DE2842608A1 - METHOD FOR PRODUCING INJECTABLE LIPOSOMES - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING INJECTABLE LIPOSOMESInfo
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Description
DIpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDELDIpL-lng. P. WIRTH Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG Dr. P. WEINHOLD Dr. D. GUDEL
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20121 Mailand / ItalienSocieta Farmaceutici Italia 3.pA 1/2 Largo Guido Donegani
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Verfahren zur Herstellung von injizierbaren LiposomenProcess for the preparation of injectable liposomes
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf"ein neues Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Liposoraen..The present invention relates to "a new method for the production of injectable Liposoraen ..
Liposome sind pharmazeutische Zusammensetzungen, in welchen das Heilmittel in Teilchen enthalten ist, die aus wässerigen
und Lipidschichten in konzentrischer Anordnung bestehen. Das Heilmittel kann sowohl in der wässerigen cils auch in der Lipidschicht
enthalten sein. Die Lipidschicht besteht im allgemeinen
aus einem Phospholipid, wie Lecithin und Sphyngomyelin, einem Steroid, wie Cholesterin, und einer ionischen grenzflächenaktiven
Substanz, wie Dicety!phosphat, Stearylamin und Phosphatid säure.
Die Durchmesser der Liposome betragen 0,01 bis 5 Mikron. Das zur Herstellung von Liposomen angewendete Verfahren umfaßt
gewöhnlich zwei Hauptschritte:
1. Herstellung der Liposomen:Liposomes are pharmaceutical compositions in which the beneficial agent is contained in particles composed of aqueous and lipid layers in a concentric arrangement. The medicinal product can be contained in the aqueous cils as well as in the lipid layer. The lipid layer generally consists of a phospholipid such as lecithin and sphyngomyelin, a steroid such as cholesterol, and an ionic surfactant such as diethylphosphate, stearylamine and phosphatidic acid. The diameters of the liposomes are 0.01 to 5 microns. The process used to make liposomes usually involves two main steps:
1. Preparation of the liposomes:
Die Lipidkomponenten werden in Chloroform gelöst, das dann im Vakuum abgedampft wird. Dem Kolben, der den Rückstand als dünne Schicht enthält, wird die lleilmittellösung zugesetzt und das Ganze während 30 Sekunden bis >2 Stunden mit Ultraschall geschüttelt. Die so erhaltene Liposomensuspension enthält eine wichtige Fraktion .von nicht-eingeschlossenem Heil- · mittel, die von den Liposomen abgetrennt werden muß. • 2. Abtrennung der Liposomen vom nicht-eingeschlossenen Heilmittel: The lipid components are dissolved in chloroform, which then is evaporated in vacuo. The solvent solution is added to the flask, which contains the residue as a thin layer and the whole thing for 30 seconds to> 2 hours with ultrasound shaken. The liposome suspension obtained in this way contains an important fraction of non-enclosed medicinal means that must be separated from the liposomes. • 2. Separation of the liposomes from the non-enclosed remedy:
Dieses Verfahren erfolgt durch Säulenchromatographie mit einem Molekularsieb Sepharose 6B.This procedure is carried out using column chromatography a Sepharose 6B molecular sieve.
Die Liposomen eluieren zuerst, während das freie HeilmittelThe liposomes elute first while the drug free
* durch die Sepharose zurückgehalten wird.* is held back by Sepharose.
Ein anderes geeignetes Verfahren ist das Ultrazentrifugieren bei 100 000 g und nachfolgendes Waschen, immer mit Ultrazentrifugieren, mit gepufferter Lösung. Es hat sich gezeigt, daß die Liposomen bei Tieren antitumoral wirksame Heilmittel selektiv zu neoplastischen Zellen transportieren können.Another suitable method is ultracentrifugation at 100,000 g and subsequent washing, always with ultracentrifugation, with buffered solution. It has been shown that the liposomes are selectively antitumor therapeutic agents in animals can transport to neoplastic cells.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein neues Verfahren zum /ibtrennen von Liposomen vom nicht-eingeschlossenen Heilmittel. Dabei werden Ionenaustauscher- und adsorbierendeThe present invention now relates to a new method for separating liposomes from non-entrapped ones Remedies. Thereby ion exchangers and adsorbing
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Harze verwendet, ohne daß die Anwendung von Chromatographie erforderlich ist.Resins used without the need for the use of chromatography is.
Als Ionenaustauscherharz werden nach bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung solche verwendet, die ein organisches Grundgerüst aufweisen, das sich insbesondere von Styrol/Divinylbenzol oder Acryl- bzw. Methacrylsäure ableitet. Selbstverständlich können dafür aber auch andere Substanzen verwendet werden, die zu einem unlöslichen Polymer führen.According to preferred embodiments of the present invention, the ion exchange resin used is those which have a have an organic basic structure which is derived in particular from styrene / divinylbenzene or acrylic or methacrylic acid. Of course, other substances that lead to an insoluble polymer can also be used for this purpose.
Die Harze des Kationentyps besitzen vorzugsweise funktionelle SuIfon- oder Carbonsäuregruppen, welche in Säure- oder Salzform oder anderweitig aktivierter Form vorliegen können. Harze des Anionentyps können z.B. Polyaminofunktionen aufweisen und entweder als quaternäres Ammoniumsalz oder als freie Gruppe,in Salzform oder als anderweitig aktivierte Base vorliegen.The cation type resins preferably have sulfonic or carboxylic acid functional groups, which are in acid or salt form or otherwise activated form. For example, anion-type resins can have polyamino functions and either as a quaternary ammonium salt or as a free group, in salt form or as an otherwise activated base.
Das Ionenaustauscherharz wird der Liposomensuspension des Heilmittels, die gereinigt werden muß, zugesetzt und das Ganze 1 bis 120 Minuten lang geschüttelt.The ion exchange resin is added to the liposome suspension of the medicinal product, which needs to be cleaned, added and shaken for 1 to 120 minutes.
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Die freie Liposomensuspension wird nach Filtrieren durch eine poröse Schicht, die das Harz, auf welchen das freie Heilmittel absorbiert worden ist/ zurückhält, erhalten. Dieses neue Reinigungsverfahren, bei dem lonenatistauscherharze ver-•wendet werden, zeigt den großen Vorteil, daß sehr konzentrierte Lipcsomensuspensionen (bis zu 4 mg/ml Adriamycinhydrochlorid) 'erhalten werden können, die durch Chromatographie lait einem Molekularsieb (maximal 200 /VmI) nicht erzielt werden können. Die so erhaltene Liposomensuspension ist sehr stabil und neigt im Gegensatz zu den Suspensionen, die durch Zentrifugieren mit hoher Umdrehungsgeschwindigkeit erhalten werden, nicht zur Sedimentation. Die definitive chemische Stabilisierung wird durch Gefriertrocknen der Liposomensuspension erzielt.The free liposome suspension is obtained after filtering through a porous layer that retains the resin onto which the free therapeutic agent has been absorbed. This new purification process, in which ion exchange resins are used, has the great advantage that very concentrated liposome suspensions (up to 4 mg / ml adriamycin hydrochloride) can be obtained which cannot be achieved by chromatography on a molecular sieve (maximum 200 / VmI) can be. The liposome suspension obtained in this way is very stable and, in contrast to the suspensions obtained by centrifugation at high speed, does not tend to sediment. The final chemical stabilization is achieved by freeze-drying the liposome suspension.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung - näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. . - ; ' ■The following examples are intended to explain the present invention in more detail without, however, restricting it thereto should be. . -; '■
B ei s ρ i e 1 1: In einem Verseifungskolben wurden 1,5 g Eilecithin, 0,4 g Cholesterin und 0,2 g Dicetylphosphft in Chloroform gelöst und das Lösungsmittel' bis zur Trockene abgedampft. Eine Adriamycinhydrochloridlösung (Konzentration 20 mg/inl) in 0,007 N Pufferphosx>hat wurde darauf zugesetzt und die Lösung 1 Minute lang mit Ultraschall geschüttelt. Dann wurde die Suspension bei Raumtemperatur "unter Stickstoffatmo- · Sphäre 30 Minuten lang stehen gelassen, worauf 2 g BDH IR-50--Harz, das vorher in die Natriuraform aktiviert worden war, " zugesetzt wurden (das Gewicht bezieht sich auf das Trockengewicht und entspricht 5 ml aufgeblähtem Harz). Der Inhalt,des Kolbens wurce 30 Minuten lang geschüttelt. Dann wurde die Suspension" durch eine poröse Schicht (G" 1) filtriert·. Liposomcn mit einer variierenden Größe von 0,5 bis 2 Mikron und mit einem Gehalt von 60 % der Ausgangsmenge Adriamycin wurdenB ei s ρ i e 1 1: In a saponification flask were 1.5 g Egg lecithin, 0.4 g cholesterol and 0.2 g dicetylphosphft in Dissolved chloroform and evaporated the solvent to dryness. An adriamycin hydrochloride solution (concentration 20 mg / inl) in 0.007 N buffer phosphate was then added and ultrasonically shaken the solution for 1 minute. Then the suspension was at room temperature "under nitrogen atmosphere" Sphere left for 30 minutes, whereupon 2 g of BDH IR-50 resin, which had previously been activated into the Natriuraform, " were added (the weight is based on the dry weight and corresponds to 5 ml of puffed resin). The content, des The flask was shaken for 30 minutes. Then the suspension "was filtered through a porous layer (G" 1). Liposomes varying in size from 0.5 to 2 microns and with a content of 60% of the initial amount of adriamycin
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erhalten. Sie wurden durch Gefriertrocknung stabil gemacht.obtain. They were made stable by freeze drying.
Beispiel 2: Es v/urde V7ie in Beispiel 1 verfahren und die gleichen Mengen Adriamycin und Lipide verwendet, wobei das Schütteln mit Ultraschall auf 10 Minuten ausgedehnt v/urde, um Liposomen mit einer Größe von weniger als 1 Mikron zu erhalten. Es wurde ein nicht-granulares Harz, das ebenfalls die Funktion eines Siebes aufweist, gewählt, da der Gesamtkörper der Liposome eine Größe aufweist, die nicht ganz homogen ist. Demgemäß wurden 10 ml "Dowex 50W-X 4 (100-200 mesh)-Harz, das vorher in die Natriumform aktiviert worden war, in den Kolben eingebracht. Nach dem Filtrieren wurde eine Suspension erhalten, die Liposomen mit einer Größe von 0,2 bis 0,8 Mikron sowie 75 % des Ausgangsadriamycins enthielt. Dann wurden die. Liposomen durch Gefriertrocknung stabil.gemacht«Example 2: The procedure in Example 1 was followed and the same amounts of adriamycin and lipids were used, with shaking with ultrasound was extended to 10 minutes, to obtain liposomes less than 1 micron in size. It became a non-granular resin that also contained the Has function of a sieve, chosen because the total body of the liposome has a size that is not entirely homogeneous. Accordingly, 10 ml of "Dowex 50W-X 4 (100-200 mesh) resin, the previously activated into the sodium form in the flask brought in. After filtering, a suspension was obtained containing liposomes 0.2-0.8 microns in size as well Contained 75% of the starting adriamycin. Then the. Liposomes stable through freeze-drying. "
Beispiel 3: Eine Lösung von 5-Fluoruracil mit .einer Konzentration von 10 mg/ml in 0,007 N Pufferphosphat und mit einem pH-Wert von 8 wurde in den Verseifungskolben gegossen, der die Lipidphase enthielt, welche, wie oben beschrieben, hergestellt worden war. Die Suspension wurde wie in Beispiel 1 behandelt, wobei als Filtriex"harz 10 ml AmberIite ' IRA-400 (Cl), ' das vorher als Chlorhydrat aktiviert worden war, verwendet wii-väen. Die so erhaltenen Liposomen wurden durch Gefriertrocknung stabil gemacht.Example 3: A solution of 5-fluorouracil with a Concentration of 10 mg / ml in 0.007 N buffer phosphate and with a pH of 8 was poured into the saponification flask, containing the lipid phase prepared as described above. The suspension was treated as in Example 1, where as Filtriex "resin 10 ml AmberIite" IRA-400 (Cl), " which had previously been activated as hydrochloride was used wii-vaen. The liposomes thus obtained were dried by freeze drying made stable.
Beispiel 4: Liposomen aus 5-Flubruracil wurden, wie oben beschrieben, unter Verwendung von 1,5 g Eilecithin, 0,4 g Cholesterin und 0,2 g Stearylamin hergestellt. Als Reinigungssystern wurden 10 ml Dowex 1-Harz (50 bis 100 mesh), das vorher aktiviert' worden war, verwendet. Die so erhaltenen Liposomen wurden durch Gefriertrocknung stabilisiert. . -Example 4: Liposomes from 5-flubruracil were, as described above, using 1.5 g egg lecithin, 0.4 g cholesterol and 0.2 g stearylamine. As a cleaning system 10 ml of Dowex 1 resin (50 to 100 mesh) previously activated 'was used. The liposomes obtained in this way were stabilized by freeze-drying. . -
Beispiel 5: Es wurde unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der gleichen Mengen, wie in Beispiel 2 beschrieben, eine Adriamycin-Liposomensuspension hergestellt und unter Verwendung von 15 g adsorbierendem Rohm und Haas XAD 7:- Harz, die direkt in den Ilerstellungskolben eingebracht wurden, gei'einigt.Example 5: An adriamycin-liposome suspension was prepared under the same conditions and using the same amounts as described in Example 2 and using 15 g of adsorbent Rohm and Haas XAD 7 : resin added directly to the preparation flask , agreed.
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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
Nach Schütteln während 40 Minuten und Filtrieren durch Sinterfilterglas G 1 wurde eine Liposomensuspension erhalten, die etwa 50 % der Ausgangsmerige Adriamycin enthielt; diese Suspension wurde durch Gefriertrocknen stabilisiert.After shaking for 40 minutes and filtering through Sintered filter glass G 1 a liposome suspension was obtained, which contained about 50% of the starting merige adriamycin; these Suspension was stabilized by freeze drying.
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TEQ^TEQ ^
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