DE2817133C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von hyperpigmentären Dermatosen oder von Hauthyperpigmentationen mit mindestens einem aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.The invention relates to agents for the treatment of hyperpigmentary Dermatoses or of skin hyperpigmentation with at least an active ingredient in a pharmaceutically acceptable Carrier.
Dermatosen, beispielsweise Hauthyperpigmentationen, die häufig entstellend wirken, wie im Falle von Chloasma im Gesicht, stellen nicht nur ein ästhetisches Problem dar, sondern auch ein terapeutisches Problem. Eine grundsätzliche Lösung dieses Problems wurde bislang nicht aufgezeigt. Bislang haben lediglich Hydrochinon und seine Derivate in vivo bei der Behandlung von Hauthyperpigmentationen eine gewisse Wirksamkeit gezeigt. Jedoch bringen sie als Nebenwirkung die Entwicklung lange anhaltender hypopigmentierter Zonen mit sich, die bisweilen nicht mehr eliminiert werden können.Dermatoses, such as skin hyperpigmentation, are common disfiguring, as in the case of chloasma on the face, pose not only an aesthetic problem, but also a therapeutic problem. A basic solution this problem has not yet been identified. So far only have hydroquinone and its derivatives in vivo the treatment of skin hyperpigmentation a certain Effectiveness shown. However, they bring as a side effect the development of long-lasting hypopigmented zones with themselves that can sometimes no longer be eliminated.
Das Gebiet der hyperpigmentären Dermatosen umfaßt, allerdings mit wesentlich ernsteren Gesichtspunkten und Konsequenzen, bestimmte pathologische Zustände, die unter der generischen Bezeichnung präkanzeröse und kanzeröse Dermatosen (beispielsweise prämelanome Zustände und Melanome) einzuordnen sind. Für diese Dermatosen gibt es bislang keine wirksame Therapie.The field of hyperpigmental dermatoses covers, however with much more serious points of view and consequences, certain pathological conditions that under the generic Term precancerous and cancerous dermatoses (e.g. premelanoma states and melanomas). There is currently no effective therapy for these dermatoses.
In Biochemistry 1972, 11(7), 1304 bis 1306 wird die Verwendung von Aminosäuren als Substrate und Substra-kompetitiven Inhibitoren von bakterieller Glutamat-Decarboxylase beschrieben. In Can. J. Microbiol. 1976, 22(8), 1198 bis 1201 wird beschrieben, daß α,ω-Alkandicarbonsäuren und ihre Dimethylester antifungische Eigenschaften besitzen. Biochemistry 1972, 11 (7), 1304 to 1306 describes the use of amino acids as substrates and sub-competitive inhibitors of bacterial glutamate decarboxylase. In Can. J. Microbiol. 1976, 22 (8), 1198 to 1201 it is described that α, ω- alkanedicarboxylic acids and their dimethyl esters have antifungal properties.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel bereitzustellen, die für die obigen Zwecke brauchbar sind. Sie sollen insbesondere die Farbe der an Hyperpigmentation leidenden Haut normalisieren und das Auftreten bestimmter Formen präkanzeröser und kanzeröser Dermatosen unterbinden und deren Regression bewirken. The object of the invention is to provide pharmaceuticals, which are useful for the above purposes. they especially the color of those suffering from hyperpigmentation Normalize skin and the appearance of certain shapes prevent precancerous and cancerous dermatoses and cause their regression.
Erfindungsgemäß ist es möglich, hyperpigmentäre Dermatosen zu behandeln, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge des genannten Arzneimittels verabreicht.According to the invention, it is possible to hyperpigmentary dermatoses to treat, taking a therapeutically effective amount of the drug mentioned.
Die erfindungsgemäß verwendeten Dicarbonsäuren sind insbesondere ausgewählt unter: Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebazinsäure, 1,9-Nonandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure, 1,11-Undecandicarbonsäure, und 1,12-Dodecandicarbonsäure. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Natriumsalze.The dicarboxylic acids used according to the invention are in particular selected from: pimelic acid, Suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, 1,9-nonandicarboxylic acid, 1,10-decanedicarboxylic acid, 1,11-undecanedicarboxylic acid, and 1,12-dodecanedicarboxylic acid. To the The sodium salts belong to pharmaceutically acceptable salts.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Dicarbonsäure um Azelainsäure oder 1,12-Dedecandicarbonsäure. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, durch subcutane Injektion oder topische Anwendung, beispielsweise in Form von Cremes, Salben, Pasten oder Lotionen verabreicht werden.In a preferred embodiment it is the dicarboxylic acid is azelaic acid or 1,12-dedecanedicarboxylic acid. The medicaments according to the invention can be administered orally, by subcutaneous Injection or topical application, for example in Forms of creams, ointments, pastes or lotions administered will.
Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in besonderer Weise befähigt ist, die Bildung des Hauptpigments (Melanin) zu inhibieren, indem es durch eine Reaktion, die nach einer Art Konkurrenzmechanismus verläuft, die Dopatyrosinasereaktion blockiert. Der exakte Mechanismus dieser Wirkung ist bisher noch nicht aufgeklärt. Anmeldungsgemäß wurde jedoch ein Mechanismus festgestellt, der mit dem durch die aktive Komponente des Arzneimittels ausgeübten Mechanismus übereinstimmt oder verwandt ist. It has been found that the medicament according to the invention is particularly capable of forming the main pigment To inhibit (melanin) by causing a reaction that The dopatyrosinase reaction proceeds according to a kind of competitive mechanism blocked. The exact mechanism of this Effect has not yet been elucidated. According to registration however, a mechanism has been identified that is compatible with that through the active component of the drug exercised mechanism matches or is related.
Obgleich diese Beobachtungen zum besseren Verständnis der Erfindung gebracht werden, dürfen sie nicht als definitive Erklärung des ablaufenden Mechanismus aufgefaßt werden, noch sollen sie in irgendeiner Weise den Rahmen der vorliegenden Erfindung einschränken.Although these observations help to better understand the Invention brought, they must not be considered definitive Explanation of the mechanism in progress nor are they intended in any way to be within the scope of the present Limit invention.
Bei Untersuchungen des Verhaltens eines Fungus Pityrosporum orbiculare, der als Ursache von Dermatosen aufzufassen ist, die sich durch das Auftreten achromatischer oder weißlicher Sprenkelungen oder Flecken manifestiert (Pitiriasis versicolor) haben Beobachtungen in vitro und in vivo vernünftige Anhaltspunkte dafür geliefert, daß der Fungus die üblicherweise auf der Haut vorliegenden und für das Überleben und die Diffusion erforderlichen Fettsäuren metabolisiert und zur Bildung von Dicarbonsäuren führt, die daraufhin einen inhibierenden Einfluß auf die Melanogenese aufweisen.When investigating the behavior of a fungus pityrosporum orbicular, which is the cause of dermatoses, which is characterized by the appearance of achromatic or whitish Speckles or spots manifested (Pitiriasis versicolor) observations in vitro and in vivo have reasonable clues supplied for the fact that the fungus is usually on of the skin and for survival and diffusion required fatty acids are metabolized and to form Dicarboxylic acids, which then has an inhibitory influence have melanogenesis.
In diesem Zusammenhang wurde bei einer Untersuchung von Kulturen von Pityrosporum orbiculare, zu denen technische Ölsäure als Lipidergänzung zugesetzt wurde, nach der Verseifung festgestellt, daß auch Pimelinsäure, Azelainsäure und 1,9-Nonandicarbonsäure (C₁₁) vorlagen. Diese wurden durch Gaschromatographie und Massenspektrometrie identifiziert. Die C₉ und C₁₁ Vertreter der Dicarbonsäuren haben in vitro eine beträchliche Anti-tyrosinaseaktivität gezeigt, die auch bei Dicarbonsäuren mit 8, 10 und 12 Kohlenstoffatomen festgestellt wurde.In this context, an investigation by Cultures of Pityrosporum orbiculare, which include technical Oleic acid was added as a lipid supplement after the saponification found that also pimelic acid, azelaic acid and 1,9-nonandicarboxylic acid (C₁₁). These were through Gas chromatography and mass spectrometry identified. The C₉ and C₁₁ representatives of the dicarboxylic acids have in vitro demonstrated significant anti-tyrosinase activity, which also with dicarboxylic acids with 8, 10 and 12 carbon atoms was found.
Die Mercaptoderivate besitzen ebenfalls eine Inhibierungswirkung auf die Dopa-tyrosinasereaktion. The mercapto derivatives also have an inhibitory effect on the Dopa tyrosinase reaction.
Die Herstellung der Mercapto-substituierten Derivaten der Dicarbonsäuren erfolgt, indem man die Dicarbonsäure bromiert, um so viele Bromatome in die Säure einzuführen, wie durch Mercaptogruppen ersetzt werden sollen, das Bromderivat mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel umsetzt, um das entsprechende Thiouroniumsalz zu bilden und anschließend das so gebildete Salz verseift, um die entsprechenden Mercaptoderivate zu erhalten.The production of mercapto-substituted derivatives of dicarboxylic acids done by one the Dicarboxylic acid is brominated to contain as many bromine atoms in the acid introduce how to be replaced by mercapto groups, the bromo derivative with thiourea in a solvent reacted to form the corresponding thiouronium salt and then saponified the salt thus formed to the appropriate Get mercapto derivatives.
Die Bromierung der Bicarbonsäure kann erzielt werden, indem man zuerst die Dicarbonsäure mit Phosphorpentachlorid umsetzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist und anschließend zu der Schmelze unter Rühren bei einer Temperatur, die bei 60 bis 70°C gehalten wird, wasserfreies Brom zusetzt. Das auf diese Weise gebildete Bromderivat kann dann auf übliche Weise isoliert werden.The bromination of the bicarboxylic acid can be achieved by the dicarboxylic acid is first reacted with phosphorus pentachloride, until the mixture has completely melted and then to the melt with stirring at a temperature which is kept at 60 to 70 ° C, adds anhydrous bromine. The bromine derivative formed in this way can then be in the usual way Way to be isolated.
In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der Monomercaptoderivate der Dicarbonsäuren setzt man 1 Mol Dicarbonsäure mit 50 g Phosphorpentachlorid um. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit 60 ml wasserfreiem Brom umgesetzt, wobei das wasserfreie Brom im Verlauf von ungefähr 6 Stunden in kleinen Anteilen zugesetzt wird. Hierbei wird das Monobromderivat der Dicarbonsäure gebildet. Dann setzt man 1 Mol des Monobromderivats mit 50 ml Äthylalkohol und 1,1 Mol Thioharnstoff um, um das entsprechende Äthylthiouroniumsalz zu bilden, das dann verseift wird, um das entsprechende Monomercaptoderivat zu erhalten.In a preferred embodiment for producing the Monomercapto derivatives of dicarboxylic acids are placed in 1 mole Dicarboxylic acid with 50 g of phosphorus pentachloride. Subsequently the reaction product is reacted with 60 ml of anhydrous bromine, the anhydrous bromine over approximately 6 hours is added in small proportions. Here, the monobromo derivative of dicarboxylic acid formed. Then you put 1 mole of Monobromo derivative with 50 ml ethyl alcohol and 1.1 mol thiourea um to get the corresponding ethylthiouronium salt form, which is then saponified to the corresponding Monomercaptoderivat to obtain.
In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der Dimercapto-substituierten Dicarbonsäurederivate setzt man 1 Mol Säure mit 50 g Phosphorpentachlorid um und setzt 120 ml wasserfreies Brom zur erhaltenen Schmelze im Verlauf von 18 Stunden in kleinen Anteilen zu, während man die Temperatur bei 90 bis 100°C hält. Dann setzt man 1 Mol des erhaltenen Dibromids mit 2,2 Mol Thioharnstoff in 100 ml Äthylalkohol um, um das entsprechende Alkylthioroniumsalz zu bilden, das dann verseift wird, um die entsprechenden Dimercaptoderivate zu erhalten.In a preferred embodiment for producing the Dimercapto-substituted dicarboxylic acid derivatives are used 1 mol of acid with 50 g of phosphorus pentachloride and 120 ml anhydrous bromine to the melt obtained in the course of 18 hours in small increments while keeping the temperature down holds at 90 to 100 ° C. Then you put 1 mole of the obtained Dibromids with 2.2 moles of thiourea in 100 ml of ethyl alcohol um to form the corresponding alkylthioronium salt which is then saponified to give the corresponding dimercapto derivatives to obtain.
Die oben beschriebenen Dicarbonsäuren oder deren Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze können in verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, deren Wahl von der Art der Behandlung abhängt. So können sie beispielsweise in Form einer injizierbaren Suspension des aktiven Materials in einer Kochsalzlösung gebraucht werden. Wenn sie aber für topische Verabreichung gedacht sind, können sie als Cremes aufgebracht werden. Sie können auch in einer oral verabreichbaren Form dargereicht werden. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in diesen Arzneimitteln vorliegt, kann etwas variieren. Wesentlich ist lediglich, daß die Dicarbonsäuren oder deren Derivate in therapeutisch wirksamer Menge vorliegen.The dicarboxylic acids described above or their derivatives or pharmaceutically acceptable salts can be in various pharmaceutically acceptable carriers are administered, the Choice depends on the type of treatment. So you can for example in the form of an injectable suspension of active material in a saline solution. But if they are intended for topical administration, can they are applied as creams. You can also in one orally administrable form. The amount of active ingredient present in these medicines can vary slightly. It is only essential that the Dicarboxylic acids or their derivatives in therapeutically effective Amount available.
Die Menge an Dicarbonsäure oder den Derivaten oder pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, die im erfindungsgemäßen Mittel vorliegen, variiert, abhängig von der Dosisform und/oder dem behandelten Zustand. Bei oraler Verabreichung kann die Menge an aktivem Bestandteil die Gesamtmenge oder im wesentlichen die Gesamtmenge der Dosisform ausmachen. Wenn jedoch die aktive Substanz in einer Dosisform enthalten ist, die zur subcutanen Injektion geeignet ist, kann sie ungefähr 20 bis 30 Gew.-%, und vorzugsweise ungefähr 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen. Wenn das Mittel als Creme oder Lotion zur topischen Verabreichung vorliegt, kann die Dicarbonsäure oder deren Derivat zwischen ungefähr 10 und 20 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen.The amount of dicarboxylic acid or the derivatives or pharmaceutical compatible salts of these compounds, which in agents according to the invention are present, varies depending on dose form and / or condition being treated. With oral Administration can be the amount of active ingredient Total or essentially the total amount of the dosage form turn off. However, if the active substance is in a Dose form is included which is suitable for subcutaneous injection it may be about 20 to 30% by weight, and preferably about 25% by weight based on the total weight of the By means of make out. If the remedy as a cream or lotion for topical administration, the Dicarboxylic acid or its derivative between about 10 and 20 wt .-%, preferably about 15 wt .-%, based on the Make up the total weight of the product.
Es wurde ferner festgestellt, daß es vorteilhaft ist, ein keratolytisches Mittel in die erfindungsgemäßen Arzeimittel einzubringen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Mittel auf die Haut aufgebracht werden sollen. Als Beispiele für keratolytische Mittel, die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können, kann man Salicylsäure, Vitamin- A-Säure; Resorcin, Phenol, Cresol und dergleichen, nennen. Die Menge an keratolytischem Mittel, das vorteilhaft eingesetzt werden kann, variiert ebenfalls. Üblicherweise macht sie ungefähr 2 bis ungefähr 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, aus.It has also been found that it is advantageous to use a keratolytic agent in the medicaments according to the invention bring in. This is particularly the case if the Agents should be applied to the skin. As examples for keratolytic agents in the medicament according to the invention can be used, one can use salicylic acid, vitamin A acid; Resorcinol, phenol, cresol and the like. The amount of keratolytic agent that is used advantageously can also vary. Usually it does roughly 2 to about 4% by weight based on the total weight of the agent.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ohne den Gegenstand der Erfindung zu beschränken. The following examples serve to explain the production of the derivatives according to the invention without the subject to limit the invention.
Man gibt 1 Mol Dicarbonsäure (beispielsweise Azelainsäure) in einen 3-Liter-Kolben, der auf einen Magnetrührer mit Heizplatte gestellt wird, und gibt 500 g Phosphorpentachlorid zu. Nach erfolgter Umsetzung (vollständigem Schmelzen) gibt man 60 ml wasserfreies Brom in kleinen Anteilen während etwa 6 Stunden unter kontinuierlichem Rühren zu. Man hält die Reaktionstemperatur bei 60 bis 70°C.1 mol of dicarboxylic acid (for example azelaic acid) into a 3 liter flask which is attached to a magnetic stirrer Heating plate is placed, and gives 500 g of phosphorus pentachloride to. After implementation (complete Melt) 60 ml of anhydrous bromine are added in small Shares for about 6 hours under continuous Stir too. The reaction temperature is kept at 60 to 70 ° C.
Nach vollständiger Umsetzung kühlt man ab und gibt dann etwa 500 ml destilliertes Wasser vorsichtig zu, erwärmt dann etwa 30 Minuten auf dem Magnetrührer und kühlt ab.After the reaction is complete, cool and then give Carefully add about 500 ml of distilled water then on the magnetic stirrer for about 30 minutes and cools down.
Die untere organische Phase, welche aus einer dunkelgelben öligen Flüssigkeit besteht, stellt das rohe Monobromderivat dar, das im Vakuum destilliert wird.The lower organic phase, which consists of a dark yellow If there is oily liquid, the raw Monobromo derivative, which is distilled in vacuo.
Man gibt 1 Mol des Alpha-monobromderivats unter einem Abzug in einen 2-Liter-Kolben, der mit Kondensator versehen ist, und gibt dann bei 95°C 50 ml Äthylalkohol und 1,1 Mol Thioharnstoff zu. Man erhitzt die Mischung 6 Stunden am Siedepunkt, woraufhin das Alkyl-thiouroniumsalz durch Kühlen abgetrennt wird. Place 1 mole of the alpha-monobromo derivative under one Trigger in a 2 liter flask equipped with a condenser and then gives 50 ml of ethyl alcohol at 95 ° C and 1.1 moles of thiourea. The mixture is heated 6 hours at the boiling point, whereupon the alkyl thiouronium salt is separated by cooling.
Um dieses Salz zu verseifen gibt man 500 ml 5 n NaOH zu der Mischung und hält unter Rückfluß weitere 2 Stunden am Siedepunkt. Nach dem Abkühlen säuert man die Reaktionsmischung mit 5 n HCl an und nachdem man dann etwa 10 Minuten gerührt hat bildet sich eine ölige Schicht, welche entfernt wird. Man extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit Äthyläther und gibt diesen Ätherextrakt zu der zuvor entfernten öligen Schicht, welche dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet wird. Nachdem man den Äther durch Destillieren entfernt hat, wird das rohe Mercaptoderivat an einer Silicagel-Säule gereinigt.To saponify this salt, 500 ml of 5N NaOH are added to the mixture and hold under reflux for a further 2 hours at the boiling point. After cooling, the reaction mixture is acidified with 5N HCl and then after about 10 minutes has stirred an oily layer, which Will get removed. The aqueous layer is extracted three times with ethyl ether and gives this ether extract to the previously removed oily layer, which is then over anhydrous Na₂SO₄ is dried. After seeing the ether removed by distillation, the crude mercapto derivative cleaned on a silica gel column.
Um die Dimercapto-Derivate herzustellen, wiederholt man das Verfahren des vorstehenden Beispiels mit folgenden Unterschieden:Repeated to make the dimercapto derivatives following the procedure of the above example Differences:
- 1. Das Dibrom-Derivat der Dicarbonsäure wird wie das Monobromderivat hergestellt, jedoch verdoppelt man die Menge des zugesetzten Broms und verdreifacht die Reaktionszeiten; die Reaktionstemperatur wird bei 90 bis 100°C gehalten.1. The dibromo derivative of dicarboxylic acid is like that Monobromic derivative manufactured, but doubled the amount of bromine added and tripled the response times; the reaction temperature will kept at 90 to 100 ° C.
- 2. Bei der Herstellung des Mercaptoderivats werden jeweils die doppelten Mengen Alkohol, Thioharnstoff und Natriumcarbonat pro Mol Dibromid verwendet.2. In the manufacture of the mercapto derivative double the amounts of alcohol, thiourea and Sodium carbonate used per mole of dibromide.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel und deren entsprechenden Wirkstoffe zu bewerten, wurden sowohl pharmakologische Unterschungen als auch Versuche in vivo durchgeführt. To the effectiveness of the agents according to the invention and their corresponding To evaluate active substances were both pharmacological Investigations and experiments carried out in vivo.
Aus den vereinigten Lipid-Extrakten (aus Zellen und aus dem Filtrat) von Pityrosporum orbiculare Kulturen (Stamm 4709) welche 20 bis 30 Tage aus einem herkömmlichen synthetischen Medium, zu dem Ölsäure zugesetzt war, gezüchtet wurden, erhielt man einen verseifbaren Anteil mit beträchtlicher Tyrosinase- inhibierender Aktivität. Bei einer Untersuchung dieses Anteils mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), isolierte man eine Fraktion mit Rf = 1,3, welche die Dopa-Tyrosinase-Reaktion inhibieren kann.From the combined lipid extracts (from cells and from the filtrate) of Pityrosporum orbicular cultures (strain 4709) which is 20 to 30 days from a conventional synthetic Medium to which oleic acid was added was grown, you got a saponifiable portion with considerable Tyrosinase inhibitory activity. During an investigation this portion by means of thin layer chromatography (TLC), a fraction with Rf = 1.3 was isolated, which the Can inhibit dopa tyrosinase response.
Gaschromatographie Analyse und anschließende massenspektrometrische Analyse ergaben, daß in dieser Fraktion eine Reihe von C₅-C₉ Dicarbonsäuren enthalten waren, wobei die Pimelinsäure und die Azelainsäure mengenmäßig vorherrschten.Gas chromatography analysis and subsequent mass spectrometric Analysis showed that there was a Series of C₅-C₉ dicarboxylic acids were included, the Pimelic acid and azelaic acid predominated in terms of quantity.
Bei Vergleichsversuchen unter Verwendung von Proben reiner Säuren konnte für Glutarsäure (C₅) jegliche Tyrosinase inhibierende Wirkung ausgeschlossen werden, während diese Wirkung bei Verbindungen ab 7 C-Atomen augenscheinlich wird und bei Verbindungen mit 9 und 11 C-Atomen maximal ist.In comparative experiments using samples more pure Acids could cause any tyrosinase for glutaric acid (C () inhibitory effects are excluded while this Effect with compounds from 7 C atoms is evident and is maximum for compounds with 9 and 11 carbon atoms.
Insbesondere enzymatische Kinetik-Versuche zeigten, daß Azelainsäure ein brauchbarer Tyrosinase-Inhibitor mit Ki = 4,10-4 M ist.In particular, enzymatic kinetic experiments showed that azelaic acid is a useful tyrosinase inhibitor with Ki = 4.10 -4 M.
Die in vivo Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel wird in den folgenden Versuchen veranschaulicht:The in vivo application of the agents according to the invention is described in illustrated the following attempts:
Eine Creme auf der Grundlage von Azelainsäure (vgl. die nachstehenden Beispiele 3 bis 5) wird 30 Tage lang auf die dunklen Flecken folgender Patienten aufgetragen: A cream based on azelaic acid (see below Examples 3 to 5) are applied to the dark for 30 days Patches of the following patients applied:
- (a) 20 Patienten, welche an Chloasma leiden,(a) 20 patients suffering from chloasma,
- (b) 3 Patienten, welche an Poikilodermie nach Civatte leiden,(b) 3 patients suffering from Civatte poikiloderma,
- (c) 1 Patient, welcher an umgrenzter Melanose im Krebsvorstadium nach Dubreuilh (bösartige Sommersprossen) leidet.(c) 1 patient suffering from pre-cancerous melanosis to Dubreuilh (malicious freckles) suffers.
Bei allen Patienten zeigten sich nach dem Ende der Behandlung ein deutliches Aufhellen der hyperpigmentierten Zonen und in den meisten Fällen wurde eine offensichtlich vollständige Heilung ohne Nebenwirkungen erzielt. Nach 5-monatiger Beobachtung zeigten sich bei keinem der behandelten Patienten irgendwelche Spuren von Leukodermie.All patients showed up after the end of treatment a clear brightening of the hyperpigmented zones and in most cases it became an obviously complete one Healing achieved without side effects. After 5 months of observation did not show up in any of the treated patients any traces of leukoderma.
Es ist zu beachten, daß präkanzeröse umgrenzte Melanose in die Kategorie der präkanzerösen Dermatosen fällt, und es ist von fundamentaler Bedeutung, daß sich bei diesem Patienten nicht nur eine klinische Heilung sondern auch eine histologische Heilung ergab.It should be noted that precancerous circumscribed melanosis falls into the category of precancerous dermatoses, and it is of fundamental importance that this Patients not only have a clinical cure but also histological healing resulted.
Die Beispiele 3 bis 5 sind beispielhaft für Cremes, wie sie in dem vorstehenden Beispiel 2 verwendet wurden.Examples 3 to 5 are exemplary of creams such as these were used in Example 2 above.
Gew.-%% By weight
Azelainsäure 15,0Azelaic acid 15.0
Chlorkresol 0,1Chlorocresol 0.1
Titandioxyd 1,0Titanium dioxide 1.0
Salicylsäure 2,0Salicylic acid 2.0
Glycerinmonostearat 2,0Glycerol monostearate 2.0
Cetylalkohol 3,0Cetyl alcohol 3.0
Tween 80 5,0Tween 80 5.0
Natrium-lauryläthersulfat 10,0Sodium lauryl ether sulfate 10.0
Äthanolamin-lauryläthersulfat 1,0Ethanolamine lauryl ether sulfate 1.0
Olivenöl 2,0Olive oil 2.0
Vitamin C 1,0Vitamin C 1.0
mit destilliertem Wasser auffüllen auf100 Gew.-%make up to 100% by weight with distilled water
Das Mittel entspricht dem gemäß Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß 3% Salicylsäure verwendet werden.The average corresponds to that according to Example 3, with the exception that that 3% salicylic acid is used.
Das Mittel entspricht dem gemäß Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß 4% Salicylsäure verwendet wurden.The average corresponds to that according to Example 3, with the exception that that 4% salicylic acid was used.
Hinsichtlich der Behandlung von Melanomen wurden an Laboratoriumstieren folgende Versuche durchgeführt:Regarding the treatment of melanoma, laboratory animals have been used carried out the following experiments:
Infizierten Ratten wurden Proben von Hardey-Passey Melanomen entnommen und in kleinen Stücken in das subkutane Gewebe der linken Seite von Balb's C. Ratten eingepflanzt. Die Tiere wurden in zwei Gruppen von jeweils 30 Ratten aufgeteilt, von denen die eine durch tägliche intraperitoneale Injektionen von Kochsalzsuspension mit 2 mg Alpha-Mercaptoazelainsäure behandelt wurde. Infected rats were sampled from Hardey-Passey melanoma removed and in small pieces into the subcutaneous tissue planted the left side of Balb's C. rats. The Animals were divided into two groups of 30 rats each, one of which is through daily intraperitoneal Injections of saline suspension with 2 mg alpha-mercaptoazelaic acid was treated.
Den Kontrolltieren wurde 0,1 ml 0,9%ige Kochsalzlösung injiziert. Die Behandlung wurde bis zum Tod der Kontrolltiere fortgeführt, danach wurden histologische Untersuchungen sowohl an den Melanomen der behandelten Tiere als auch der Kontrolltiere durchgeführt.The control animals became 0.1 ml of 0.9% saline injected. Treatment was continued until the control animals died Histological examinations were continued both on the melanoma of the treated animals and also the control animals.
Folgende vorläufige Schlußfolgerungen können aus diesen Versuchen gezogen werden:The following preliminary conclusions can be drawn from these Try to be pulled:
- (a) Die mittlere Überlebenszeit der Tiere, die mit der Azelainsäure enthaltenden Substanz behandelt wurden, wird verlängert;(a) The mean survival of the animals with the Substance containing azelaic acid was treated, is extended;
- (b) bei den behandelten Tieren wird eine wesentliche Verzögerung beim Beginn der Entwicklung der Melanome beobachtet;(b) There is a significant delay in the treated animals at the beginning of the development of melanoma observed;
- (c) bei einigen der behandelten Tiere sind die Melanome hinsichtlich Größe und Ausmaß bedeutend verringert;(c) Some of the animals treated are melanoma significantly reduced in size and extent;
- (d) bei anderen behandelten Tieren wird anstelle des Tumors die Bildung einer schwarzen Kruste beobachtet, oder es tritt gar kein Melamon auf; und(d) in other treated animals, instead of Tumor observed the formation of a black crust, or there is no melamon at all; and
- (c) schließlich wurde bei der histologischen Untersuchung bei den behandelten Tieren ausgedehnte nekrotische Flächen gefunden.(c) Finally, the histological examination extensive necrotic in the treated animals Areas found.
Menschliche Freiwillige, welche von bösartigen Melanomen befallen waren, wurden oral mit reiner Azelainsäure behandelt. Diese wurde oral in einer täglichen Dosis von 10 Gramm einen Monat lang bei guter Verträglichkeit verabreicht. Human volunteers suffering from malignant melanoma were treated orally with pure azelaic acid. This was taken orally in a daily dose of 10 grams for a month with good tolerance administered.
Folgendes Mittel ist zur Anwendung bei subcutanen Injektionen von Alphamercapto-azelainsäure geeignet:The following agent is for subcutaneous injections of Alphamercapto-azelaic acid suitable:
Alpha-monomercapto-azelainsäure2 mg Tween 805 mg Vitamin C1 mgAlpha-monomercapto-azelaic acid 2 mg Tween 805 mg Vitamin C1 mg
Zur weitergehenden Untersuchung der inhibierenden Wirkung von Azelain- oder Dodecandicarbonsäure und deren entsprechenden Natriumsalzen auf Harding-Passey Melanome bei intraperitonealer, subcutaner oder oraler Verabreichung wurden folgende Versuche durchgeführt:For further investigation of the inhibitory effect of azelaic or dodecanedicarboxylic acid and their corresponding Sodium salts on Harding-Passey melanoma in intraperitoneal, Subcutaneous or oral administration were as follows Experiments carried out:
Balb's C Albinoratten, welchen Harding-Passey Melanome transplantiert worden waren, wurden intraperitoneal, subsutan oder oral mit Mitteln behandelt, welche Azelainsäure (C-9) oder Dodecandicarbonsäure (C-12) oder deren entsprechende Natriumsalze enthielten. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach dem Inokulieren mit den Melanomen begonnen. Den Kontrolltieren wurden täglich intraperitoneal oder subcutan 120µl Kochsalzlösung, welche 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthielt, injiziert.Balb's C albino rats, what Harding-Passey melanoma had been transplanted, were intraperitoneal, subcutaneous or treated orally with agents containing azelaic acid (C-9) or dodecanedicarboxylic acid (C-12) or their corresponding Contained sodium salts. The treatment was 24 hours started with melanoma after inoculation. The Control animals were intraperitoneally or subcutaneously daily 120µl saline, which 1 mg vitamin C and 2.5 mg Tween 80 contained, injected.
Jedes Versuchstier wurde auf eine der folgenden Arten behandelt: Each laboratory animal was treated in one of the following ways:
Tägliche intraperitoneale Injektion von 120 µl Kochsalzlösung, welche 1 mg Azelainsäure, gelöst in 5 mg ihres Dimethylesters, 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthält.Daily intraperitoneal injection of 120 µl saline, which 1 mg azelaic acid dissolved in 5 mg their Dimethyl ester, 1 mg vitamin C and 2.5 mg Tween 80 contains.
Tägliche subcutane Injektion des oben unter (a) beschriebenen MittelsDaily subcutaneous injection of the one described in (a) above Means
Tägliche subcutane Injektion von 120 µl Kochsalzlösung, welche 1 mg Dodecandicarbonsäure, gelöst in 5 mg ihres Dimethylesters, 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthält.Daily subcutaneous injection of 120 µl saline, which 1 mg of dodecanedicarboxylic acid, dissolved in 5 mg of their Dimethyl ester, 1 mg vitamin C and 2.5 mg Tween 80 contains.
Orale Verabreichung ad libitum einer wässrigen Lösung, welche 20 mg des Natriumsalzes der Azelainsäure und 1 mg Vitamin C pro cm³ Wasser enthält.Oral administration ad libitum of an aqueous solution, which is 20 mg of the sodium salt of azelaic acid and Contains 1 mg vitamin C per cm³ water.
Orale Verabreichung ad libitum einer wässrigen Lösung, welche 20 mg des Natriumsalzes der Dodecandicarbonsäure und 1 mg Vitamin C pro cm³ Wasser enthält.Oral administration ad libitum of an aqueous solution, which 20 mg of the sodium salt of dodecanedicarboxylic acid and Contains 1 mg vitamin C per cm³ water.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Es zeigt sich, daß intraperitoneale, subcutane oder orale Verabreichung von Azelainsäure, Dodecandicarbonsäure oder deren Natriumsalzen an Albinomäuse mit transplantierten Harding-Passey Melanomen eine bedeutende Verzögerung des Tumorwachstums bewirkte. The results of these experiments are summarized in Table I below. It has been shown that intraperitoneal, subcutaneous or oral administration of azelaic acid, dodecanedicarboxylic acid or their sodium salts to albino mice with transplanted Harding-Passey melanomas caused a significant delay in tumor growth.
Die Behandlung wurde 24 Stunden nach dem Inokulieren begonnen.Treatment was started 24 hours after inoculation began.
Kontrolle: Tägliche intraperitoneale oder subcutane Injektion von: 120 µl Kochsalzlösung, 1 mg Vit. C, 2,5 mg Tween 80.Control: Daily intraperitoneal or subcutaneous injection of: 120 µl saline, 1 mg Vit. C, 2.5 mg Tween 80.
- (1): Tägliche Injektion von 120 µl Kochsalzlösung, 1 mg C₉ oder C₁₂-Dicarbonsäure (Azelain- oder Dodecandicarbonsäure), gelöst in 5 mg der entsprechenden Dimethylester; 1 mg Vitamin C, 2,5 mg Tween 80.(1): Daily injection of 120 µl saline, 1 mg of C₉ or C₁₂ dicarboxylic acid (azelaic or dodecanedicarboxylic acid), dissolved in 5 mg of the corresponding dimethyl ester; 1 mg vitamin C, 2.5 mg Tween 80.
- (2): Oral ad libitum: Natriumsalz der Azelainsäure oder Natriumsalz der Dodecandicarbonsäure: 20 mg/cm³ H₂O; 1 mg Vitamin C.(2): Oral ad libitum: sodium salt of azelaic acid or Sodium salt of dodecanedicarboxylic acid: 20 mg / cm³ H₂O; 1 mg vitamin C.
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