DE2819859C2

DE2819859C2 -

Info

Publication number: DE2819859C2
Application number: DE19782819859
Authority: DE
Inventors: Alan Joshua Haveringham Nottingham Gb Griffiths; Richard George Burton Joyce Nottingham Gb Towlerton; Michel Ecully Fr Lapras
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-05
Publication date: 1989-08-31
Also published as: FR2389376B1; IE46952B1; DE2819859A1; FR2389376A1; AU522209B2; AU3584278A; NZ187192A; IE780908L

Description

Durch die vorliegende Erfindung wird eine Möglichkeit zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von aller gischen Erkrankungen, insbesondere Atemstörungen geschaffen.The present invention provides a possibility for prophylactic or therapeutic treatment of all gical diseases, especially respiratory disorders.

Verbindungen mit Natriumcromoglycat-ähnlicher Wirkung können die Freisetzung von pharmakologischen Mediatoren inhibieren, die durch die in-vivo-Kombination bestimmter Arten von Anti körpern und spezifischen Antigenen entstehen, z. B. durh die Kombination reaginischer Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel 27 von GB-PS 12 92 601 - passiver cutaner Anaphylaxie-Test mit Ratten).Compounds with sodium cromoglycate-like action can inhibit the release of pharmacological mediators by the in vivo combination of certain types of anti bodies and specific antigens arise, eg. B. durh the Combination of reaginic antibodies with specific antigen (See Example 27 of GB-PS 12 92 601 - passive cutaner Anaphylaxis test with rats).

Die DE-OS 26 34 908 beschreibt die äußere Anwendung von Natriumcromoglycat und dessen Derivaten auf der Haut (ein schließlich am Auge) von Säugetieren, speziell Menschen, Katzen und Hunden.DE-OS 26 34 908 describes the external application of Sodium cromoglycate and its derivatives on the skin (a finally on the eye) of mammals, especially humans, cats and dogs.

Die DE-OS 25 00 656 betrifft die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, speziell bei Menschen durch orale Ver abreichung.DE-OS 25 00 656 relates to the treatment of diseases of the gastrointestinal tract, especially in humans by oral Ver abreichung.

Diese Druckschriften enthalten keinerlei Hinweise auf die Behandlung spezieller Krankheiten bei Pferden durch Inhalation von Natriumcromoglycat.These documents contain no indication of the Treatment of specific diseases in horses by inhalation of sodium cromoglycate.

In der DE-OS 15 43 579 wird sehr allgemein und ungenau die Verwendung von Natriumcromoglycat und einer ungeheuren Anzahl von analogen Verbindungen zur Behandlung von Tieren, die an allergisch bedingten Krankheiten leiden, erwähnt. Es findet sich jedoch keine Lehre oder kein Hinweis auf die Verwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung spezieller Krankheiten bei einem speziellen Tier, wie dem Pferd.In DE-OS 15 43 579 is very general and inaccurate the Use of sodium cromoglycate and a tremendous number of analogous compounds for the treatment of animals that allergic diseases are mentioned. It finds However, no teaching or reference to the use such compounds for the treatment of specific diseases in a special animal, like the horse.

Natriumcromoglycat ist das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carb oxychromon-5-yloxy)-propanon-2-ol; es wird auch als Cromolyn natrium bezeichnet. Es eignet sich zur Behandlung von Erkrankun gen, insbesondere Lungenerkrankungen, bei denen allergische Reaktionen oder Immunreaktionen eine Rolle spielen, wie z. B. bei bestimmten Störungen der Atmungswege und der Lunge. Beson ders erwähnenswert sind Erkrankungen, die durch Antigene hervorgerufen werden und bei denen eine Schockreaktion eintritt und langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz (SRS-A) freige setzt wird. Bei Pferden sind dies z. B. Atmungsstörungen (broken wind), Pferdeasthma (Lungenkrankheit, begleitet von schwerem Atem und starkem Heben und Senken der Flanken), chronische Lungenobstruktion (chronic obstructive pulmonary disease). Atmungsstörungen bei Pferden treten besonders häufig in feuchtem Klima auf, oder wenn schimmelndes Heu gefüttert wird oder anwesend ist.Sodium cromoglycate is the disodium salt of 1,3-bis (2-carb oxychromon-5-yloxy) -propanone-2-ol; It is also called Cromolyn sodium. It is suitable for the treatment of diseases conditions, in particular lung diseases in which allergic Reactions or immune reactions play a role, such. B. in certain disorders of the respiratory tract and lungs. Beson Of note are diseases caused by antigens be caused and in which a shock reaction occurs and slow-reacting anaphylaxis substance (SRS-A) is set. In horses, these are z. B. Respiratory disorders (broken wind), horse asthma (lung disease, accompanied by heavy breath and heavy lifting and lowering of flanks), chronic pulmonary obstruction (chronic obstructive pulmonary disease). Breast disorders in horses are particularly common in humid climates, or when moldy hay fed is or is present.

Die erforderliche Dosis an Natriumcromoglycat ist artabhängig. Beim Menschen sind häufige Dosen im Abstand von wenigen Stunden erforderlich, um einen angemessenen Schutz zu erreichen, wie z. B. aus der Druckschrift DE-OS 05 15 43 579, insbesondere Seite 9 und 10, hervorgeht. Eine so häufige Behandlung von Tieren, wie Pferden, ist jedoch in der Praxis kaum möglich.The required dose of sodium cromoglycate is species dependent. In humans, frequent doses are a few hours apart necessary to achieve adequate protection, such as z. B. from the publication DE-OS 05 15 43 579, in particular Page 9 and 10, shows. Such a frequent treatment of Animals, such as horses, is hardly possible in practice.

In überraschender und völlig unvorhersehbarer Weise hat es sich gezeigt, daß die Wirkungsdauer von Natriumcromoglycat bei Pfer den wesentlich länger ist als bei Menschen. Zum Beispiel besteht der folgende Zusammenhang zwischen der Anzahl der täglichen ver abreichten Dosen und der mittleren Schutzdauer in Tagen. In a surprising and completely unpredictable way, it has become demonstrated that the duration of action of sodium cromoglycate in horses which is much longer than humans. For example, there is the following relationship between the number of daily ver submitted doses and the mean duration of protection in days.

Anzahl von aufeinander folgenden täglichen DosenNumber of consecutive daily doses mittlere Dauer der Schutzwirkung in Tagenmean duration of protection in days 11 33 22 88th 33 1414 44 2323

Daß eine gute Schutzwirkung bei Pferden erreicht werden kann durch eine so verhältnismäßig seltene Verabreichung des Mittels war keinesfalls zu erwarten. Diese überraschend lange Wirkungs dauer erlaubt es, Natriumcromoglycat auch in der Praxis zur be handlung von Pferden anzuwenden.That a good protective effect in horses can be achieved by such a relatively rare administration of the agent was not to be expected. This surprisingly long effect permitting sodium cromoglycate to be used in practice application of horses.

Man kann das Natriumcromoglycat unmittelbar in die Atmungswege bringen, indem man das Pferd z. B. eine sehr fein zerstäubte Lösung oder ein pulverförmiges Aerosol inhalieren läßt, und zwar entweder durch Maul oder Nase. Um den Lösungsnebel zu erzeugen, kann man einen üblichen Zerstäuber verwenden. Ein solcher Zerstäuber kann z. B. aus einer Luftdüse bestehen, die einen Luftstrahl über das offene Ende eines Rohrs bläst, dessen anderes Ende in die zu zerstäubende Lösung ragt, und außerdem eine Fläche aufweisen, auf der die größeren Tropfen der zerstäubten Lösung gesammelt werden. Der Zerstäuber kann mit Druckluft oder komprimiertem Stickstoff oder Sauerstoff be trieben werden, oder man verwendet eine handbetriebene, mechanische oder vorzugsweise eine elektrische Pumpe.You can add the sodium cromoglycate directly into the respiratory tract bring by the horse z. B. a very finely atomized Inhalation solution or a powdered aerosol, and either by mouth or nose. To the solution mist too You can use a standard atomizer. On such atomizer can z. B. consist of an air nozzle, the blows an air jet over the open end of a pipe whose other end protrudes into the solution to be atomized, and also have a surface on which the larger drops of the atomized solution to be collected. The atomizer can with Compressed air or compressed nitrogen or oxygen be be driven or one uses a hand-operated, mechanical or preferably an electric pump.

Der oder die Zerstäuber sind vorzugsweise in einem Gerät montiert, das eine, über Maul und Nase des Tieres passende Inhalationskammer aufweist. Vorzugsweise ist dieses Gerät zylindrisch oder beutelförmig und besteht vorzugsweise aus einem verhältnismäßig steifen Material. Vorzugsweise sind auch noch Mittel vorgesehen, um das Gerät über Nase und Maul des Pferdes zu befestigen. Zur Erzeugung von Pulver-Aerosolen kann man den Wirkstoff in einen Druckbehälter geben oder die Vorrichtung der britischen Patentschrift 11 82 779 anwenden. Falls erwünscht, kann das erfindungsgemäß zu verabreichende Natriumcromoglycat mit einer oder mehreren anderen Verbindungen vermischt werden; für Inhalationszwecke eignen sich z. B. Wasser und grobe Lactose oder, bei Aerosolen, geeignete Treibmittel und oberflächenaktive Mittel. Das Natriumcromo glycat kann auch mit einer Verbindung vermischt werden, die die Freisetzung von SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxie-Sub stanz) verhindert oder als Antagonist für bereits festgesetzte SRS-A wirkt. Ein Beispiel für solche Anti-SRS-A-Verbindungen ist Diäthylcarbamazin. Solche Mischungen können erfindungsgemäß angewendet werden. Man kann jedoch auch den Wirkstoff kurz nach oder gleichzeitig mit der Anti-SRS-A-Verbindung verabreichen. Wird Diäthylcarbamazin verwendet, so empfiehlt sich eine Dosierung von etwa 15 bis 25 mg, z. B. 20 mg, pro kg Körper gewicht des Tieres.The atomizer (s) are preferably in one device mounted, the one fitting over the animal's mouth and nose Inhalation chamber has. Preferably, this device is cylindrical or bag-shaped and is preferably made a relatively stiff material. Preferably, too Still means provided to the device over the nose and mouth of the device Horse to attach. For the production of powder aerosols can you give the drug in a pressure vessel or the Apply the device of British Patent 11 82 779. If desired, the invention to be administered Sodium cromoglycate with one or more other compounds be mixed; for inhalation are z. B. Water and coarse lactose or, in the case of aerosols, suitable Blowing agents and surfactants. The sodium cromo glycat can also be mixed with a compound containing the Release of SRS-A (slow-acting anaphylaxis sub punching) or as an antagonist for already established SRS-A works. An example of such anti-SRS-A compounds is diethylcarbamazine. Such mixtures can according to the invention be applied. But you can also the active ingredient shortly after or simultaneously with the anti-SRS A compound. Diethylcarbamazine is used, so it is recommended Dosage of about 15 to 25 mg, z. 20 mg, per kg of body weight of the animal.

Das Natriumcromoglycat kann als Aerosol-Packung, die Wirkstoff, oberflächenaktives Mittel, Treibmittel und gegebenenfalls Wasse enthält, konfektioniert werden. Es kann in Behältern geliefert werden, die eine abgemessene Dosis austreten lassen, wie Flaschen, Pistolen und Behälter, die mit einem, den Wirk stoff enthaltenden, Präparat gefüllt sind.The sodium cromoglycate can be used as an aerosol pack, the active ingredient, surfactant, blowing agent and optionally Water contains, be made up. It can be in containers which deliver a metered dose, like bottles, pistols, and containers that come with one, the knit containing substance, preparation are filled.

Falls erwünscht, können Aerosol-Präparate einen geeigneten Aromastoff enthalten, damit sie von den Tiere williger ange nommen werden. Die erforderliche Dosierung des Natriumcromo glycats hängt natürlich ab von der Art und Schwere der zu be handelnden Erkrankung. Wird das Natriumcromoglycat z. B. in Form einer fein zerstäubten Lösung inhaliert, so beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen bis zu 160 mg, vorzugsweise etwa 40 bis 160 mg und insbesondere 40 bis 80 mg pro Tier.If desired, aerosol preparations may be suitable Contain flavoring, so that they are more willing of the animals be taken. The required dosage of sodium cromo Of course, glycate depends on the type and severity of the be acting disease. If the sodium cromoglycate z. In Inhaled form of a finely atomized solution, so is the daily dose generally up to 160 mg, preferably about 40 to 160 mg and especially 40 to 80 mg per animal.

Die oben genannten Dosierungen können aufgeteilt und pro Tag 2- bis 4mal, vorzugsweise 1- bis 2mal, eingegeben werden.The above dosages can be divided and per day 2 to 4 times, preferably 1 to 2 times.

Erfindungsgemäß behandelte Pferde zeigen eine größere Gewichts zunahme als unbehandelte Tiere. Das nachstehende Beispiel er läutert die vorliegende Erfindung: Horses treated according to the invention show greater weight increase as untreated animals. The following example he the present invention purports:

example Chronic lung obstruction in horses

Es wurden zwei, gegenüber M. faeni sensibilisierte Pferde verwen det. Die M. faeni-Sensibilisierung erfolgte, indem man eine Sporen suspension in einem Wright-Zerstäuber zerstäubte, den mit Sporen beladenen Nebel durch einen Gummischlauch in einen, am Maul des Pferdes befestigten Eimer leitete und ihn von dem Pferd normal in die Atmungswege einatmen ließ.There were two horses sensitized to M. faeni det. The M. faeni sensitization was done by taking a spore Suspension in a Wright atomizer atomized with spores laden mist through a rubber hose in one, on the mouth of the Horse mounted bucket and directed him normal by the horse inhaled into the respiratory tract.

Zerstäubtes Dinatriumcromoglycat wurde von den Pferden mit Hilfe einer Maske inhaliert, die an ihrem Maul befestigt und abgedichtet wurde. Diese Maske bestand aus einem Kunststoffeimer, in dessen Seitenwände 4 Zerstäubereinheiten eingeschweißt worden waren. Diese Zerstäuber waren gegenüber den Nüstern des Pferdes und etwa 8 bis 10 cm vom Boden des Eimers entfernt angeordnet. Im Boden des Eimers befand sich ein Einweg-Ventil, das ein Ausatmen gestattete. Die Zerstäubereinheiten waren so angebracht, daß sie sich bei der Verwendung in horizontaler Lage befanden. Jede Einheit wurde mit 2 ccm einer 1%igen wäßrigen Dinatriumcromo glycat-Lösung beschickt und mit einer Wright-Pumpe betrieben, wobei die Fließgeschwindigkeit mit Hilfe eines Ablaßventils auf 9 l/Min reduziert wurde.Atomized disodium cromoglycate was used by the horses with help a mask inhaled, which is attached to its mouth and sealed has been. This mask consisted of a plastic bucket, in which Side walls 4 atomizer units had been welded. These atomizers were opposite the horse's nostrils and placed about 8 to 10 cm from the bottom of the bucket. in the Bottom of the bucket was a one-way valve that exhaled allowed. The atomizer units were mounted so that they were in a horizontal position during use. each Unit was mixed with 2 cc of a 1% aqueous disodium cromo glycate solution and operated with a Wright pump, the flow rate by means of a drain valve was reduced to 9 l / min.

Bei dem anfänglichen Versuch wurde das Pferd vier Tage lang mit jeweils einer Dosis von 80 mg Dinatriumcromoglycat behandelt. Dann wurde es in bestimmten Abständen nach dieser Behandlungszeit mit M. faeni sensibilisiert, wobei klinisches Aussehen, Auskultation des Brustkorbs und Änderungen im intra-thorokalen Druck und arteriellen Sauerstoffdruck als Haupt-Indikatoren für das An sprechen auf die Reizung dienten.In the initial trial, the horse was with for four days each treated with a dose of 80 mg disodium cromoglycate. Then it was at certain intervals after this treatment period Sensitized with M. faeni, taking clinical appearance, auscultation of the chest and changes in intra-thoracic pressure and arterial oxygen pressure as the main indicators of the speak on the irritation served.

Bis zu 7 Tage lang zeigte das Pferd keine Reaktion auf die Sen sibilisierung, war jedoch 4 Wochen nach der anfänglichen Behand lung nicht mehr geschützt.For up to 7 days, the horse showed no reaction to the Sen however, was 4 weeks after the initial treatment no longer protected.

Bei einem zweiten Versuch schützte die 4tägige Behandlungszeit mit gleichen Mengen an Dinatriumcromoglycat das Pferd 10 Tage lang vor der M. faeni-Sensibilisierung, war jedoch nach 17tägiger Nachbehandlung nicht mehr wirksam.In a second attempt protected the 4-day treatment period with equal amounts of disodium cromoglycate the horse 10 days long before the M. faeni sensitization, however, was after 17 days Aftercare no longer effective.

Bei den abschließenden Versuchen sollte die Schutzdauer einer einzigen Dinatriumcromoglycat-Behandlung ermittelt werden.In the final experiments the protection period should be one single disodium cromoglycate treatment.

Beim ersten Versuch mit einer einzigen Dosis von 80 mg Dinatrium cromoglycat dauerte der Schutz 2 Tage, war jedoch nach 4tägiger Nachbehandlung nicht mehr festzustellen. Bei dem zweiten Versuch konnte der Schutz durch eine einzige Dosis von 160 mg Dinatrium cromoglycat eine 4tägige Nachbehandlung nicht überdauern.At the first attempt with a single dose of 80 mg disodium cromoglycat lasted 2 days, but after 4 days After treatment no longer determine. At the second try could be protected by a single dose of 160 mg disodium cromoglycat does not survive a 4-day post-treatment.

Ein zweites Pferd wurde durch die oben beschriebene 4tägige Behandlung mit Dinatriumcromoglycat 10 Tage lang geschützt.A second horse was through the 4-day described above Treatment with disodium cromoglycate protected for 10 days.

Claims

Use of sodium cromoglycate for inhalation Treatment of respiratory disorders in horses.