DE10137515A1 - Production of pharmaceutical preparations in charged particle dispersion form, e.g. contrast agent dispersion, including separation of particles using ion exchangers or by electrophoresis - Google Patents

Production of pharmaceutical preparations in charged particle dispersion form, e.g. contrast agent dispersion, including separation of particles using ion exchangers or by electrophoresis

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Abstract

Production of pharmaceutical preparations (A) (or their precursors) in the form of a dispersion of particles (I) with a distribution of charges comprises at least part of the particles in the dispersion separated using ion exchangers (II) or by electrophoresis. Independent claims are also included for: (1) (A) obtained by the process; and (2) apparatus for the process, including a separation zone having an inlet and outlet and containing (II).

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen oder deren Zwischenprodukten, wobei die pharmazeutische Zubereitung als Dispersion vorliegt, die in der Dispersion vorliegenden Partikel eine Ladungsverteilung aufweisen und zumindest ein Teil der in der Dispersion vorliegenden Partikel mit Hilfe von Ionenaustauschern oder durch elektrophoretische Trennverfahren abgetrennt werden. Weiter werden Vorrichtungen zur Durchführung des Verfahrens offenbart. Ferner werden pharmazeutische Zubereitungen, welche mit Hilfe des Verfahrens erhältlich sind, sowie deren Verwendung beschrieben. The invention relates to a new method for producing pharmaceutical Preparations or their intermediates, the pharmaceutical preparation is present as a dispersion, the particles present in the dispersion Have charge distribution and at least part of that present in the dispersion Particles with the help of ion exchangers or by electrophoretic separation processes be separated. Next are devices for performing the method disclosed. Furthermore, pharmaceutical preparations which are made with the help of Process are available, and their use is described.

Pharmazeutische Zubereitungen können in Form von Dispersionen vorliegen, z. B. als parenterale Fettemulsionen oder Kristallsuspensionen. In der Kernresonanztomographie werden Magnetitdispersionen als Kontrastmittel eingesetzt (siehe z. B. EP 186 616, US 5,328,681, US 5,424,419, US 5,766,572). In der internationalen Anmeldung WO 98/05430 werden ein Verfahren zur Abtrennung magnetischer Materialien aus pharmazeutischen Zubereitungen sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mittel beschrieben. Es wird gezeigt, daß Magnetitdispersionen, bei denen bestimmte magnetische Partikel selektiert werden, für die Magnetresonanzangiographie besonders gut geeignet sind. Pharmaceutical preparations can be in the form of dispersions, e.g. B. as parenteral fat emulsions or crystal suspensions. In nuclear magnetic resonance imaging magnetite dispersions are used as contrast agents (see, for example, EP 186 616, US 5,328,681, US 5,424,419, US 5,766,572). In the international application WO 98/05430 are a method for separating magnetic materials pharmaceutical preparations and agents manufactured by this process described. It is shown that magnetite dispersions in which certain magnetic particles are selected, especially for magnetic resonance angiography are well suited.

Weiterhin ist bereits bekannt, daß sich Ionen bis hin zu hochmolekularen Biomolekülen wie Proteinen durch Ionenaustausch oder Elektrophorese trennen lassen (Schwedt, Analytische Chemie, Thieme Verlag, 1995, 301 ff + 365 ff). Furthermore, it is already known that ions up to high molecular weight biomolecules how to separate proteins by ion exchange or electrophoresis (Schwedt, Analytical chemistry, Thieme Verlag, 1995, 301 ff + 365 ff).

In der Technik werden zur elektrostatischen bzw. -phoretischen Separation von Mineralien, Verunreinigungen, Wertstoffen usw. die Partikel allerdings vorher aufgeladen durch Ionenbombardment, kapazitive Induktion oder Kontaktelektrifizierung (Bronkala, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (5. Ed.) B2, 20-1, VCH Weinheim 1990). Die Trennung von Partikeln im Mikrometerbereich erfolgt trocken, im Nanometerbereich naß. Mit der Dielektrophorese hingegen können prinzipell alle Verbindungen, auch ungeladene, aufgrund ihrer Polarisierbarkeit mit elektrischen Gleichwie Wechselfeldern getrennt werden. In technology, electrostatic or -phoretic separation of Minerals, impurities, valuable materials, etc. the particles beforehand charged by ion bombardment, capacitive induction or contact electrification (Bronkala, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (5th ed.) B2, 20-1, VCH Weinheim 1990). Particles in the micrometer range are separated dry, in Nanometer range wet. In principle, with dielectrophoresis everyone can Connections, including uncharged ones, due to their polarizability with electrical Just like alternating fields are separated.

Für spezielle Anwendungen wird der Einsatz von Ionenaustauschern im Zusammenhang mit Pharmazeutika vorgeschlagen. So werden zur Änderung des pH-Werts von pH- empfindlichen pharmazeutischen Lösungen von deren Lagerungs-pH auf einen geeigneten Verabreichungs-pH Ionenaustauscher in einem separaten Behältnis vorgeschlagen (WO 9823375). Weiterhin werden für die verzögerte Abgabe von Wirkstoffen wie Pharmazeutika Ionenaustauscherharze vorgeschlagen, die mit Wirkstoff beladen und ferner mit einem entgegengesetzt geladenen Polymer bedeckt oder beladen werden (DE 196 19 313). For special applications, the use of ion exchangers is related proposed with pharmaceuticals. So to change the pH of pH sensitive pharmaceutical solutions from their storage pH to one suitable administration pH ion exchanger in a separate container proposed (WO 9823375). Furthermore, for the delayed delivery of Active substances such as pharmaceuticals ion exchange resins are proposed that are active with loaded and further covered or loaded with an oppositely charged polymer be (DE 196 19 313).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren bereitzustellen, mit dessen Hilfe die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen aus Dispersionen gelingt. The object of the present invention is to provide a further method with whose help the production of pharmaceutical preparations from dispersions succeeds.

Diese Aufgabe wird mit dem neuen Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß Patentanspruch 1 gelöst. This task is accomplished with the new pharmaceutical manufacturing process Preparations solved according to claim 1.

Das neue Herstellungsverfahren trennt Dispersionen nicht mit Hilfe eines magnetischen Filters, sondern mit Hilfe von Ionenaustauschern oder durch Elektophorese auf. The new manufacturing process does not separate dispersions using a magnetic one Filters, but with the help of ion exchangers or by electrophoresis.

Im Gegensatz zu dem aus WO 98/05430 bekannten Verfahren werden Dispersionen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht durch magnetische Kräfte, sondern durch elektrostatische Kräfte getrennt. Das Verfahren ist daher nicht wie das in WO 98/05430 beschriebene Verfahren auf magnetische Materialien beschränkt. Allerdings erfordert das erfindungsgemäße Verfahren, daß die zu selektierenden Partikel elektrostatisch geladen sind. In contrast to the method known from WO 98/05430, dispersions are used in the method according to the invention not by magnetic forces, but by electrostatic forces separated. The method is therefore not like that in WO 98/05430 described method limited to magnetic materials. However, that requires Method according to the invention that the particles to be selected are electrostatically charged are.

Die Ladung der Partikel trägt zur Stabilisierung der Dispersion bei und ist daher in den meisten Fällen vorhanden bzw. ein erwünschter Effekt. Sie rührt von gebundenen oder adsorbierten Ionen, Aminosäuren, Proteinen, Lipiden, Lipoproteinen, Nukleotiden, Ribonukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäuren, Kohlenhydraten, Glycoproteinen, natürlichen oder synthetischen Polymeren sowie deren Derivate, Aktivkohlen, Siliziumverbindungen und/oder grenzflächenaktiven Substanzen wie Tensiden her. The charge of the particles helps stabilize the dispersion and is therefore in the most cases present or a desired effect. It stems from bound or adsorbed ions, amino acids, proteins, lipids, lipoproteins, nucleotides, Ribonucleic acids, deoxyribonucleic acids, carbohydrates, glycoproteins, natural or synthetic polymers and their derivatives, activated carbons, Silicon compounds and / or surface-active substances such as surfactants.

Die Partikel können mit strukturspezifischen Substanzen kombiniert sein oder werden, welche teilweise ebenfalls stabilisierend wirken. Solche strukturspezifischen Substanzen sind u. a. Antikörper, Antikörperfragmente, spezifisch an Rezeptoren bindende Agonisten wie Zytokine, Lymphokine, Endotheline oder deren Antagonisten, sonstige spezifische Peptide oder Proteine, Rezeptoren, Enzyme, Enzymsubstrate, Nukleotide, Ribonukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäuren, Kohlenhydrate oder Lipoproteine. Als strukturspezifische Substanzen werden diejenigen bevorzugt, deren Bindungskonstante im Bereich von 105-1015 l/mol liegt. Die strukturspezifischen Substanzen lassen sich mit Hilfe geläufiger Verfahren mit den Partikeln markieren. Eine Alternative ist die Bindung über Antikörper, die gegen die Oberfläche der Partikel gerichtet sind, z. B. gegen das Hüllmaterial. The particles can be or are combined with structure-specific substances, some of which also have a stabilizing effect. Such structure-specific substances are u. a. Antibodies, antibody fragments, agonists binding specifically to receptors such as cytokines, lymphokines, endothelins or their antagonists, other specific Peptides or proteins, receptors, enzymes, enzyme substrates, nucleotides, Ribonucleic acids, deoxyribonucleic acids, carbohydrates or lipoproteins. As structure-specific substances are preferred those whose binding constant is in the range of 105-1015 l / mol. The structure-specific substances can be used Mark with the particles using common methods. Binding is an alternative antibodies directed against the surface of the particles, e.g. B. against that Shell material.

Im Gegensatz zu biochemischen Molekülen wie Proteinen, wo alle Moleküle eines Proteins unter gleichen Bedingungen dieselbe Ladung aufweisen, besitzen Partikel in pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Dispersionen, beispielsweise in Magnetitdispersionen oder Ultraschallkontrastmitteldispersionen, eine Ladungsverteilung, d. h., es liegen Ionen mit einer unterschiedlichen Anzahl an Elementarladungen (einfach, doppelt, dreifach geladen usw.) nebeneinander in der Dispersion vor. Die Auftrennung derartiger Dispersionen mit Hilfe des erfinderischen Verfahrens führt daher zu neuen pharmazeutischen Zubereitungen, die eine veränderte Ladungsverteilung aufweisen. Da die Aufnahme parenteral in den Menschen oder das Tier eingebrachter Partikel in das monozytäre Phagozytensystem (MPS) bzw. in andere Körperteile u. a. von deren Ladung abhängt, erlaubt die Separation nach der Ladung auch eine Einflußnahme auf die in-vivo pharmakokinetischen Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitungen. In contrast to biochemical molecules such as proteins, where all molecules are one Proteins with the same charge under the same conditions have particles in pharmaceutical preparations in the form of dispersions, for example in Magnetite dispersions or ultrasound contrast medium dispersions, a Charge distribution, d. that is, ions with different numbers are present Elementary charges (single, double, triple, etc.) side by side in the Dispersion before. The separation of such dispersions using the inventive The process therefore leads to new pharmaceutical preparations that are modified Have charge distribution. Because the parenteral uptake in humans or that Particles introduced into the animal into the monocytic phagocyte system (MPS) or into others Body parts u. a. depends on their cargo, the separation after charging also allows an influence on the in vivo pharmacokinetic properties of the pharmaceutical preparations.

Partikel in Magnetitdispersionen sind magnetisch, Partikel in Ultraschallkontrastmitteldispersionen sind in der Regel mit einem Gas gefüllt. Particles in magnetite dispersions are magnetic, particles in Ultrasound contrast medium dispersions are usually filled with a gas.

Die zu selektierenden Partikel weisen vorteilhafterweise eine Größe von kleiner als 10 µm auf. Besonders bevorzugt sind Partikelgrößen von 1 bis 100 nm. The particles to be selected advantageously have a size of less than 10 μm on. Particle sizes from 1 to 100 nm are particularly preferred.

Eine zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Vorrichtung besteht aus einem Separationsraum, welcher einen Ionenaustauscher enthält und einen Zu- und Ablauf hat. Spezielle Ausgestaltungen einer solchen Vorrichtung sind in Fig. 1 gezeigt. Dabei bezeichnet (1) einen Separationsraum, (2) Ionenaustauscherpartikel, (3) eine Ionenaustauschermembran, (4) eine Fritte bzw. einen Filter, (5) jeweils einen Anschluß, (6) den Zufluß und (7) den Abfluß. A device suitable for carrying out the method according to the invention consists of a separation space which contains an ion exchanger and has an inlet and outlet. Special configurations of such a device are shown in FIG. 1. Here, ( 1 ) denotes a separation space, ( 2 ) ion exchange particles, ( 3 ) an ion exchange membrane, ( 4 ) a frit or a filter, ( 5 ) each a connection, ( 6 ) the inflow and ( 7 ) the outflow.

In Fig. 2 ist schematisch eine in ein Infusionsbesteck integrierte Vorrichtung gezeigt. (8) soll dabei den Infusionsbehälter bezeichnen. A device integrated in an infusion set is shown schematically in FIG . ( 8 ) should denote the infusion container.

Die Vorrichtung kann auch als Vorsatzfilter für ein Infusions- oder Injektionsbesteck ausgeführt werden. The device can also be used as a front filter for an infusion or injection set be carried out.

Als Ionenaustauscher kommen alle gängigen handelsüblichen Ionenaustauscher in Betracht. Die gebräuchlichsten Ionenaustauscher sind gelförmig, wobei die Ionen durch das Gel mit einer Porosität von beispielsweise 3 nm zu den Austauschergruppen diffundieren müssen. Es können auch makroporöse Ionenaustauscher verwendet werden, welche Poren im Bereich von ca. 100 nm aufweisen. Bevorzugt sind Ionenaustauscher, bei denen die Austauschergruppen auf Tentakeln sitzen. Weiter können auch Ionenaustauschermembranen verwendet werden. Ferner gibt es schwache/starke Ionenaustauscher. Schwache Ionenaustauscher enthalten schwache Säure- oder Basegruppen wie z. B. R-COOH, starke Ionenaustauscher enthalten starke Säure- oder Basegruppen wie z. B. R-SO3 -. Zur vollständigen Entfernung aller geladenen Verbindungen ist der Einsatz von Anionen- und Kationenaustauscher erforderlich. All common commercially available ion exchangers can be considered as ion exchangers. The most common ion exchangers are in gel form, the ions having to diffuse through the gel with a porosity of, for example, 3 nm to the exchanger groups. Macroporous ion exchangers with pores in the range of approximately 100 nm can also be used. Ion exchangers in which the exchanger groups sit on tentacles are preferred. Ion exchange membranes can also be used. There are also weak / strong ion exchangers. Weak ion exchangers contain weak acid or base groups such as e.g. B. R-COOH, strong ion exchangers contain strong acid or base groups such as. B. R-SO 3 - . Anion and cation exchangers are required to completely remove all charged compounds.

Die Einstellung eines bestimmten pH-Wertes für die Trennung kann von Vorteil sein. Außerdem ist es vorteilhaft, die Gegenionen der Ionenaustauscher und die Verdrängungssalze bzw. einen gegebenenfalls verwendeten Elektrophoresepuffer so zu wählen, daß die Ionen und Salze physiologisch verträglich sind und in den Produkten verbleiben können. Setting a certain pH value for the separation can be advantageous. It is also advantageous to use the counterions of the ion exchanger and the Displacement salts or an electrophoresis buffer that may be used choose that the ions and salts are physiologically acceptable and in the products can remain.

Beim elektrophoretischen Trennverfahren ist die Elektrophorese als freie oder Trägerelektrophorese möglich, wie z. B. als Gel- und Papierelektrophorese. In the electrophoretic separation process, electrophoresis is either free or Carrier electrophoresis possible, such as. B. as gel and paper electrophoresis.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Kontrastmitteldispersionen, wie z. B. Magnetresonanz- oder Ultraschallkontrastmitteldispersionen. Dabei werden bereits vorhandene Magnetresonanz- bzw. Ultraschallkontrastmitteldispersionen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt. Durch die Selektion bestimmter Partikel werden die physikalischen Eigenschaften der Kontrastmitteldispersionen verändert. Die so veränderten Dispersionen können für bestimmte diagnostische Fragestellungen eingesetzt werden (z. B. Kernresonanz-Angiographie). The method according to the invention is particularly suitable for the production of Contrast medium dispersions, such as. B. magnetic resonance or Ultrasound contrast agent dispersions. Thereby already existing ones Magnetic resonance or ultrasound contrast medium dispersions with the Treated method according to the invention. By selecting certain particles the physical properties of the contrast medium dispersions are changed. The Dispersions modified in this way can be used for certain diagnostic questions are used (e.g. nuclear magnetic resonance angiography).

Darüber hinaus eignet sich das Verfahren auch zur Abtrennung störender Fremdpartikel aus pharmazeutischen Zubereitungen. In addition, the process is also suitable for the removal of disruptive foreign particles from pharmaceutical preparations.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie auf diese beschränken zu wollen. The following examples illustrate the invention without restricting it to them want.

Beispiel 1example 1 Trennung geladener Partikel aus einer Dispersion geladener Partikel mittels ElektrophoreseSeparation of charged particles from a dispersion of charged particles using electrophoresis

Ultrafiltrierte Magnetitsuspension (hergestellt nach US 4101435, Beisp. 7) in 10 mM Natriumacetatpuffer pH 5 [Zetapotential: -27 mV 70 nm Partikeldurchmesser (Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS)), r1 : 20 l/mmol Fe/s, r2 : 160 l/mmol Fe/s (Magnetresonanz (MR)), 5 mT/mol Fe (Magnetrelaxometrie (MRX) gemäß DE 195 03 664, fest), 1,1 mT/mol Fe (MRX flüssig)] wird auf das Papier MN 866 von Macherey-Nagel von der Anode abgewandt getropft. Bei 20 V/cm wird ein Teil der Partikel zur Anode hin abgelenkt, so daß die Partikel am Ende der Laufstrecke an verschiedenen Ausgängen aufgefangen werden können. Es wird eine kaum abgelenkte Fraktion (-23 mV, 60 nm, 5,1/0,7 mT/mol) sowie eine zur Anode hin abgelenkte erhalten (-25 mV, 60 nm, 5,4/0,8 mT/mol). Ultrafiltered magnetite suspension (produced according to US 4101435, Ex. 7) in 10 mM Sodium acetate buffer pH 5 [Zeta potential: -27 mV 70 nm particle diameter (Photon correlation spectroscopy (PCS)), r1: 20 l / mmol Fe / s, r2: 160 l / mmol Fe / s (Magnetic resonance (MR)), 5 mT / mol Fe (magnetic relaxometry (MRX) according to DE 195 03 664, solid), 1.1 mT / mol Fe (MRX liquid)] is on the paper MN 866 from Macherey-Nagel dripped away from the anode. At 20 V / cm part of the Particles deflected towards the anode so that the particles at the end of the run different outputs can be caught. It's going to be a little distracted Fraction (-23 mV, 60 nm, 5.1 / 0.7 mT / mol) and a deflected towards the anode obtained (-25 mV, 60 nm, 5.4 / 0.8 mT / mol).

Beispiel 2Example 2 Trennung geladener Partikel aus einer Dispersion geladener Partikel mit einem starken IonenaustauscherSeparation of charged particles from a dispersion of charged particles with a strong ion exchanger

Zu 5 ml ultrafiltrierter Magnetitsuspension [Zetapotential: -34 mV, 70 nm Partikeldurchmesser (PCS), r1 : 20 l/mmol/s, r2 : 160 l/mmol/s (MR), 5 mT/mol (MRX fest), 1, 1 mT/mol (MRX flüssig) wird 1 ml entsalzter starker Tentakelanionentauscher Fractogel EMD TMAE 650 S von Merck gegeben, mit dest. Wasser verdünnt und 1 h geschüttelt. Der Überstand wird dialysiert (-35 mV, 76 nm, 22/1671/mmol/s, 5,2/1,1 mT/mol). Die Austauscherbeads werden über Nacht mit 1 M NaCl geschüttelt und der Überstand dialysiert (-16 mV, 67 nm, 18/691/mmol/s, 1,2/0,3 mT/mol). To 5 ml of ultrafiltered magnetite suspension [zeta potential: -34 mV, 70 nm Particle diameter (PCS), r1: 20 l / mmol / s, r2: 160 l / mmol / s (MR), 5 mT / mol (MRX solid), 1, 1 mT / mol (MRX liquid) is 1 ml of desalted strong tentacle anion exchanger Fractogel EMD TMAE 650 S from Merck, with dist. Diluted water and 1 h shaken. The supernatant is dialyzed (-35 mV, 76 nm, 22/1671 / mmol / s, 5.2 / 1.1 mT / mol). The exchanger beads are shaken overnight with 1 M NaCl and the Supernatant dialyzed (-16 mV, 67 nm, 18/691 / mmol / s, 1.2 / 0.3 mT / mol).

Beispiel 3Example 3 IonenaustauschervorsatzIonenaustauschervorsatz

In einen Behälter mit zwei Anschlüssen und mindestens einer Filterfritte (siehe Fig. 1) wird geeigneter Ionenaustauscher gefüllt. Falls der Ionenaustauscher in einer Salzlösung suspendiert vorliegt, wird die Lösung anschließend durch Spülen mit Wasser ersetzt. A suitable ion exchanger is filled into a container with two connections and at least one filter frit (see FIG. 1). If the ion exchanger is suspended in a saline solution, the solution is then replaced by rinsing with water.

Beispiel 4Example 4 Abtrennung geladener Partikel aus einer Dispersion mittels IonenaustauschervorsatzSeparation of charged particles from a dispersion using an ion exchange attachment

50 µl einer negativ geladenen Latexsuspension in 10 ml dest. Wasser ergeben am PCS eine Zählrate von 615 kCps. 2 ml dieser Lösung werden auf einen Ionenaustauschervorsatz gemäß Beispiel 3, gefüllt mit 1 ml schwachem Tentakelanionentauscher Fractogel EMD DMAE 650 S von Merck, gegeben und mit dest. Wasser gespült. Der Durchlauf weist nur noch eine Zählrate von 0,4 kCps auf. Dies spiegelt die Abtrennung der geladenen Partikel wider. 50 µl of a negatively charged latex suspension in 10 ml dist. Water gives at the PCS a count rate of 615 kCps. 2 ml of this solution are added to one Ion exchange attachment according to Example 3, filled with 1 ml of weak Tentacle anion exchanger Fractogel EMD DMAE 650 S from Merck, given and with least. Rinsed water. The pass only has a count rate of 0.4 kCps. This reflects the separation of the charged particles.

Beispiel 5Example 5 Trennung geladener Partikel aus einer Dispersion geladener Partikel mit IonenaustauschervorsatzSeparation of charged particles from a dispersion of charged particles with Ionenaustauschervorsatz

1 ml Magnetitsuspension [Zetapotential: -31 mV, 66 nm Partikeldurchmesser (PCS), r1: 20 l/mmol/s, r2 : 160 l/mmol/s (MR), 5 mT/mol (MRX fest), 1, 1 mT/mol (MRX flüssig)] wird auf einen Ionenaustauschervorsatz gemäß Beispiel 4 gegeben. Danach wird mit dest. Wasser gespült, bis der aufgefangene Auslauf nicht mehr braun ist. Der Auslauf wird dialysiert (-30 mV, 66 nm, 24/170 l/mmol/s, 7/1,7 mT/mol). 1 ml magnetite suspension [zeta potential: -31 mV, 66 nm particle diameter (PCS), r1: 20 l / mmol / s, r2: 160 l / mmol / s (MR), 5 mT / mol (MRX solid), 1, 1 mT / mol (MRX liquid)] is placed on an ion exchange attachment according to Example 4. Then with dist. Rinse water until the spout is no longer brown. The spout will dialyzed (-30 mV, 66 nm, 24/170 l / mmol / s, 7 / 1.7 mT / mol).

Anschließend wird mit 10 mM NaOH (pH 12) gespült und der Auslauf aufgefangen. It is then rinsed with 10 mM NaOH (pH 12) and the spout is collected.

Dieser wird mit HCl neutralisiert und dialysiert (-21 mV, 52 nm, 19/80 l/mmol/s, 1,9/0,3 mT/mol). This is neutralized with HCl and dialyzed (-21 mV, 52 nm, 19/80 l / mmol / s, 1.9 / 0.3 mT / mol).

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen oder deren Zwischenprodukten, wobei die pharmazeutische Zubereitung als Dispersion vorliegt, die in der Dispersion vorliegenden Partikel eine Ladungsverteilung aufweisen und zumindest ein Teil der in der Dispersion vorliegenden Partikel mit Hilfe von Ionenaustauschern oder durch elektrophoretische Trennverfahren abgetrennt werden. 1. Process for the preparation of pharmaceutical preparations or their Intermediate products, the pharmaceutical preparation being in the form of a dispersion, the particles present in the dispersion have a charge distribution and at least part of the particles present in the dispersion with the aid of Ion exchangers or be separated by electrophoretic separation processes. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel magnetische Partikel sind. 2. The method according to claim 1, characterized in that the particles are magnetic Particles are. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel gasgefüllte Partikel sind. 3. The method according to claim 1, characterized in that the particles are gas-filled Particles are. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel störende Fremdpartikel sind. 4. The method according to claim 1, characterized in that the particles are disruptive Are foreign particles. 5. Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der zu selektierenden Partikel unter 10 µm liegt. 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the particle size of the particles to be selected is less than 10 microns. 6. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung aus einem Separationsraum besteht, welcher einen Ionenaustauscher enthält und einen Zu- und Ablauf hat. 6. Device for performing the method according to claim 1, characterized characterized in that the device consists of a separation space, which contains an ion exchanger and has an inlet and outlet. 7. Vorrichtung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionenaustauscher ein starker oder schwacher Anionen- und/oder Kationenaustauscher ist. 7. The device according to claim 6, characterized in that the ion exchanger is a strong or weak anion and / or cation exchanger. 8. Vorrichtung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionenaustauscher ein Tentakelionenaustauscher ist. 8. The device according to claim 6 or 7, characterized in that the Ion exchanger is a tentacle ion exchanger. 9. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionenaustauscher eine Ionenaustauschermembran ist. 9. Device according to one of claims 6 to 8, characterized in that the Ion exchanger is an ion exchange membrane. 10. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionenaustauscher mit physiologisch verträglichen Gegenionen vorbelegt ist bzw. die Verdrängung adsorbierter Ionen mit physiologisch verträglichen Salzen erfolgt. 10. The device according to one of claims 6 to 9, characterized in that the Ion exchanger is pre-populated with physiologically compatible counterions or the Adsorbed ions are displaced with physiologically acceptable salts. 11. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in ein Injektions- oder Infusionsbesteck integriert ist. 11. The device according to one of claims 6 to 10, characterized in that it is integrated into an injection or infusion set. 12. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Vorsatzfilters für ein Infusions- oder Injektionsbesteck ausgeführt ist. 12. The device according to one of claims 6 to 10, characterized in that it in the form of a front filter for an infusion or injection set. 13. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung steril ist. 13. The device according to one of claims 6 to 12, characterized in that the Device is sterile. 14. Pharmazeutische Zubereitungen erhältlich durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. 14. Pharmaceutical preparations obtainable by a process according to claim 1. 15. Kontrastmittel für die Magnetresonanzdiagnostik erhältlich durch Behandlung magnetischer Partikelsuspensionen nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1. 15. Contrast media for magnetic resonance diagnostics obtainable by treatment magnetic particle suspensions according to the method of claim 1. 16. Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik erhältlich durch Behandlung von Ultraschallkontrastmittelsuspensionen nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1. 16. Contrast agents for ultrasound diagnostics obtainable by treatment of Ultrasonic contrast medium suspensions according to the method of claim 1. 17. Verwendung von Zubereitungen gemäß Anspruch 14 als Kontrastmittel. 17. Use of preparations according to claim 14 as a contrast agent.
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