DE2809794C2

DE2809794C2 -

Info

Publication number: DE2809794C2
Application number: DE2809794A
Authority: DE
Inventors: John Stuart Beeston Nottinghamshire Gb Nicholson; James Gordon Nuthall Nottinghamshire Gb Tantum
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1977-03-08
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1989-08-03
Also published as: SE7802603L; DD136261A5; YU54078A; FI780738A; SE436422B; LU79186A1; PT67743A; CA1105942A; NL7802520A; ES467606A1; EG13345A; DK100878A; NL189126B; NO146197C; JPS53112841A; IE46476B1; FR2383155A1; NO780785L; FI66828B; CH638482A5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung des Anteils an einem Enantiomeren einer 2-Arylpropionsäure. Von gewissen 2-Arylpropionsäuren ist es bekannt, daß sie wertvolle biologische Eigenschaften, und insbesondere entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.The present invention relates to a method for increasing the proportion on an enantiomer of a 2-arylpropionic acid. Certain 2-arylpropionic acids is known to have valuable biological properties, and in particular have anti-inflammatory properties.

Die gebräuchlichen Arbeitsweisen zur Aufspaltung durch Trennung einer Mischung der diastereoisomeren Salze einer Säure sind gewöhnlich sehr langwierig, da sie häufig mehrere Kristallisationsstufen und ferner auch zur Verbesserung der Ausbeuten eine Racemisierung des unerwünschten Enantiomeren erfordern.The usual working methods for splitting up by separating one Mixtures of the diastereoisomeric salts of an acid are usually very lengthy as they often have multiple crystallization levels and further racemization of the undesired enantiomer to improve the yields require.

Aus der US-PS 36 86 183 ist ein Verfahren zur Gewinnung optischer Isomeren von Arylalkylessigsäuren bekannt, bei dem man eine Lösung des Salzes der Säure mit einer optisch aktiven Stickstoffbase erhitzt und durch wiederholte Racemisierung und Kristallisierung ein Enantiomeres anreichert.From US-PS 36 86 183 is a process for the production of optical isomers of arylalkyl acetic acids, in which a solution of Salt of the acid is heated with an optically active nitrogen base and enriches an enantiomer by repeated racemization and crystallization.

Es wird angenommen, daß bei vielen 2-Arylpropionsäuren die biologische Aktivität von einem der optischen Isomeren größer als die seines Enantiomeren ist, und es besteht daher ein Bedarf für ein einfaches Verfahren, mit Hilfe dessen ein Enantiomeres in überwiegender Menge erhalten werden kann. It is believed that in many 2-arylpropionic acids the biological Activity of one of the optical isomers greater than that of its enantiomer and there is a need for a simple process with the help of which an enantiomer is obtained in predominant amounts can.

Es wurde nun gefunden, daß man ein gewünschtes Enantiomeres einer 2-Arylpropionsäure aus einer Mischung der diastereoisomeren Salze in einer einfachen Weise erhalten kann, bei der gewöhnlich weniger Stufen als in herkömmlichen Verfahren zur Aufspaltung erforderlich sind.It has now been found that a desired enantiomer of a 2-arylpropionic acid from a mixture of the diastereoisomeric salts in a simple Can be obtained in the way usually less stages than in conventional ones Splitting procedures are required.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erhöhung des Anteils an einem gewünschten Enantiomeren einer 2-Arylpropionsäure geschaffen, bei welchem man eine Mischung, die einen oder mehrere inerte, flüssige Kohlenwasserstoffe als Verdünnungsmittel niederer Polarität und ein Salz der 2-Arylpropionsäure mit einem Enantiomeren einer chiralen, organischen, stickstoffhaltigen Base aus der Gruppe alpha-monosubstituierte Alkylamine enthält, auf eine Temperatur von mindestens 80°C erhitzt, wobei die Base und das Verdünnungsmittel so beschaffen sind, daß das Salz der racemischen Säure in dem Verdünnungsmittel bei der Arbeitstemperatur eine Löslichkeit von 0,1 bis 10% Gew./Vol. besitzt und ein Anteil von 50 bis 98 Gew.-% des Salzes in dem Verdünnungsmittel ungelöst bleibt, wodurch ein Anteil des einen optischen Isomeren der sauren Komponente des Salzes in sein Enantiomeres umgewandelt wird, und man das Salz, von dem die saure Komponente einen erhöhten und überwiegenden Anteil an diesen Enantiomeren aufweist, abtrennt und daraus die Säure in üblicher Weise gewinnt. According to the present invention, a method for increasing the proportion on a desired enantiomer of a 2-arylpropionic acid, where you have a mixture that is inert to one or more liquid hydrocarbons as low polarity diluents and a salt of 2-arylpropionic acid with an enantiomer of a chiral, organic, nitrogenous base from the group alpha-monosubstituted Contains alkylamines at a temperature of at least 80 ° C heated, the base and the diluent being such that the salt of the racemic acid in the diluent at the working temperature a solubility of 0.1 to 10% w / v. owns and a Proportion of 50 to 98 wt .-% of the salt in the diluent undissolved remains, causing a portion of the one optical isomer of the acidic component of the salt is converted into its enantiomer, and this Salt, of which the acidic component has an increased and predominant share on these enantiomers, separated and the acid in wins in the usual way.

Die Arylgruppe der 2-Arylpropionsäure besitzt vorzugsweise die allgemeine FormelThe aryl group of 2-arylpropionic acid preferably has the general formula

worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 bedeutet und der Rest Q gleich oder verschieden ist und ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, z. B. Methyl; Aralkyl, z. B. Benzyl; Cycloalkyl, z. B. von drei bis sieben Kohlenstoffatomen, und insbesondere Cyclohexyl; Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, z. B. Monomethyl- und Monoäthyl-substituiertes Cyclohexyl; Aryl, z. B. Phenyl, und Phenyl, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, Alkoxy, vorzugsweise C_1-4-Alkoxy, Alkylthio, vorzugsweise C_1-4-Alkylthio, Cyano oder Halogen; Alkoxy, vorzugsweise C_1-4-Alkoxy; Cycloalkoxy, z. B. Cyclohexyloxy; Aryloxy, z. B. Phenoxy und Phenoxy, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Halogenatomen, insbesondere Chlor oder Fluor; Alkylthio, vorzugsweise C_1-4-Alkylthio; Aralkylthio; Cycloalkylthio; Arylthio, z. B. Phenylthio; Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl und Thenoyl; Cycloalkenyl, z. B. Cyclohexenyl; Trifluormethyl; Halogen, z. B. Fluor oder Chlor; Furyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolyl; Pyrrolinyl, Thienyl; oder 1-Oxo-2-isoindolinyl; oder zwei Q-Gruppen bilden zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, wobei die Ringe aromatisch und substituiert sein können. Beispiele von Gruppen, die durch zwei Q-Gruppen zusammen mit dem Benzol, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, umfassen Naphthyl und substituiertes Naphthyl, insbesondere Alkoxynaphthyl, Fluorenyl, Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert z. B. durch p-Chlorphenyl, Carbazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Chlor, Benzothiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Phenothiazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkoxy und Alkyl, Benzofuranyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Benzopyrano[2,3-b]pyridinyl, und 9-Oxoxanthenyl.wherein the index n is an integer from 1 to 4, preferably 1 or 2 and the radical Q is the same or different and is selected from C _1-4 alkyl, e.g. B. methyl; Aralkyl, e.g. B. Benzyl; Cycloalkyl, e.g. B. from three to seven carbon atoms, and in particular cyclohexyl; Alkyl substituted cycloalkyl, e.g. B. monomethyl and monoethyl substituted cyclohexyl; Aryl, e.g. B. phenyl, and phenyl which is substituted with, for example, 1 or 2 alkyl, preferably C _1-4 alkyl, alkoxy, preferably C _1-4 alkoxy, alkylthio, preferably C _1-4 alkylthio, cyano or halogen; Alkoxy, preferably C _1-4 alkoxy; Cycloalkoxy, e.g. B. Cyclohexyloxy; Aryloxy, e.g. B. phenoxy and phenoxy, which is substituted with, for example, 1 or 2 halogen atoms, in particular chlorine or fluorine; Alkylthio, preferably C _1-4 alkylthio; Aralkylthio; Cycloalkylthio; Arylthio, e.g. B. phenylthio; Arylcarbonyl, e.g. B. Benzoyl and Thenoyl; Cycloalkenyl, e.g. B. Cyclohexenyl; Trifluoromethyl; Halogen, e.g. B. fluorine or chlorine; Furyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolyl; Pyrrolinyl, thienyl; or 1-oxo-2-isoindolinyl; or two Q groups together form a carbocyclic or heterocyclic ring, where the rings can be aromatic and substituted. Examples of groups that can be formed by two Q groups together with the benzene to which they are attached include naphthyl and substituted naphthyl, especially alkoxynaphthyl, fluorenyl, benzoxazolyl, optionally substituted e.g. B. by p-chlorophenyl, carbazolyl, optionally substituted by chlorine, benzothiazolyl, optionally substituted by phenyl, phenothiazinyl, optionally substituted by alkoxy and alkyl, benzofuranyl, optionally substituted by phenyl, benzopyrano [2,3-b] pyridinyl, and 9- Oxoxanthenyl.

An Stelle einer substituierten Phenylgruppe kann die Arylgruppe eine Heteroarylgruppe, z. B. Benzothiazolyl, Pyrrolyl oder Thienyl sein, wobei diese Gruppen durch solche Gruppen substituiert sein können, wie sie oben für Q angegeben wurden.Instead of a substituted phenyl group, the aryl group a heteroaryl group, e.g. B. benzothiazolyl, pyrrolyl or thienyl, these groups being separated by such groups may be substituted, as indicated for Q above.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die Arylgruppe die allgemeine FormelParticularly preferred compounds are those in which the Aryl group the general formula

in welcher m den Wert 0 oder 1 hat, und die Reste R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy und/oder Methoxy bedeuten, besitzt. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in welchen m den Wert 0 hat.in which m has the value 0 or 1, and the radicals R³, R⁴ and R⁵ are identical or different and are hydrogen, chlorine, fluorine, hydroxyl and / or methoxy. Those compounds in which m has the value 0 are particularly preferred.

Andere bevorzugte Arylgruppen umfassen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) und diejenigen, in welchen n den Wert 1 besitzt und Q in der 3-Stellung steht und Benzoyl oder Phenoxy ist, oder in der 4-Stellung steht und 1-Oxo-2-isoindolinyl ist.Other preferred aryl groups include 2- (6-methoxy-2-naphthyl) and those in which n is 1 and Q is in the 3-position and is benzoyl or phenoxy, or in the 4-position and 1-oxo Is -2-isoindolinyl.

Die Erfindung ist besonders auf 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, und insbesondere für die Erzielung einer überwiegenden Menge an dem (+)-Isomeren anwendbar.The invention is particularly directed to 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, and especially for achieving a predominant one Amount of the (+) - isomer applicable.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durchgeführt werden, indem man eine racemische 2-Arylpropionsäure, irgendein Enantiomeres einer 2-Arylpropionsäure, oder Mischungen, die eine überwiegende Menge an irgendeinem Enantiomeren enthalten, einsetzt. Je nach den besonderen eingesetzten Salzen kann das erfindungsgemäße Verfahren zu einer Erhöhung einer der Enantiomeren der Säure führen. Die Verwendung einer racemischen Säure führt zur Bildung eines Salzes, das eine überwiegende Menge eines Enantiomeren der Säure enthält. Da das Verfahren das Material nicht in allen Fällen ausschließlich in das Salz des einen Enantiomeren der Säure umwandelt, ist es oftmals wünschenswert, das erhaltene Material in einer minimalen Anzahl (gewöhnlich nicht mehr als zwei) von üblichen Umkristallisationsstufen oder anderen Mitteln zur Reinigung zu behandeln, Die gewünschte Säure kann aus dem Salz in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Ansäuern des Salzes mit einer verdünnten Mineralsäure und anschließender Extraktion der wässerigen Mischung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Die Umkristallisation der Säure kann die optische Reinheit noch weiter verbessern.The method according to the invention can be carried out by a racemic 2-arylpropionic acid, any enantiomer a 2-arylpropionic acid, or mixtures that contain a predominant amount of any enantiomer, starts. Depending on the special salts used can the inventive method to increase one of the Lead enantiomers of acid. The usage a racemic acid leads to the formation of a salt, the contains a predominant amount of an enantiomer of the acid. Because the process does not use the material in all cases exclusively converted to the salt of one enantiomer of the acid, it is often desirable to obtain the material obtained in a minimal number (usually not more than two) of conventional recrystallization stages or other means to treat for cleaning, the desired acidity can come from the salt can be obtained in the usual way, for example by acidifying the salt with a dilute mineral acid and then extracting the aqueous mixture with a suitable organic solvent. The recrystallization the acid can still have the optical purity improve further.

Es ist ersichtlich, daß die Auswahl der Base von der 2-Arylpropionsäure abhängen wird. Die Auswahl des Verdünnungsmittels wird von der 2-Arylpropionsäure und der Base abhängen.It can be seen that the choice of base is from 2-arylpropionic acid will depend. The choice of the diluent will depend on the 2-arylpropionic acid and the base.

Die Base ist ein α-monosubstituiertes Alkylamin, und vorzugsweise ein a-monosubstituiertes Äthylamin, insbesondere ein α-Phenyläthylamin, in welchem der Phenylring durch eine oder mehrere Gruppen, wie beispielsweise Alkyl, z. B. C_1-4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, Halogen, z. B. Chlor oder Fluor, Alkoxy, z. B. C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, substituiert sein kann. Besonders bevorzugte Basen sind
(-)-α-Methylbenzylamin und
(-)-a-(2-Methoxyphenyl)-äthylamin. The base is an α- monosubstituted alkylamine, and preferably an a -monosubstituted ethylamine, especially an α- phenylethylamine, in which the phenyl ring is substituted by one or more groups such as alkyl, e.g. B. C _1-4 alkyl, especially isopropyl, halogen, e.g. B. chlorine or fluorine, alkoxy, e.g. B. C _1-4 alkoxy, especially methoxy, may be substituted. Bases are particularly preferred
(-) - α- Methylbenzylamine and
(-) - a - (2-methoxyphenyl) ethylamine.

Andere geeignete Basen umfassenOther suitable bases include

(-)-α-(4-Isopropylphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(3-Chlorphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(4-Fluorphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(3-Fluorphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(2-Fluorphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(2-Chlorphenyl)-äthylamin,
(+)-α-(2-Methoxyphenyl)-äthylamin,
(-)-α-(2,6-Dimethoxyphenyl)-äthylamin und
(+)-α-Cyclohexyläthylamin.(-) - α - (4-isopropylphenyl) ethylamine,
(-) - α - (3-chlorophenyl) ethylamine,
(-) - α - (4-fluorophenyl) ethylamine,
(-) - α - (3-fluorophenyl) ethylamine,
(-) - α - (2-fluorophenyl) ethylamine,
(-) - α - (2-chlorophenyl) ethylamine,
(+) - α - (2-methoxyphenyl) ethylamine,
(-) - α - (2,6-Dimethoxyphenyl) ethylamine and
(+) - α- Cyclohexylethylamine.

Vorzugsweise wird die Mischung von Verdünnungsmittel und Salz auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 150°C, z. B. im Bereich von 95 bis 130°C erhitzt. Das Erhitzen wird gewöhnlich über einen Zeitraum von zumindest 1 Stunde, z. B. 8 bis 96 Stunden, durchgeführt.Preferably the mixture of diluent and Salt to a temperature in the range of 90 to 150 ° C, e.g. B. heated in the range of 95 to 130 ° C. Heating becomes common over a period of at least 1 hour, e.g. B. 8 up to 96 hours.

Es wird bevorzugt, daß das Verhältnis von dem Salz zu dem Verdünnungsmittel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 100 Gew./Vol., z. B. im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 15 Gew./Vol. liegt.It is preferred that the ratio of the salt to that Diluent in the range of 1: 1 to 1: 100 w / v, e.g. B. in the range of 1: 5 to 1:15 w / v. lies.

Vorzugsweise ist die Löslichkeit des Salzes der racemischen Säure in dem Verdünnungsmittel bei Arbeitstemperatur im Bereich von 0,5 bis 2% Gew./Vol. Preferably the solubility of the salt is racemic Acid in the diluent at working temperature in the range of 0.5 to 2% w / v.

Es bleiben 50 bis 98 Gewichtsprozent des Salzes, zum Beispiel 80 bis 95 Gewichtsprozent, in dem Verdünnungsmittel bei Arbeitstemperatur ungelöst.50 to 98 percent by weight of the salt remains, for example 80 up to 95 percent by weight in the diluent at working temperature unsolved.

Das inerte Verdünnungsmittel ist bei der Temperatur, auf welche die Mischung erhitzt wird, eine Flüssigkeit mit niederer Polarität und enthält einen oder mehrere Kohlenwasserstoffe. Das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise eine Mischung von Kohlenwasserstoffen, die überwiegend aliphatisch sind, und es hat vorzugsweise einen Siedepunkt im Bereich von 110° bis 135°C. Polare Verbindungen in Mengen von beispielsweise bis zu 1% können in dem Verdünnungsmittel enthalten sein.The inert diluent is at the temperature to which the Mixture is heated, containing a liquid of low polarity one or more hydrocarbons. The diluent is preferably a mixture of hydrocarbons that are predominantly aliphatic and preferably has a boiling point in the range of 110 ° to 135 ° C. Polar compounds in amounts of, for example, up to 1% can be contained in the diluent.

Es wird vorgezogen, daß das Verdünnungsmittel so beschaffen ist, daß die Reaktion unter Rückfluß durchgeführt werden kann.It is preferred that the diluent be such that the Reaction can be carried out under reflux.

Es kann wünschenswert sein, das Erhitzen unter einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, durchzuführen, um eine Bildung von Nebenprodukt zu vermeiden.It may be desirable to heat under an inert atmosphere, for example under nitrogen, to form a by-product to avoid.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, in denen Flurbiprofen (±)-2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure ist. Sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben wird, werden die spezifischen Drehungen in Äthanol bei einer Konzentration von 1% Gew./Vol. und bei Raumtemperatur gemessen.The invention is explained in more detail in the examples below. in which flurbiprofen (±) -2- (2-fluoro-4-biphenyl) propionic acid is. Unless expressly something else is specified, the specific rotations are in ethanol at a concentration of 1% w / v. and at room temperature measured.

Embodiments Examples 1 to 31

Es wurden verschiedene Mischungen, die ein Aminsalz einer 2-Arylpropionsäure und ein Verdünnungsmittel enthielten, das aus einem oder mehreren flüssigen, organischen Verbindungen bestand, gerührt und erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurden die heißen Mischungen durch einen mit Dampf beheizten Büchner-Trichter filtriert, die Salze mit dem heißen Verdünnungsmittel gewaschen, im Vakuum getrocknet, mit verdünnter Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die sauren Mischungen mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man 2-Arylpropionsäuren mit einer von der sauren Komponente des Salzes beim Beginn des Versuches abweichenden optischen Aktivität erhielt.There have been various mixtures containing an amine salt Contained 2-arylpropionic acid and a diluent that from one or more liquid, organic compounds consisted, stirred and heated. After heating is complete the hot mixtures were heated by steam Büchner funnel filtered, the salts with the hot diluent washed, dried in vacuo, with diluted Acidified sulfuric acid or hydrochloric acid and the acidic mixtures extracted with ether. The ether extracts were washed with water, dried and concentrated, whereby to 2-arylpropionic acids with one of the acidic component of the salt at the start of the experiment received optical activity.

Die Einzelheiten und die Ergebnisse der verschiedenen Beispiele sind in der nachfolgenden Tabelle niedergelegt. The details and the results of the various examples are set out in the table below.

Key to the table 2-arylpropionic acids

A1 = (±)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
A2 = 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure; [α]_D = -30°
A3 = 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure; [α]_D = -44,7°
A4 = 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure; [α]_D = +8,9°A1 = (±) -2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid
A2 = 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid; [ α ] _D = -30 °
A3 = 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid; [ α ] _D = -44.7 °
A4 = 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid; [ α ] _D = + 8.9 °

Die optisch reinen Isomeren der Verbindungen A1, A2, A3 und A4 haben [α]_D-Werte von +44,7° oder -44,7°.The optically pure isomers of the compounds A1, A2, A3 and A4 have [ α ] _D values of + 44.7 ° or -44.7 °.

B = (±)-2-(2′-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure:
Das optisch reine (+)-Isomere hat einen Wert von [a]_D = +50,3°.
C = (±)-2-(2,2′,4′-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure:
Das optisch reine (+)-Isomere hat einen Wert von [α]_D = +35,9°.
D = (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure:
Das optisch reine (+)-Isomere hat einen Wert von [α]_D = +66°. (Die spezifische Drehung dieser Säure wurde in Chloroform bei einer Konzentration von 1% Gew./Vol. gemessen.)
E = (±)-2-[4-(2-Fluorphenoxy)-phenyl]-propionsäure:
Das optisch reine (+)-Isomere hat einen Wert von [α]_D = +42,0°.
F = (±)-2-(2-Hydroxy-4-biphenylyl)-propionsäure:
Das optisch reine (+)-Isomere hat einen Wert von [α]_D = +47,6°.B = (±) -2- (2′-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid:
The optically pure (+) - isomer has a value of [ a ] _D = + 50.3 °.
C = (±) -2- (2,2 ′, 4′-trifluoro-4-biphenylyl) propionic acid:
The optically pure (+) - isomer has a value of [ α ] _D = + 35.9 °.
D = (±) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid:
The optically pure (+) - isomer has a value of [ α ] _D = + 66 °. (The specific rotation of this acid was measured in chloroform at a concentration of 1% w / v.)
E = (±) -2- [4- (2-fluorophenoxy) phenyl] propionic acid:
The optically pure (+) - isomer has a value of [ α ] _D = + 42.0 °.
F = (±) -2- (2-hydroxy-4-biphenylyl) propionic acid:
The optically pure (+) - isomer has a value of [ α ] _D = + 47.6 °.

Amines

G = (-)-α-Methylbenzylamin
H = (-)-α-(4-Isopropylphenyl)-äthylamin
J = (+)-α-Cyclohexyläthylamin
K = (-)-α-(3-Chlorphenyl)-äthylamin
L1 = (+)-α-(2-Methoxyphenyl)-äthylamin
L2 = (-)-α-(2-Methoxyphenyl)-äthylamin
M = (-)-α-(4-Fluorphenyl)-äthylamin
N = (+)-α-(2-Fluorphenyl)-äthylamin
O = (-)-α-(2-Chlorphenyl)-äthylamin
P = (-)-α-(3-Fluorphenyl)-äthylaminG = (-) - α -methylbenzylamine
H = (-) - α - (4-isopropylphenyl) ethylamine
J = (+) - α- cyclohexylethylamine
K = (-) - α - (3-chlorophenyl) ethylamine
L1 = (+) - α - (2-methoxyphenyl) ethylamine
L2 = (-) - α - (2-methoxyphenyl) ethylamine
M = (-) - α - (4-fluorophenyl) ethylamine
N = (+) - α - (2-fluorophenyl) ethylamine
O = (-) - α - (2-chlorophenyl) ethylamine
P = (-) - α - (3-fluorophenyl) ethylamine

solvent

R = Erdölfraktion, Anfangssiedepunkt 112°C
S = (-)-α-Pinen
T = Myrcen
U1 = 85% R + 15% Toluol
U2 = 67% R + 33% Toluol
V = Erdölfraktion, Siedepunktsbereich 120 bis 160°C
W = Erdlöfraktion, Anfangssiedepunkt 125°C
X = Octan
Y = Erdölfraktion, Anfangssiedepunkt 115°C, mit einem Gehalt von 1% n-Butanol
Z = ToluolR = petroleum fraction, initial boiling point 112 ° C
S = (-) - α -pinene
T = myrcene
U1 = 85% R + 15% toluene
U2 = 67% R + 33% toluene
V = petroleum fraction, boiling point range 120 to 160 ° C
W = petroleum fraction, initial boiling point 125 ° C
X = octane
Y = petroleum fraction, initial boiling point 115 ° C, with a content of 1% n-butanol
Z = toluene

Example 32

Flurbiprofen (4,75 kg) wurde mit einer Erdölfraktion vom Siedepunkt 125°C (48 Liter) gemischt und die Mischung unter Stickstoff gerührt und zur Herstellung einer Lösung erhitzt. (-)-α-Methylbenzylamin (2,35 kg) wurden in dem gleichen Lösungsmittel (23 Liter) unter Rühren zugegeben und die Mischung dann unter Rückfluß und unter Stickstoff 72 Stunden lang erhitzt. Die Innentemperatur war 125°C. Die Mischung wurde dann filtriert und das Salz mit dem heißen Lösungsmittel (wie oben) gewaschen und getrocknet. Man erhielt das (-)-α-Methylbenzylamin-Salz der 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (5,4 kg) in 76%iger Ausbeute. Ein kleiner Teil dieses Salzes wurde angesäuert und man erhielt 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure mit einem Wert von [α]_D = +33°. Der Rest wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ein Teil angesäuert, wodurch man 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure mit einem Wert von [α]_D = +41° erhielt.Flurbiprofen (4.75 kg) was mixed with a petroleum fraction boiling at 125 ° C (48 liters) and the mixture was stirred under nitrogen and heated to prepare a solution. (-) - α- Methylbenzylamine (2.35 kg) in the same solvent (23 liters) was added with stirring and the mixture was then heated under reflux and under nitrogen for 72 hours. The inside temperature was 125 ° C. The mixture was then filtered and the salt washed with the hot solvent (as above) and dried. The (-) - α- methylbenzylamine salt of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid (5.4 kg) was obtained in 76% yield. A small part of this salt was acidified and 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid was obtained with a value of [ α ] _D = + 33 °. The rest was recrystallized from isopropanol and some acidified, whereby 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with a value of [ α ] _D = + 41 ° was obtained.

Der Rest des umkristallisierten Salzes (4,3 kg) wurde mit Petroläther (Siedepunkt 102 bis 120°C; 35 Liter) und Wasser (37 Liter) gemischt und die Mischung unter Stickstoff gerührt. Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 kg) zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die heiße organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, filtriert, abgekühlt und das Produkt durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure mit einem Wert von [α]_D = +43,7°, was eine 98%ige optische Reinheit bedeutet.The rest of the recrystallized salt (4.3 kg) was mixed with petroleum ether (boiling point 102 to 120 ° C; 35 liters) and water (37 liters) and the mixture was stirred under nitrogen. Concentrated hydrochloric acid (1 kg) was added and the mixture was refluxed for 1 hour. The hot organic layer was separated, washed with water, filtered, cooled and the product collected by filtration, washed with hexane and dried. 2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with a value of [ α ] _D = + 43.7 ° was obtained, which means a 98% optical purity.

Das Filtrat nach dem anfänglichen Erhitzen des Salzes während 72 Stunden wurde zusammen mit dem aus den Mutterlaugen aus der Isopropanol-Umkristallisation des Salzes und der Petroläther-Umkristallisation der Säure erhaltenen Feststoff erneut zur Behandlung mit einer weiteren Menge Flurbiprofen zurückgeführt.The filtrate after the initial heating of the salt during Together with that from the mother liquors was 72 hours from the isopropanol recrystallization of the salt and Petroleum ether recrystallization of the solid obtained again for treatment with another amount of flurbiprofen returned.

Das Aminsalz der racemischen Säure hatte eine Löslichkeit in der Erdölfraktion von 124 ml/g bei 125°C.The racemic acid amine salt had solubility in the petroleum fraction of 124 ml / g at 125 ° C.

Example 33

Das (-)-α-Methylbenzylammoniumsalz (1 Gewichtsteil) von Flurbiprofen wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C; 10 Volumteile) gemischt und 72 Stunden lang auf 116°C in einem verschlossenen Autoklaven erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt und filtriert und das Salz mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine 95,5%ige Ausbeute an Salz, welches die 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure lieferte, die einen Wert für die Drehung [α]_D = +21,9° hatte.The (-) - α- methylbenzylammonium salt (1 part by weight) of flurbiprofen was mixed with petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C; 10 parts by volume) and heated to 116 ° C in a sealed autoclave for 72 hours. The mixture was then cooled and filtered and the salt washed with petroleum ether and dried in vacuo. A 95.5% yield of salt was obtained, which gave the 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, which had a value for the rotation [ α ] _D = + 21.9 °.

Claims

1. A process for increasing the proportion of an enantiomer of a 2-arylpropionic acid, characterized in that a mixture containing one or more inert, liquid hydrocarbons as a diluent of low polarity and a salt of 2-arylpropionic acid with an enantiomer of a chiral, organic, contains nitrogenous base from the group α -monosubstituted alkylamines, heated to a temperature of at least 80 ° C, the base and the diluent being such that the salt of the racemic acid in the diluent at the working temperature has a solubility of 0.1 to 10% w / v and a portion of 50 to 98% by weight of the salt remains undissolved in the diluent, thereby converting a portion of the one optical isomer of the acidic component of the salt to its enantiomer and the salt, of which the acidic component increases and has a predominant proportion of this enantiomer, separated off and the acid obtained therefrom in the usual manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that a salt of 2-arylpropionic acid is used, in which the aryl group has the general formula in which m has the value 0 or 1, and the radicals R³, R⁴ and R⁵ are identical or different and are hydrogen, chlorine, fluorine, hydroxyl and / or methoxy.

3. The method according to claim 2, characterized in that the salt of 2-arylpropionic acid is salts of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, 2- (2′-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, 2- (2,2 ′, 4′-trifluoro-4-biphenylyl) propionic acid, 2- (2-hydroxy-4-biphenylyl) propionic acid, 2- [4- (2-fluorophenoxy) phenyl] propionic acid or 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid starts.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that an α- monosubstituted ethylamine is used as the α- monosubstituted alkylamine.

5. The method according to claim 4, characterized in that one uses as α -monosubstituted ethylamine an α -phenylethylamine in which the phenyl ring can be substituted by one or more C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or halogen groups can.

6. The method according to claim 5, characterized in that as the enantiomer of α- phenylethylamine, (-) - α- methylbenzylamine, (-) - α - (2-methoxyphenyl) ethylamine, (-) - α - (4- Isopropylphenyl) ethylamine, (-) - α - (3-chlorophenyl) ethylamine, (-) - α - (4-fluorophenyl) ethylamine, (-) - α - (3-fluorophenyl) ethylamine, (-) - α - (2-Fluorophenyl) ethylamine and (-) - α - (2-chlorophenyl) ethylamine.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized characterized in that the mixture is brought to a temperature heated from 90 to 150 ° C.

8. The method according to claim 7, characterized in that that the mixture is heated to a temperature of 95-130 ° C.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized characterized in that the mixture is 8 to 96 hours heated long.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized characterized in that the ratio of salt to diluent in the range from 1: 1 to 1: 100 w / v. lies.

11. The method according to claim 10, characterized in that the ratio of salt to diluent in Range from 1: 5 to 1:15 w / v. lies.

12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized characterized in that the solubility of the salt of the racemic Acid in the diluent in the range of 0.5 to 2% w / v lies.

13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized characterized in that 80 to 95 wt .-% of the salt in the Thinners are undissolved at the working temperature.

14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized characterized in that the diluent is a mixture of hydrocarbons, which is predominantly aliphatic are, and which has a boiling point in the range of 110 to 135 ° C.