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1- (Biphenylyl-propyl) -imidazol-Derivate, Verfahren zu
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ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende
Erfindung betrifft neue l-(Biphenylylpropyl)-imidazol-Derivate, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
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Es wurden neue 1- (Biphenylyl-propyl)-imidazol-Derivate der allgemeinen
Formel
in welcher R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, R2 und R3 für
Wasserstoff oder gemeinsam für eine Methylen-Gruppe stehen, R4 für Wasserstoff oder
Halogen steht, m für 1, 2 oder 3 steht und n für 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch
verträglichen Säureadditions-Salze gefunden. Sie weisen starke antimykotische Eigenschaften
auf.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die l-(Biphenylyl-propyl)-imidazol-Derivate
der Formel (I) erhält, wenn man 2-Biphenylyl-propan-Derivate der Formel
in welcher R1 bis R*, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und X für Halogen,
den Mesylat- oder Tosylat-Rest steht, mit Imidazol, in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels umsetzt.
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Weiterhin können die erfindungsgemäß erhältlichen l-(Biphenylyl-propyl)-imidazol-Derivate
der Formel (I) durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.
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Von den erfindungsgemäßen l-(Biphenylyl-propyl)-imidazol-Derivaten
der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R1 für Wasserstoff, Chlor oder
Fluor und n für 1 oder 2 steht; R2 und R3 für Wasserstoff oder gemeinsam für eine
Methylen-Gruppe stehen; Ri für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und m für 1 oder 2
steht.
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Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
genannt:
R1n R² R³ R4m H H H 4-Cl H H H 2,4-Cl2 4-Cl H H 4-Cl H H H H.
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H H H 2-Cl,6-F H H H 2,6-C12 H H H 2-Cl H H H 3,4-Cl2 4-Cl H H H H
H H 4-F 4-Cl H H 2-Cl 4-Cl H H 4-F 4-Cl H H 2,4-Cl2 2-Cl H H 4-Cl
R1n
R² R³ R4m 2-Cl H H H 2,4-Cl2 H H 4-Cl 2-Cl H H 4-F 2,4-Cl2 H H 4-F 2-Cl H H 3,4-Cl2
2-Cl H H 2,4-C12 2-Cl H H 2-Cl H -CH2- 4-Cl H -CH2- 2,4-Cl2 4-Cl -CH2- 4-Cl H -CH2-
H H -CH2- 2-Cl, 6-F H -CH2- 2,6-Cl2 H -CH2- 2-Cl H -CH2- 3,4-Cl2 4-Cl -CH2- H H
-CH2- 4-F 4-Cl -CH2- 2-Cl 4-Cl -CH2- 4-F 4-Cl -CH2- 2,4-Cl2 2-Cl -CH2- - 4-Cl 2-Cl
-CH2- H 2,4-Cl2 -CH2- 4-Cl 2-Cl -CH2- 4-F 2,4-C12 -CH2- 4-F 2-Cl -CH2- 3,4-Cl2 2-Cl
-CH2- 2,4-Cl2 2-Cl -CH2- 2-Cl
Verwendet man beispielsweise l-(4-Chlorphenyl)-2-(4'-chlor-4-biphenylyl)
-3-methylsulfonyloxy-propan und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf
durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 2-Biphenylylpropan-Derivate sind durch die
Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1n, R2, R3 und R*m vorzugsweise
für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt
wurden. X steht vorzugsweise für Chlor, Brom, den Mesylat- und Tosylat-Rest.
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Die 2-Biphenylyl-propan-Derivate der Formel (II) sind noch nicht bekannt.
Sie können in bekannter Weise (vergleiche die Angaben der US-Patentschriften 3 927
017 und 3 991 201) erhalten werden, indem man entsprechende Biphenylyl-propanole
der Formel
in welcher R1 bis fl4, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, -tribromid
oder -pentachlorid, oder einem Sulfonylierungsmittel, wie Methylsulfochlorid oder
Tolylsulfochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie beispielsweise
Pyridin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie beispielsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 800C umsetzt.
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Die Bipheny].yl-propanole der Formel (III) sind ebenfalls noch nicht
bekannt. Sie können in bekannter Weise (vergleiche die Angaben der o.g. US-Patentschriften)
erhalten werden, indem man Biphenylacetonitrileder Formel
in welcher R'n,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Benzylhalogeniden
der Formel
in welcher R4 m die oben angegebene Bedeutung hat und Y für Chlor oder Brom steht,
in
bekannter Weise ir Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid
oder Natriumhydrid, und in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 0 und 800C alkyliert,
die entstehenden substituierten Acetonitrile der Formel
in welcher R1 bis R*, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen
mit einem Alkohol der Formel R - OH (VII) in welcher R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Salzsäure, und gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether,
und anschließender Hydrolyse in die Alkylester der Formel
in welcher R bis R4, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt
und in üblicher Weise reduziert, wie z.B. mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Lithiumborhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
beispielsweise Acetonitril.
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Als Lösungsmittel kommen für die erfindungsgemäße Umsetzung vorzugsweise
polare organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Amide, wie
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Benzo -nitril;
Alkohole, wie Butanol, und ähnliche.
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Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man
zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Löungsmittels.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man vorzugsweise
auf 1 bis 1,5 Mol 2-Biphenylylpropan-Derivat der Formel (II) 1 bis 6 Mol Imidazol
ein. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, katalytische Mengen eines
Alkalimetalljodids, wie vorzugsweise Natrium- oder Kaliumjodid, hinzuzufügen. Die
Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in üblicher Weise.
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Zur Herstellung der Säureadditionsalze der Verbindungen der Formel
(I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,
insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsaure.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise
nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
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durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden
und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch
Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze
weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen
ein sehr breites antiykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten
und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.]3. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans,
Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus
niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten,
wie Microsporon felineum sowie Penic:illium-Arten, wie Penicillium commune. Die
Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränk-und der bekämpfbaren
Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizi. können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische
Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemEee Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten kennen z.9. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die b:enge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspcnsionen und Emulsionen,
Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate könren den oc.er
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) FUll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B.
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Glycern, , (d) Sprengnittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzöger, z.B. Paraffin und (f) Resc)rptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-
und M.agnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis
(i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können nit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden ueberzügen und Hüllen versehen
sein una auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestirrmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstofeen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die Ublichen wasserlöslichen
oder wasiserunlöslichen Träger-
stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole,
Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) ocer
Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirksoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
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tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole. Silicone, bentonite, Kieselsäure, Talkum
und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
TI Agerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. ChlorfluorkohlenwEsserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1, 3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen cie üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalr'hole, Folyoxäthylensor- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aliminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverhessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Sü3rnittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Pie therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-l der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von phArmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erflncungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmeizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/cder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös pplizlerttverden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder dje erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von et"l 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ko Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchen die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben
angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden mle. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
6,8g (0,1 Mol) Imidazol und 8 g (0,02 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-3-(4-chlorphenyl)-1-propanol-methansulfonat
werden in 100 ml Dimethylformamid 15 Stunden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch
wird mit 500 ml Wasser versetzt und mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende
ölige Rückstand wird durch Verreiben mit wenig Dimethyletherzur Kristallisation
gebracht. Man erhält 4 g (52,1 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-3-(4-chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)-propan.