustriert einen weiteren Weg zur Umwandlung von (+)-3,4,4aß,12aß-Tetrahydro-6,11-dihydroxy-]^-(trimethylsilyl)-2,5,12(lH)-naphthacentrion (IX) in cis-(+)-9-Acetyl-7,9iH-tris(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahyÄro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVII). Methylvinyläther wird mit tert.-Butyllithium in Tetrahydrofuran behandelt, und das Produkt wird mit (+)-3,#- 4a ß, 12a ß-Tetrahydro-6,11 -dihydroxy-4öi·- (trimethylsilyl) 2,5,12(lH)-naphthacentrion (IX) umgesetzt, wobei man das (+)-1,2,3,4,4aß,12aß-Hexahydro-3ß,6,ll-trihydroxy-^-(1-methoxyethenyl)-l4i-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendiori (XXII) erhält. Die Verbindung XXI-I wird in wässrigem Isopropanol
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in Gegenwart von Salzsäure hydrolysiert und ergibt dabei das (4-)-ji-Acer-yl-1,2,3,4,4ai3,12aß-he;caliydro-33ji c, Ii-trihydroxy-li (trimethylsilyl)-5j 12-riaphthacen.dion (XXIII), aus dem mit Isopropenylaeetat in Gegenwart von Säure naeh 72stündigeni Rühren bei Raumtemperatur aas (^^-3-Hceuyl-3ß-(ace tyloxy} -1,2,3 ^: ,^ßj 12a5-hsxahyäro-5, Il-dihydroxylt)i_(triniethylsilyl}-5J12-naphthaoendion fXXI7) entsteht.
mit
Diese Verbindung wird 31eitstraacetat in Essigsäure zum ( )5y3(yy}J;3^;Jy (trimethylsilyl)-5»δ,Ii,12-naphthaoen"strcn (XZV) umgesetzt Beim Erwärmen der Verbindung ICiT mit I-Ialiumaoetat in Essigsäure erhält man das trans-(+)-9-Aeetyl-9-(aeetyloxy)-7,8,9, lO-tetrahydro-β., ll-dihydroxy-7~ (trisiethylsilyl )-5,12-naphthacendion (XIO/I), das wiederum beim Erwärmen mit Isopropenylaeetat in Gegenwart von Säure das trans-(_+)-9-
7-(trimethylsilyl )-5,12-naphthaeenöion (XICVII) liefert. Diese Verbindung wird 2 Std. mit 31sitetrc.aoetat in Sssigsäure bei Raumtemperatur behandelt, wobei man das cis-(+)-9-Aeetyl-7,9,11-tris(acetyloxy)-7,8,9,lO-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XXVIII) erhält.
Dem Fachmann ist klar, dass in den Verbindungen der Schemata A und B der Trimethylsilylrest bei Anwendung konventioneller präparativer Methoden durch andere Trialky^silylreste ersetzt werden kann.
Die Erfindung betrifft somit Zwischenprodukte der Formeln
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oh α
X OH 0 H Si(CH,)
O H
E=CH.
OCCH,
O H Si (CH3)
O OH Si (CH3)
und
worin X jeweils Wasserstoff, die Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten kann.
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ORIGINAL WSPECTED
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In den folgenden Beispielen werden i-iengen in -Gewichts- und Volumenteilen angegeben. Die Beziehung zwischen Gewichts- und Volumenteilen-entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern. Die römischen Ziffern in den Beispielen beziehen sich auf entsprechende Verbindungen der Schemata A und B, wobei X jeweils Wasserstoff und R die Aeetyloxygruppe bedeutet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 107,1 Gew.teilen 3-Butin-2-ol(l) in 1000 VoI.-teilen trockenen Ethyläthers wird auf -50 C (Innentemperatür) abgekühlt, dann werden im Verlauf von 2 Std. 1390 Vol. teile einer 2,17-molaren Lösung von n-Butyllithium in Kexan zugegeben. Die Innentemperatur wird im letzten Teil der Zugabe auf 10 C ansteigen gelassen, um das Rühren zu erleichtern. Dann wird das Gemisch erneut auf -30 °C (Innentemperatur) abgekühlt und im Verlauf von 15 Min. werden 400 Vol.teile Chlor tr imethylsi lan in 200 Vol. teilen Sthyläther zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach kurzern Kochen am Rückfluss wird das Gemisch erneut auf 25 0C abgekühlt und mit 100 Vol.teilen Wasser versetzt, wobei die Innentemperatur auf 37 C ansteigt. Nach einstündigem Rühren wird noch mehr Wasser zugegeben. Dann wird die organische Phase abgetrennt und mit 5 ^iger wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 4-00 Vol.teile eingeengt. Nach Zusatz von 500 Vol.teilen Methanol und 200 Vol. teilen 5 $iger Salzsäure wird die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1000 Vol.teilen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 4-(Trimethylsilyl)-3-butin-2-ol(lI) erhält, das bei 0,25 mm bei 4-9 bis 50 0C destilliert und folgende Formel besitzt:
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CH.
CH-
232280Q
Beispiel 2
Eine Lösung von 94,15 Gew.teilen 4-(Trimethylsätlyl)-3-butin-2-ol(II) in 940 Vol.teilen Benzol und 4,7 Vol.teilen Chinolin wird bei konstantem Druck von 0., 14 kg/cm in Gegenwart von 9,4 Gew. teilen 5 tigern Palladium auf Bariumsulfat hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung wird zweimal mit je 100 Vol.teilen 5 zeiger wässriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird bei 0,3 ram und 33 bis 39 "c · destilliert, wobei man das cis-4-(Trimethylsilyl)-3-buten-2-ol (III) der Formel
(CH3)
,OH XH- "CE,
erhält.
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Beispiel J5
Eine Lösung von 174,6 Gew.teilen cis-4-(Trimethylsilyl)- ^-buten-2-ol (III) in 2000 Vol.teilen Aceton wird auf -10 °C abgekühlt und langsam mit einem Überschuss (350 Vol. teile) Jones-Reagens (Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser) versetzt, wobei die Innentemperatür unter 10 C gehalten wird. Der resultierende Niederschlag wird absetzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und in einem Rotationsverdampfer bei 25 °C eingeengt, wobei ein grosser Anteil des Acetons entfernt wird. Der Niederschlag wird in Wasser gewaschen und die Lösung wird mit Ethyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dem Acetonrückstand zugesetzt und die vereinigten Lösungen werden zunächst mit Wasser, dann mit 5 /&iger wässriger Salzsäure und danach wieder mit Wasser gewaschen. Dann wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom A'ther befreit. Der Rückstand wird in 500 Vol.teilen Isopropanol aufgenommen und mit 20 Vol.teilen konzentrierter wässriger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 18 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 1000 Vol.teilen Benzol verdünnt, anschliessend wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Waschlösungen werden mit 500 Vol.teilen Benzol extrahiert, dann wird über Natriumsulfat getrocknet, wobei man das trans-4-(Trimethylsilyl)-3-buten-2-on (IV) vom Kp I65 bis I69 0C der Formel - o
IUCH3 C
"H (CH3)3Si
erhält.
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Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1,40 Gew.teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 Vol.teilen Benzol wird in einer 15 cm langen Vigreaux-Kolonne destilliert., bis 75 Vol.teile Destillat aufgefangen wurden. Dann werden 100 Vol.teile Isopropenylacetat in das Reaktionsgefass eingegeben und die Destillation wird fortgesetzt, bis der Siedepunkt 92 0C erreicht hat. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden l8, 6 Gew.-teile trans-4-(Trimethylsilyl)-3-buten-2-on (IV) dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird erhitzt und langsam destilliert, wobei die Temperatur am unteren Ende der Kolonne 20 Std. bei 85 °C gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und einer Flash-Destillation unterworfen, anschliessend wird das Produkt erneut bei 35 bis 37 C/0,3 mm destilliert, wobei man das trans-2-(Acetyloxy)-4-(trimethylsilyl)-!, 3-butadien (V) der Formel
H-
-H
Si (CH3)
-CH,
erhält.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 29,9 Gew.teilen 1,4,9,10-Anthracentetron in 8OO Vol.teilen Benzol wird erwärmt und etwa 50 Vol.teile werden abdestilliert. Die restliche Lösung wird in Stickstoffatmosphäre auf Innentemperatur von 50 °C abgekühlt, dann werden 18,0 Gew.teile trans-2-(Acetyloxy)-4-(trimethyl-SiIyI)-I,3-butadien (V) zugesetzt. Das Gemisch wird 96 Std. bei 45 bis 50 0C gehalten und dann unter stetigem Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann werden 100 Vol.teile Cyclohexan zugesetzt und das Gemisch wird gekühlt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man das (+)-3-(Acetyloxy)-l,4,4aß,l2aßtetrahydro-l<2i,-(trimethylsilyl)-5, 6,11,12-naphthacentetron (VI) vom F. 197 bis 200 °C der Formel
ο .0 I
CCH-,
Si (CH3) 3
erhält.
Beispiel 6
Eine Lösung von 19j3 Gew.teilen (+)-3-(Acetylo:xy)-l,4,4aß,12aßtetrahydro-lot-(triraethylsilyl)-5,6,ll., 12-naphthacentetron (VI) in 1300 Vol.teilen Tetrahydrofuran wird über 1,93 Gew.teilen 5 % Palladium/Bariurnsuliat bei konstantem Druck von 0,14 !-Cg7Cm 2 1/2 Std. hydriert. Der Katalysator wird entfernt und das
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Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt, dieser Rückstand wird mit 400 Vol.teilen Ethylacetat behandelt. Das resultierende Produkt wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man das (+)-3-(Acetyloxy)-l,4,4aß,12aß-tetrahydro-6, ll-dihydroxy-loi»- (trime thylsilyl) -5,12-naphthacendion (VII) vom F. 217 bis 225 °C (Zersetzung) der Formel
OH
OH
erhält.
Beispiel 7
Eine Suspension von 18,14 Gew.teilen (+)-j5-(Acetyloxy)-l,4,4aß, 12aß-tetrahydro-6, ll-dihydroxy-]o(j- (trime thylsilyi)-5,12-naphthacendion (VII) in 800 Vol.teilen Methanol plus 10 Vol.teilen.konzentrierter Salzsäure wird unter heftigem Rühren 4 Std. am Rückfluss gekocht, dann stark abgekühlt und filtriert, der Rückstand wird mit kaltem Methanol gewaschen. Der rohe Feststoff wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man das (+)-l,2,3,4,4aß,12aß-Hexahydro-6, ll-dihydroxy-^^-dimethoxy-loi-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (Vlll)vorn F. 210 bis 211 °C der Formel
909850/0815
OCH,
OCH-
OH
erhält.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 15,16 Gew.teilen (+)-l,2,3,4,4aß,12aß-Hexahydro-6,11-dihydroxy-3,3-dimethoxyl^-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (VIII) in 100 Vol.teilen Trifluoressigsäure werden unter Stickstoff 20 Vol.teile Wasser im Verlauf von 1 Std. zugegeben. Dabei verfärbt sich die Lösung von braun nach blassgelb und es entsteht eine feste gelbe Masse. Unter Mischen werden 100 Vol.teile Wasser zugesetzt, der Peststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Benzοl/Ethylather erhält man das (±)-3i4,4aß,12aß-Tetrahydro-6,ll-dihydroxy-4i)C-(trimethylsilyl)· 2,5,12(lH)-naphthacentrion (IX) vom P. 204 bis 207 °C (Erweichung bei 192 C) der Formel
OH
OH
O H Si (CH3)
909850/0815 ORIGINAL !«SPECTED
Beispiel 9
In einen mit Trockeneis gekühlten Kolben, der 150 Vol.teile frisch destilliertes Tetrahydrofuran enthält, wird gereinigtes Acef-ylen eingeleitet. Sobald ein© Volumenzunahme von etwa 100 Vol.teilen festgestellt wurde, werden im Verlauf von 10 Min. 50 Vol.teile einer 2,53-molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Das Gemisch wird auf 10 0C envärmen gelassen, unter weiterer Einleitung von Acet>.ylen, dann wird auf -J50 0C abgekühlt. Unter Rühren wird sodann eine Lösung von 11,5 Gew.teilen (+)-3,4,4aß,12aß-Tetrahydro-6,11-dihydroxy-1^-(trlmethylsilyl)-2,5,12(IH)-naphthacentrion (IX) in insgesamt 450 Vol.teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Min. bei -20 °C gehalten, dann wird die Temperatur auf θ °C ansteigen gelassen und hier weitere 30 Min. gehalten. Sodann werden 50 Vol.teile kalter, · gesättigter Ammoniumchloridlösung zugesetzt, dann I50 Vol.teile 50 Joige wässrige Salzsäure und dann 300 Vol. teile Wasser, und über Nacht wird Stickstoff durch das Gemisch geleitet. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 12,6 Gew.teile des Feststoffs v/erden in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf etwa 75 Vol.teile eingeengt und mit I50 Vol.teilen Cyclohexan versetzt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethyläther/-Hexan umkristallisiert, wobei man das (+)-3-Ethinyl-l,2,3,4,4aß, 12aJ3 /naphthacendion (X) vom F. 206 bis 208 0C der Formel
OH
C=CH
OH OH Si(CH3J3
erhält.
/~hexahydro-3ß ,6,11 -trihydroxy-1 oL-tr imethyl-5,12-
909850/0815
Beim Einengen der Mutterlaugen und Umkristallisieren des Niederschlags aus Benzol -Cyclohexan erhält man (+)-3-Ethinyl-1,2,3,4,4aß,12aß-hexahydro->t, 6, ll-trihydroxy-W-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion vom P. 229 bis 231 °C der Formel
C=CH
OH
Si (CH3)
Durch Chromatographie ren der Mutterlaugen (die trockene Säule enthält 60 Gew. teile neutrale Kieselsäure von 0,15 bis 0,12 mm Teilchengrösse, Entwicklung mit Ethylacetat/Benzol) tritt teilweise Trennung der obigen Verbindungen ein. Das erste Eluat wird aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert und ergibt das (+)-3-Ethinyl-l,2,3,4,4aß,12aß-hexahydro-3ß, 6, ll-trihydroxy-M- (trimethylsilyl )-5,12-naphthacendion (X) vom F. 204 bis 206 0C. Die späteren Fraktionen werden aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert und ergeben das (+)-3-Ethinyl-1,2,^, 4,4aß, 12aß -hexahydro -Jd., 6,11 - tr ihydroxy-lok- (trimethylsilyl) -5,12-naphthacendion vom F. 229 bis 231 °C.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 12,26 Gew. teilen (+)-3~Ethinyl-l,2,3i4, 4aß, 12aß-hexahydro-3ß, 6, ll-trxhydroxy-Jfli,- (trimethylsilyl) 5,12-naphthacendion (X) in 100 Vol.teilen Essigsäure werden 16,5 Gew.teile etwa 85 #iges Bleitetraacetat zugegeben. Die Lösung wird 30 Min. bei Raumtemperatur stehengelassen, dann werden unter kräftigem Rühren langsam 100 Vol.teile Wasser zugegeben. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, der
90985G/0815
Feststoff wird auf dem Filter mit Nasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei man das (+) T-3-Ethinyl-l,2,3i4J 4aß, 12aß-hexahydro-3ß-hydroxy-l3i- (trimethylsilyl)-5,6,11,12-naphthacentetron (XI) vom F./183 bis I87 0C der Formel
Si(CH3J3
erhält.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 1,0 Gew.teil (+)-3-Ethinyl-l,2,3,4,-4aß, 12aß-hexahydro-j5ß, 6, ll-trihydroxy-lo6-( trimethylsilyl )-5,12-naphthacendion (X) in 15 Vol. teilen Isopropenylacetat werden 0,05 Gew.teile p-Tuoluolsulfonsäurehydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Stickstoffstrom auf etwa 5 Vol.teile eingeengt. Nach Zusatz von 2o Vol.teilen Ethyläther wird der entstandene Feststoff gesammelt und mit Sther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ethyläther umkristallisiert und ergibt das (+)-3ß-(Acetyloxy)-j5-ethinyl-l,2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-6,11 -dihydroxy-lsj;-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XII) vom F. 211 bis 213 °C der Formel
909850/0815
Die vereinigten Mutterlaugen werden auf ein kleines Volumen eingeengt und diese Lösung wird durch eine Säule mit 10 Gew.-teilen neutraler Kieselsäure in Methylenchlorid geleitet, dann wird kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol/-Cyclchexan erhält man eine Produktprobe vom F. 2Γ3 bis 214 0C
Beispiel 12
(A) Eine Suspension von 10., 26 Gew. teilen (+)-3--Sthinyl- I3 2,3,4,4aß, laaß-hexahydro-Jfi-hydroxy-leii- (trimethylsilyl)-5,6,11,12-naphthaeentetron (XI) und 0,075 Gew.-teilen p-Toluoisuifonsäurahydrat in 50 Vol.teilen Iscpropenylacetat wird in einem Wasserbad von 60 0C 3 Std. erwärmt (es erfolgt keine vollständige Lösung, aber der Feststoff erhält eine hellere Farbe). Das Gemisch wird im Verlauf von 2 Std. auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50 Vol.teilen Ethyläther verdünnt. Der rohe Feststoff wird gesammelt, mit Ethyläther gewaschen und aus Methylenchlorid/Ethylather umkristallisiert, wobei man das (+)-3J3-(Acetyloxy)-5-ethinyl-1,2,3, 4, 4aß, 12aß-hexahydro-Jo6-(trimethylsilyl)-5,6,ll,12-naphthacentetron (XIII) vom F. 206 bis 208 °C (Zersetzung)der folgenden Formel
909850/0815
=CH
O H Si (CH3)
erhält.
(B) Zu einer Suspension von 0,67 Gew.teilen (+)-3ß-(Acetyloxy)-3-ethinyl-l, 2, 3, 4,4aß, 12aß-hexahydro-6,11-dihydroxy-lcA-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XII) in 10 Vol.teilen Essigsäure wird 1,0 Gew.teil etwa 85 $iges Bleitetraacetat Zugegeben, wobei sich der gelbe Feststoff löst und ein rosa Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird 30 Min. stehengelassen, dann werden 25 Vol.teile Wasser zugesetzt. Der Feststoff wird gesammelt, mit 'wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Ethylather erhält man das (+)-3ß-(Acetyloxy)-3-ethinyl-l, 2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-lo<i-(trimethylsilyl)-5,6,11,12-naphthacentetron(XIII) vom F. 213 bis 215 °C (Zersetzung) der folgenden Formel
O .0 H CS=CH
OCCH-
O H Si (CH3)
909850/0815
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 4,6 Gew.teilen (+)-3ß-(Acetyloxy )-j5-e thinyl-1, 2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-lc(,- (triraethylsilyl )-5,6,11,12-naphthacentetron (XIII) in 50 Vol,teilan Essigsäure von 95 C werden 5 Vol.teile mit Kaliumacetat gesättigte Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Std. bei 95 °C gehalten, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 5 Vol.teilen Wasser verdünnt. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Ethylather erhält man das trans-(+)-9-(Acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XIV) vom F. 204 bis 2θ6 °C der Formel
C=CH
OCCH-,
Si (CH3)
Beispiel 14
Eine Suspension von 20,02 Gew.teilen trans-(+)-9-(Acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XIV) und 1,0 Gew.teil p-Toluolsulfonsäurernonohydrat in 200 Vol.teilen Isopropenylacetat wird unter einer 20 cm langen Vigreaux-Kolonne erhitzt und bei 60 bis 8o °C 3 Std., dann bei 8o bis 95 °C 1 Std. destilliert, bis etwa 30 Vol.teile Destillat übergegangen sind. Der Inhalt des
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Reaktionsgefässes wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich eine dicke Feststcffmasse bildet. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 Vol.teilen Ethylacetat verdünnt und abgekühlt, dann wird der Feststoff gesammelt und mit Ethylä· ther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/A'ther erhält man das trans-(+)-9,ll-Bis(aeetyloxy)-9-ethinyl-J3 8,9,lO-tetrahydro-ö-hydroxy-T-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XV) vom F. l8l bis l82 0C der Formel
Aus den vereinigten Mutterlaugen wird die Hauptmenge des Äthers abgestreift, dann wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen zur Trockene wird der Rückstand an einer trockenen Säule Chromatographiert, die 60 Teile neutrale Kieselsäure von 0,15 bis 0,12 mm Teilchengrösse enthält (das Material wird in Benzol gelöst, die Entwicklung erfolgt mit 200 VoI.-teilen Benzol, 1,2 und 5 % Ethylacetat in Benzol; die Fraktionen werden nach Farbbanden gewonnen).
Die erste Fraktion wird aus Methylenchlorid/A'ther kristallisiert, wobei qjan Ausgangsmaterial erhält.
Die zweite Fraktion wird aus Methylenchlorid/Ethyläther kristallisiert und ergibt das trans-(+)-9, U-Bis-(acetyloxy)-
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ORIGINAL INSPECTED
9-ethinyl-7,8,9,lO-tetrahydro-o-hydroxy-?-(trimethylsilyi )-5,12-naphthacendion (XV) vom F. 179 bis ±82 0C der Formel
O
Il 		0
Il
OCCH3 		C=CH
Λ & ^^N^ ο
P- ij
J OCCH3
0 C 3i (CH3) 3 ·
)H £
O
Die dritte Fraktion wird aus Ethyläther/Hexan kristallisiert und liefert das trans-(+)-6,9,ll-Tris(acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,lO-tetrahydro-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion vom F. 205 bis 207 °C der Formel
OCCH,
OCCH3 Si(CH3)
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 14Λ3 Gew.teilen getrocknetem Bleitetraacetat in 500 Vol.teilen Essigsäure werden 1,0 Vol.teil Wasser und dann 14,65 Gew.teile trans-(+)-9,ll-Bis(acetyloxy)-9-ethinyl~7,8,9,lO-tetrahydro-6-hydroxy-J-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XV) zugegeben. Das Gemisch wird 4 Std.
909850/0815
ORIGINAL INSPECTED
bei Raumtemperatur gerührt, dann etwa 30 Min. auf 40 C erwärmtj bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gehalten, dann wird 1,0 Vol.teil Wasser zugesetzt und es wird noch weitere 2 Std. gerührt. Sodann werden 50 Vol.teile Wasser zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit 90 $iger Essigsäure gewaschen und mit 200 Vol.teilen heisser Essigsäure behandelt. Dann werden 50 Vol.teile Wasser zugegeben und die Lösung wird abgekühlt. Der resultierende Peststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 8o Gew.teilen neutraler Kieselsäure von 0,15 bis 0,12 mm Teilchengrösse chromatographiert, wobei man mit 5 % Ethylacetat in Methylenchlorid entwickelt. Die Hauptfraktion wird aus Benzol/Cyclohexan kristallisiert, dabei erhält man das eis-(+)-7,9,11-Tris(acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVI) vom P. 233 (Zersetzung) der Formel
235
Die verschiedenen essigsauren Mutterlaugen werden auf etwa 100 Vol.teile eingeengt und mit 200 Vol.teilen Wasser verdünnt. Der dabei resultierende rohe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wie vorstehend beschrieben chromatographiert. Die Hauptfraktion ergibt beim Kristallisieren
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aus Benzol/Cyclohexan ein bei 220 bis 224 °C schmelzendes Isonierengemisch (Zersetzung), das aus etwa 4o % cis-(+)-1,9,11-Tris(acetyloxy)-Q-ethinyl-7^ 8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacenäion (XVI) der Formel
C=CH
O OCCH.
und e.twa 60 % trans-(+)-7,9,11-Tris (acetyloxy )-9-ethinyl-
der Formel
OH
besteht.
Die Filtrate und kleinere (langsamere) Fraktionen der Chromatogramme werden vereinigt und an 60 Gew.teilen neutraler Kieselsäure (0,12 bis C,15 mm) entwickelt unter Verwendung von 600 Vol.teilen 5 tigern Ethylacetat in Benzol, gefolgt von 200 Vol. teilen 10 % Ethylacetat in Benzol und dann von 200 Vol. teilen 20 % Eüihylacetat in Benzol.
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Die erste Fraktion wird aus Benzol. Cyclohexan kristallisiert und ergibt ein Gemisch der obigen eis- und trans-Isomeren, das bei 224 bis 230 °C unter Zersetzung schmilzt.
Die zweite Fraktion wird aus Benzol/Ethyläther kristallisiert und ergibt cis-(+)9,ll-Bis(acetyloxy)-9-ethinyl-7,8J9J10-ö^, 12-naphthaeendion vom F. 2j5j5 bis
C (Zersetzung) der Formel
OH OH
Die dritte Fraktion wird aus Benzol kristallisiert und ergibt das cis-(+)-7,ll-Bis(acetyloxy)-9-ethinyl-7J8J9,10-tetrahydro-6J9-dihydroxy-5,12-naphthacendion vom F. 224 bis 226 0C der Formel
SCH
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Beispiel ΐβ
Ein Gemisch aus 0,4 Gew.teilen eis-(+)-7,9,ll-Tris(acetyloxy)-9-ethinyl~7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVI), 0,58 Gew..teile Quecksilberchlorid, 0,10 Vol.teilen Anilin, 24 Vol.teilen Benzol und 4,8 Vol.teilen Wasser wird unter kräftigem Rühren 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Suspension wird filtriert und ergibt einen Quecksilberkomplex des Produkts, der in 300 Vol.teilen Methylenchlorid suspendiert wird. Dann wird Schwefelwasserstoff durch die Suspension geleitet» Das sich bildende Quecksilbersulfid wird abfiltriert und das Piltrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an 10 Gew.teilen neutraler Kieselsäure (0,15 bis 0,12 mm} chromatggraphiert unter Entwicklung mit 5 % Ethylacetat in Methylenchlorid. Die Hauptfraktion wird aus Benzol/Ethyläther kristallisiert und ergibt das eis-(+2 -9-Acetyl-7,9ill-tris(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVII) vom F. 220 bis 0C der Formel
OCCH,
Beispiel 17
Eine Suspension von 0,156 Gew. teilen cis-(+)-9-Acetyl-7>9iH-tris(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XVII) in 40 Vol.teilen Methanol, 10 Vol.teilen Wasser und 1 Vol.teil konzentrierter wässriger Salzsäure wird 4θ Std.
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am Rückfluss gekocht. Das resultierende Monohydrat, das in Form roter Kristalle ausfällt, wird abfiltriert. Die wasserfreie Form des Produkts erhält man beim Rückflusskochen einer Probe des Monohydrats in Benzol unter einer Dean-Stark-Falle. Die resultierende Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf einen kleinen Rückstand eingeengt, dieser wird mit Ethyläther verdünnt und der resultierende Feststoff wird abfiltr: iert. Dabei erhält man das eis (+)-9-Acetyl-7,8.,9,10-tetrahydro-6,J,8,9>H-tetrahydroxy-5, 12-naphthacendion (XVIII), das auch (+)-k-Demethoxydaunomyeion genannt wird und bei 194 bis 196 0C schmilzt. Es besitzt folgende Formel:
Beispiel l8
Eine Suspension von 1,5 Gew.teilen trans-(+)-9-(Acetyloxyj-9-ethinyl-7,8, 9., lO-tetrahydro-6, ll-dihydroxy-7- (trime thylsilyl)-5j 12-naphthacendion (XIV) und 3,1 Gew. teilen Bleitetraacetat in 25 Vol.teilen Essigsäure wird 3 Std. gerührt (bis der gesamte rote Feststoff gelöst ist), Beim Zusatz von 0,9 Gew. teilen-Kaliumfluorid entsteht ein dicker vfeisser Niederschlag (Blei (ΙΪ)-fluorid). Das Gemisch wird 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 Vol.teilen Methylenchlorid verdünnt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert,
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das Filtrat wird mit 1 Gew.teil Natriumbisulfit versetzt und dann werden unter Rühren langsam 100 Vol.teile Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ethylather verrieben und dann aus Methylenchlorid/Ethyläther umkristallisiert, wobei man das cis-(+)-7,9-Bis-(acetyloxy)-9-eth;piyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-5,12-naphthacendion (XX) vom F. 265 bis 266 0C der Formel
erhält.
Die vereinigten Mutterlaugen werden an 40 Gew. teilen neutraler Kieselsäure chromatographiert unter Entwicklung mit 1 % Ethylacetat in Methylenchlorid. Die zuerst eluierte Fraktion wird aus Methylenchlorid/Ethyläther kristallisiert und ergibt obiges Produkt.
Die zweite Fraktion wird aus Methylenchlorid/Ethyläther kristallisiert und ergibt das cis-(+)~9-(Acetyloxy)-9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydi'o-6,7/11-trihydroxy-5,12-naphthacendion vom F. 245 248 0C der Formel
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OH : ·' --γ ■;■"■;· 7V
Die dritte Fraktion wird eingeengt und ergibt das rohe eis-C+}7-(Aeetyloxy Χ^-β^ί^Ι'-^,δ^,ΙΟ-ΐβΐΓαΐΉΓαΓΟ-ο, 9, ll-trihydroxy^^^-.naphthaeendion der Formel
CsCH
Beispiel 19
Eine Suspension von 1,066 Gew.teilen eis-(+)-7,9-Bis(acetyloxy J^-ethinyl-?, 8^9, lO-tetrahydro-6, ll-dihydroxy-5,12-naphthacendion (XX) und 1,50 Gew. teilen Qluecksilberchlorid in.0,26 Vol.teilen Anilin, 18,0 Vol.teilen Wasser und 90,0 Vol.teilen Benzol wird unter kräftigem Rühren 12 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
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Der Feststoff wird abfiltriert, die organische Phase des Filtrats wird abgesondert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit dem Feststoff vereinigt und in 800 VoI.-teilen Methylenchlorid suspendiert. Dann werden 50 Vol.teile 10 $ige wässrige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird bis zu völliger Lösung gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgesondert, mit Schwefelwasserstoff behandelt und filtriert. Das FiItrat wird eingeengt und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Ethyläther kristallisiert, wobei man das cis-(+)-9-Acetyl-7i9-bis(acetyloxy)-7, 8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-5,12-naphthacendion (XXI) vom F. 24^ bis 245 °C der Formel
erhält.
Beispiel 20
Eine Suspension von 0,082 Gew. teilen cis-(+)-9-Acetyl-7.,9-bis(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6,lä-dihydroxy-5,12-naphthacendion (XXI) in 40 Vol.teilen Isopropanol, 5 VoI.-toilen Wasser und 1 Vol.teil konzentrierter Salzsäure wird 48 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann mit 10 Vol.teilen Wasser verdünnt und destilliert, bis etwa 20 Vol.teile im Reaktionsgefäss zurückbleiben. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und der entstandene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen,
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getrocknet und aus Benzol Ethyläther urnkriställisiert, wobei man das eis-(+)-9-Acetyl-7*8,9*10-tetrahydro- 6,Ί, 8,9,ll-tetrahydroxy-p,12-naphthacendion (XVIII) vom F. 197 bis 200 °C der Formel
CCH,
erhält.
Beispiel 21
Ersetzt man in. Beispiel 5 das l,il-J9J10-Anthracentetron durch 5*-Methoxy-l,4,9j 10-anthracentetron und wiederholt dann die Verfahren der Beispiele 5 bis 20, so erhält man das eis(+)~9-Acetyl-4-methoxy-7,8,9,lO-tetrahydro-6,7,9,11-tetrahydroxy-5,12-naphthacendion, das auch (jv)-Daunomycinon genannt wird und folgende Formel besitzt:
CCH-
9G9850/0815
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,7 Gew. teilen Methylvinyläther in 12 VoI.-teilen trockenem Tetrahydrofuran wird auf -55 C abgekühlt, dann werden 3 Vol.teile einer 1,8-molaren Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan zugegeben. Die resultierende Suspension wird erwärmt., bis vollständige Lösung eingetreten ist, und dann zu einer kalten (-30 0C) Lösung von O,3Ö2 Gew.teilen (+)-3,4,4aß, 12aß-Tetrahydro-6,11-dihydroxy-l^- (trimethylsilyl)-2,5,12(lH)-naphthacentrion (IX) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf etwa 0 C erwärmen gelassen und dann in 200 ml 20 $ige wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel bleibt ein braunes öl zurück, das aus rohem (+)-l,2,3,4,4aß,12aß-Hexahydro-3ß,6jlltrihydroxy-3-(1-methoxyethenyl )-10U- (trimethylsilyl )-5,12-naphthacendion (XXII) der Formel
OH
C-OCH3
O H Si (CH3)
besteht. Dieses Rohprodukt wird in 4o Vol.teilen Isopropanol gelöst und mit 10 Vol.teilen 0,1 η-Salzsäure versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt wird gesammelt und getrocknet. Bei der chromatographischen Reinigung an neutraler Kieselsäure unter Entwicklung mit 10 % Ethylacetat in Benzol
909850/0815
erhält man eine Hauptfraktion aus etwa JQ % (+)-3-Acetyl-1* 2, J, 4,4aß, 12aß-hexahydro-3ß, 6, ll-trihydroxy-lc^trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XXIII) der Formel
CCH-
OH O H Si(CH.,)
und etwa JO % (+)-5-Acetyl-l,2,3i K3 4aß, 12aß-hexahydro-33t,6,lltrihydroxy-lsC-(triraethylsilyl)-5,12-naphthacendion der Formel
I
OH 		O
Il
' OH
I Π
J OH
0 H Si(CH^)
Beispiel 2^
Eine Suspension von 0, Γ50 Gew.teilen rohem (+)-3-Acetyl-1,2,3,4,4aß, 12aß-hexahydro-5ß, 6,11-trihydroxy-lsL- (trimethylsilyl)~5*12-naphthacendion (XXIII) in 10 Vol.teilen Isopropenylacetat und O,O6o Gew.teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei allmähliche Lösung erfolgt. Nach dem Zusatz von 0,100 Gew.teilen
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Natriuir.bicarbonat wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird an neutraler Kieselsäure chromatographiert unter Entwicklung mit 2 % Ethylacetat in Benzol. Die Hauptfraktion wird aus Methylenchlorid/Ethyläther kristallisiert und ergibt das (+)-j3-Acetyl-^ß-(acetyloxy )-l, 2,J>, 4, 4aß, 12aß -hexahydro -6,11-dihydroxy-Ick-(triraethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XXIV) vom F. 238 bis 242 0C der Formel
OH
OCCH.
Si(CH3J3
Die Mutterlaugen enthalten weitere Mengen dieser Verbindung im Gemisch mit dem isomeren (+)-3-Acetyl-3o£r (acetyloxy)-1,2,3,4, 4aß, 12aß-hexahydro-6, ll-dihydroxy-Ü^trimethylsiljfcl )■ ■5» l2-naphth&cendion der Formel
OH
C+l
OH
OCCH-
9 0 9850/0815
Beispiel 24
Zu einer Suspension von O,34O Gew. teilen (+)-j5-Acetyl-j5ß-(acetyloxy) -1,2,3, 4,4aß, 12aß-hexahydro-6,11-dihydroxy-loC-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XXIV) in IO Vol.teilen Essigsäure v/erden 0,500 Gew. teile Bleitetraacetat zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Min. kräftig gerührt, wobei sich der gelbe Feststoff löst und ein rosa Feststoff ausfällt. Nach dem Verdünnen des Gemischs mit 10 Vol.teilen V/asser wird der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen.und getrocknet, wobei man das rohe (+)-3-Acetyl-3ß-(acetyloxy)-l,2,3*^*4aß-12aßhexahydro-lob-(trimethylsilyl)-5,6,11,12-naphthacentetron (XXV) der Formel
Si (CH3)
erhält. Zu diesem Produkt werden 10 Vol.teile Essigsäure zugegeben, das Gemisch wird auf 90 0C erwärmt und mit 1 Vol.teil einer gesättigten Lösung von Kaliumacetat in Essigsäure versetzt. Nach J) Std. bei 90 °C wird das Gemisch abkühlen gelassen lind mit 10 Vol.teilen Wasser verdünnt. Der Feststoff wird gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei man das rohe trans-(+)-9-Acetyl-9-(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion (XXVI) der Formel
909850/0815
292280Q
CCIL1
OCCH-
erhält. Dieses Material wird zusammen mit 0,001 Gew.teil p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 25 Vol.teilen Isopropenylacetat unter langsamer Destillation von etwa 10 Vol.teilen 4 Std. erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,100 Gew.teilen Natriumbicarbonat und 20 Vol.teilen Wasser versetzt. Die resultierende Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach chromatographischer Reinigung, an neutraler Kieselsäure unter Entwicklung mit 1 % Ethylacetat in Methylenchlorid liefert die Hauptfraktionm nach dem Verreiben mit Ethyläther. das trans-(+)-9-Acetyl-9,ll-bis(acetyloxy)-7, 8,9.»10-tetrahydro-6-hydroxy-7-(trimethylsilyl)~5,12-naphthacendion (XXVII) der Formel
■"TI
CCH-
OCCH-
909850/U815
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 1,0 Gew.teil Bleitetraacetat in 25 VoI.-teilen Essigsäure werden 0,5 Vol.teile Wasser und O,j52 Gew.-teile trans-(+)9-Acetyl-9,11-bis(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-7-(trimethyIsilyl)-5,12-naphthacendion (XXVII) zugesetzt. Nach 2 Std. bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet und das Gemisch wird mit 250 Vol.teilen Wasser verdünnt. Der.resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und durch Filtration werden die Bleioxide entfernt. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Ethyläther verdünnt, wobei man einen Feststoff erhält. Dieser wird aus Methylenchlorid-Ethyläther umkristallisiert und ergibt dabei das reine eis-(+)-9-Acetyl-7,9,11-tris(acetyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion (XXVIII) vom F. 220 bis 225 0C der Formel
Die chromatographische Trennung der Mutterlaugen an neutraler Kieselsäure unter Entwicklung mit 10 % Ethylacetat in Benzol liefert zwei Hauptfraktionen. Die erste Fraktion besteht aus einem Gemisch mit etwa 25 % obiger Verbindung und etwa 75 % trans-(+)-9-Acetyl-7,9,11-tris(acetyloxy)-J,8,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-5,12-naphthacendion der Formel
9098 50/0815
Die zweite Fraktion besteht aus einem Gemisch etwa gleicher Teile eis- und trans-C+^-Acetyl-S^ll-bisCacetyloxyJ-TjO1,9,10-tetrahydro-6,7-dihydroxy-5,12-naphthacendione,die folgende Formeln besitzen:
C+)
909850/0815
Beispiel 26
Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet
ist, wird mit 25 Vol.teilen wasserfreiem Ethanol beschickt. Dann wird unter Rühren 1 Stunde lang Argon durch das Lösungsmittel geleitet. Das Lösungsmittel wird anschliessend 1 Std. in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann werden 0,1 Gew. teile (+)-;5-(Acetyl-oxy)-l, 4,4aß, 12aß-tetrahydro-6, ll-dihydroxy-15\r (trimethylsilyl)-5j12-naphthacendion (VII) zugegeben, wobei ein gelbes, heterogenes Gemisch entsteht, das in einem Eisbad auf 0 0C abgekühlt wird. O,j54 Vol.teile Methylmagnesiumbromid in Ethyläther (2,15 M) werden unter Rühren in die Lösung eingeführt. Nach 45 Min. bei 0 C wird die homogene orangefarbene Lösung in ein Gemisch aus 50 Vol.teilen 2 $ige Essigsäure und 50 Vol.teilen Methylenchlorid gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit 50 Vol.teilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasseffreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer abgestreift, wobei man das (+)-j5,4,4aß,12aß-Tetrahydro-6,11-dihydroxy-.%f(trimethylsilyl)-2,5,12(IH)-naphthacentrion (IX) der Formel
erhält.
909850/O815
Beispiel 27
Ersetzt man das 1,4,9,10-Anthracentetron in Beispiel 5 durch 5-Hydroxy-l.4,9,10-anthracentetron und wiederholt sodann die Beispiele 5 bis 20, so erhält man das cis-(+)-9-Acetyl-4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,7,8,9,11-te trahydroxy-5,12-naphthacendion, auch bekannt als (+)-Carminomycinon der Formel
CCH-
Für: G.D. SearIe & Co.
Skokie, 111., V.St.A,
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
909850/0815

Claims (1)

  1. BEIL, WOLFF & F?öSL
    RECHTSA=M^V" L V-i ADELONSTRASSSi 5?, 6230 FRANKFURT AM MAIN 80
    P a t e i- t a η s ρ r ü c h e
    2 9. Mc; 1973 292280Q
    l.j Verbindung der formel
    OH OK Si (CH3)
    worin X Wasserstoff, die Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
    2· (±)-\5*4,4a ß,12a ß-Tetrahydro-6,ll-dihydroxy-4<J,-(trimethylsilyl)-2,5,12(IH)-naphthacentrion.
    ß-IPetrahydro-6, ll-dihydroxy-4o£- (trimethylsilyl)-7-methoxy-2,5,12(1H)-naphthacentrion.
    4» Verbindung der Formel
    =CH
    worin X Wasserstoff, die Methcxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
    (+)-3ß- (Acatyloxy) -jj-ethinyl-l, 2, j>, k-, 4aßjl2aß-hexahydro-]pt-(trimethylsilyl)-5,6,11, ^-naphthacentetron.
    (+)-3ß-(Acetyloxy)-3-ethinyl-lJ 2,3,4.1^aS., 12a 3-hexahydro ~ lolr-(trimethylsilyl)-10-Ki8thoxy-5i 6,11,12-naphthacentetron.
    7· Verbindung der Formel
    >H
    OH Si (CH3) 3
    viorin X Wasserstoff, die Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
    8., trans- (+) -9- (Acetyloxy) -9-ethinyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-7-(trimethylsilyl)-5i-12-naphthacendion.
    9. trans(+)-9-(Acetyloxy)-9-ethinyl-4-methoxy-7,8,9,10-■fcetrahydro-6,ll-dihydroxy-7-(trimethylsilyl)-5,12-naphthacendion.
    9098 5 0/0815
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