DE291405C

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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

Bakterienpräparate werden zu therapeutischen und diagnostischen Zwecken nicht in ihrer Originalkonzentration injiziert, sondern sie müssen vor ihrer Anwendung in der Regel mit physiologischer Kochsalzlösung in geeigneter Weise weiterverarbeitet und meistens sehr stark verdünnt werden. Die sorgfältige Herstellung solcher Verdünnungen mit einer bestimmten Wertigkeit ist für Ärzte und Apotheker schwierig und zeitraubend und bringt meist noch erhebliche Verluste an wertvoller Substanz mit sich. Gebrauchsfertige, auf Vorrat hergestellte Lösungen bzw. Suspensionen zeigen aber in der Praxis den Nachteil, daß ihre Wertigkeit beim Aufbewahren stark abnimmt. Bacterial preparations are not used for therapeutic and diagnostic purposes their original concentration, but they usually need to be injected before use further processed with physiological saline solution in a suitable manner and mostly very heavily diluted. Careful preparation of such dilutions with a certain value is difficult and time-consuming for doctors and pharmacists and brings usually considerable losses of valuable substance with it. Ready-to-use, in stock but produced solutions or suspensions show in practice the disadvantage that their value decreases sharply when they are stored.

Das Kochsche Alttuberkulin beispielsweise bewahrt in seiner ursprünglichen Konzentration eine spezifische Wirksamkeit viele Jahre lang unverändert, während eine im Verhältnis von ι: 1000 hergestellte Verdünnung des Präparates schon wenige Tage nach der Herstellung eine bedeutende Abschwächung ihrer spezifischen Wirksamkeit erfährt. Koch's old tuberculin, for example, retains its original concentration a specific efficacy unchanged for many years, while a ratio of ι: 1000 produced dilution of the preparation already a few days after production experiences a significant weakening of its specific effectiveness.

Besonders bei den Tuberkelbazillenpräparaten war nun der Versuch gemacht worden, sie durch chemische oder physikalische Manipulationen in Trockenpräparate überzuführen, also in eine Form, in der sie z. B. als Tabletten —· eventuell unter Zumischung von Kochsalz und anderen injizierbaren Stoffen — auch in alierkleinsten Mengen" leicht dosierbar und haltbar sind. Es zeigte sich aber, daß bei den seither vorgeschlagenen Bedingungen eine Schädigung der spezifischen Substanz herbeigeführt wurde, und daß die erhaltenen Trok-. kenpräparate in Wasser nur sehr schwer löslich waren.Attempts had now been made, especially with the tubercle bacilli preparations to be converted into dry preparations by chemical or physical manipulations, i.e. in a form in which they can e.g. B. as tablets - possibly with the addition of table salt and other injectable substances - even the smallest Quantities "are easy to dose and keep. It was found, however, that with the conditions proposed since then caused damage to the specific substance was, and that the obtained dry. kene preparations are only very sparingly soluble in water was.

Es ist nun bekannt, daß man nicht haltbare flüssige oder stark wasserhaltige Substanzen zur Trockne bringen bzw. haltbar machen kann, indem man sie mit den Anhydriden bestimmter Salze vermengt. So benutzten Stökel, Fränkel und Elfer Natriumsulfat bzw. Dinatriumphosphat zum Trocknen von Serum- bzw. Organpräparaten, da ihnen auf andere Weise das Wasser nicht ohne erhebliche Schwierigkeiten entzogen werden kann (Pharmazeutische Zentralhalle, Bd. 51, S. 1085; Referat aus Wiener klinische Wochenschrift 1910, Nr. 43; Biochemische Zeitschrift, Bd. 28 [1910], S. 330/331; Bd. 40 [1912], S. 138 ff.). In allen dort beschriebenen Fällen kommt es gar nicht darauf an, ob das gewonnene Trockenpräparat, welches hauptsächlieh als ein Zwischenprodukt für weitere Zwecke gedacht ist, ein Mehrfaches an Volumen. und Gewicht gegenüber dem Ausgangsmaterial annimmt oder nicht.It is now known that non-durable liquid or highly water-containing substances are used can be brought to dryness or made durable by mixing them with the anhydrides of certain salts. So used Stökel, Fränkel and Elfer sodium sulfate or disodium phosphate for drying of serum or organ preparations, as the water cannot do without them in other ways considerable difficulties can be withdrawn (Pharmaceutical Central Hall, Vol. 51, P. 1085; Report from Wiener Klinische Wochenschrift 1910, No. 43; Biochemical journal, Vol. 28 [1910], pp. 330/331; Vol. 40 [1912], P. 138 ff.). In all of the cases described there it does not matter whether the won Dry preparation, which is mainly used as an intermediate product for other purposes is thought to be a multiple of volume. and weight compared to the starting material or not.

Bei der Herstellung eines Trockentuberkulins dagegen oder eines anderen subkutan injizierbaren Bakterienpräparates muß man darauf bedacht sein, dieses tunlichst konzentriert zu gewinnen, um mit einem möglichst minimalen Salzgehalt auszukommen, schon um nicht zu große Flüssigkeitsmengen zur späteren Wiederauflösung und Injizierung verwenden zu müssen.In contrast, when producing a dry tuberculin or another subcutaneously injectable Bacterial preparation one must be careful to concentrate this as much as possible win in order to get by with the lowest possible salt content, if only not to use large amounts of liquid for later redissolution and injection have to.

Bei den verschiedenen Tuberkelbazillenpräparaten ist es nicht schwierig, sie im Vakuum über einem wasserentziehenden Mittel so weit zu konzentrieren, daß sie nur mehr ein Gemenge aus chemischen und spezifischen Substanzen in Glycerin darstellen. Diese ohne Schädigung ihrer Wirkung in einer für die Praxis geeigneten Form zu trocknen und zu binden, ist bisher auf keinem Wege gelungen,With the various tubercle bacilli preparations it is not difficult to vacuum them Concentrate on a dehydrating agent so far that it is only one more Represent a mixture of chemical and specific substances in glycerine. This without Damage to their effect in a form suitable for practice to dry and to bind, has so far not succeeded in any way,

ίο und die Lösung dieses Problems bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.ίο and the solution to this problem forms the Subject of the present invention.

Mit Natriumphosphat ebenso wie mit Natriumsulfat gelingt es nicht, ein trockenes iooprozentiges Tuberkulin herzustellen; Natriumkarbonat hat zwar die Eigenschaft, Tuberkulin in sehr konzentrierter Form zu trocknen, doch bewirkt es eine totale Zerstörung der spezifischen Substanzen der Bakterienpräparate. With sodium phosphate as well as with sodium sulfate it is not possible to produce a dry one make 100 percent tuberculin; Sodium carbonate Although it has the property of drying tuberculin in a very concentrated form, it causes total destruction the specific substances of the bacterial preparations.

Künstlich mit Tuberkulose infizierte Meerschweinchen blieben selbst nach Injektion von 0,1 bis 0,15 g des Tuberkulin-Natriumkarbonates am Leben, während sie ebenso wie die Kontrolltiere nach Injektion einer gleichen Menge flüssigen Alttuberkulins nach 1 bis 2 Tagen erlagen.Guinea pigs artificially infected with tuberculosis remained even after injection of 0.1 to 0.15 g of the tuberculin sodium carbonate alive while they were as well as the control animals after injection of a same Succumb to the amount of liquid old tuberculin after 1 to 2 days.

Dagegen gelingt es mit N atriumtetraborat sehr gut, iooprozentige und noch höherwertige Trockenpräparate zu gewinnen, von denen also ι g dem gleichen Quantum oder mehr des vorher flüssigen Ausgangsmaterials entspricht. Darin liegt unzweifelhaft ein neuer technischer Effekt, zumal das Bakterienpräparat bei dieser Behandlung voll wirksam geblieben ist und seine ursprünglichen physiologischen Eigenschaften bewahrt hat.On the other hand, it works with sodium tetraborate very good, 100 percent and even higher quality Obtain dry preparations, of which ι g the same quantity or more of the previously liquid starting material. There is undoubtedly something new in this technical effect, especially since the bacterial preparation remained fully effective during this treatment and has retained its original physiological properties.

Das mit Natriumtetraborat gewonnene haltbare Trockenpräparat tötet in der gleichen Menge und in der gleichen Zeit ein tuberkuloses Meerschweinchen, wie eine entsprechende frische Tuberkulin Verdünnung ohne den Salzzusatz. The durable dry preparation obtained with sodium tetraborate kills in the same Quantity and at the same time a tuberculous guinea pig, like a corresponding one fresh tuberculin dilution without the added salt.

Auch im Präzipitationsversuch zeigt das Natriumtetraborat-Trockenpräparat genau dieselben Werte wie eine frisch bereitete reine Tuberkulinlösung gleicher Konzentration.The sodium tetraborate dry preparation also shows exactly the same in the precipitation experiment Values like a freshly prepared pure tuberculin solution of the same concentration.

Unter Präzipitation versteht man eine spezifische Reaktion, welche beispielsweise Tuberkulin mit einem spezifischen Antituberkuloseserum liefert. Sie besteht^ darin, daß beim Zusammenbringen von Serum mit Tuberkulin oder Tuberkulinverdünnungen in der an sich vollkommen klaren Mischung eine deutliche Niederschlagsbildung auftritt. Aus dem Grade der Verdünnung, in welcher eben noch Präzipitierung erfolgt, läßt sich der Gehalt der Tuberkulinmischung an spezifischer Substanz berechnen.Precipitation is understood to be a specific reaction, such as tuberculin with a specific anti-tuberculosis serum. It consists in the fact that with Combination of serum with tuberculin or tuberculin dilutions in the per se completely clear mixture a significant precipitation occurs. From the degree the dilution, in which precipitation just takes place, the content of the Calculate the tuberculin mixture on the specific substance.

Das Glycerin ist in den Tuberkelbazillenpräparaten nicht als Konservierungsmittel enthalten, sondern als ein Surrogat, welches für die Herstellung und Gewinnung z. B. des Tuberkulins unumgängliche Vorbedingung ist. Es ist eine lästige Beimengung, die den Trocknungsprozeß wesentlich erschwert, die aber nicht zu vermeiden ist, weil die Tuberkelbazillen nur in einer Bouillon gedeihen, die Glycerin enthält. Die Herstellung eines Trokkenpräparates aus einer glycerinfreien Kulturflüssigkeit wäre ungleich leichter und einfacher gewesen; es ist aber ganz und gar nicht angängig, dem Originaltuberkulin das Glycerin zu entziehen, da es hierdurch eine Beeinträchtigung seiner ursprünglichen Eigenschaften erfahren würde und da durch Glycerin auch die Wasserlöslichkeit des Natriumtetraborates wesentlich verbessert wird.The glycerine is not contained in the tubercle bacilli preparations as a preservative, but as a surrogate, which is used for the production and extraction of z. B. of tuberculin is an unavoidable precondition. It is an annoying admixture that makes the drying process much more difficult, but it does cannot be avoided because the tubercle bacilli only thrive in a bouillon that Contains glycerin. The production of a dry preparation from a glycerine-free culture liquid would have been much easier and simpler; but it is not at all possible to withdraw the glycerine from the original tuberculin, as this is an impairment its original properties and because of glycerine also the Water solubility of the sodium tetraborate is significantly improved.

Der Tuberkelbazillenemulsion ist Glycerin ebenfalls nicht als Konservierungszusatz zugesetzt, sondern als Emulgierungsmittel.Glycerin is also not added to the tubercle bacilli emulsion as a preservative, but as an emulsifier.

Auch Natriumtetraborat ist dem Tuberkulin nicht etwa als Konservierungsmittel zugesetzt, sondern als wasser- und glycerinbindendes Mittel. Eine Konservierung ist schon aus dem Grunde unnötig, da unverdünntes Tuberkulin als solches eine unbegrenzte Haltbarkeit besitzt.Sodium tetraborate is also not added to tuberculin as a preservative, but as a water- and glycerine-binding agent. Preservation is already over unnecessary because undiluted tuberculin as such has an unlimited shelf life owns.

Example.

200 ecm Tuberkulin mit einem Gehalt von 20 Prozent Glycerin werden unter sterilen Kautelen ohne Anwendung von Wärme im Vakuum in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels auf 100 g konzentriert, mit 100 g entwässertem Natriumtetraborat verrieben und über Schwefelsäure aufbewahrt, bis eine pulverisierbare trockne Kristallmasse entstanden ist.200 ecm tuberculin with a content of 20 percent glycerine is stored under sterile conditions without the use of heat Vacuum concentrated to 100 g in the presence of a dehydrating agent, with 100 g triturated dehydrated sodium tetraborate and stored over sulfuric acid until a pulverizable dry crystal mass has arisen.

Durch Vermischen der fein gepulverten Substanz mit Kochsalz bzw. sterilem Milchzucker lassen sich, entsprechend den homöopathischen Triturationen, verschieden prozentige Verreibungen herstellen. Diese können zu exakt dosierten Tabletten gepreßt werden, welche im. Bedarfsfalle in bestimmten, bequem injizierbaren Mengen Wasser aufgelöst werden.By mixing the finely powdered substance with table salt or sterile milk sugar According to the homeopathic triturations, different percent triturations can be made produce. These can be compressed into precisely dosed tablets, which are im. Need case in specific, conveniently injectable Lots of water to be dissolved.

Claims

Godfather NT-An saying:

Process for converting bacterial preparations into permanently durable, no Production of ready-to-use injection liquids suitable dry preparations, characterized in that such, in particular glycerol-containing Preparations mixed with dehydrated sodium tetraborate.