SE436422B - PROCEDURE FOR OKING THE PROPORTION OF AN INJURED ENANTIOMES OF A 2-ARYL PROPIONIC ACID - Google Patents

PROCEDURE FOR OKING THE PROPORTION OF AN INJURED ENANTIOMES OF A 2-ARYL PROPIONIC ACID

Info

Publication number
SE436422B
SE436422B SE7802603A SE7802603A SE436422B SE 436422 B SE436422 B SE 436422B SE 7802603 A SE7802603 A SE 7802603A SE 7802603 A SE7802603 A SE 7802603A SE 436422 B SE436422 B SE 436422B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
salt
acid
process according
ethylamine
diluent
Prior art date
Application number
SE7802603A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7802603L (en
Inventor
J S Nicholson
J G Tantum
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9697/77A external-priority patent/GB1596032A/en
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of SE7802603L publication Critical patent/SE7802603L/en
Publication of SE436422B publication Critical patent/SE436422B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

780-27603-6 (0 Ra Rs vari m är 0 eller l och R3, R4 och R5 kan vara lika eller olika och betecknar väte, klor, fluor, hydroxi ellermetoxi, genom att man fram- ställer ett salt av en blandning av 2-arylpropionsyra med en enantiomer av en chiral organisk kvävehaltig bas i ett inert flytande kolväte- utspädningsmedel, vari en del av saltet förblir olöst, varvid den chirala organiska kvävehaltiga basen är d-cyklohexylamin eller en K-fenyletylamin, vari fenylringen eventuellt är substituerad med en Cl_4-alkyl-, Cl_4-alkoxi- eller halogengrupp, saltet och utspädnings- medlet användes i ett förhållande av från 1:1 till l:l00 (vikt/volym), och basen och utspädningsmedlet utväljes så att saltet av den race- miska 2-arylpropionsyran har en löslighet av 0,1 till 10 % (vikt/volym) i utspädningsmedlet; blandningen upphettas till en temperatur av 90-l509C, varigenom en del av en eventuell isomer av syrakomponenten överföres i sin enantiomer, och när upphettningen är avslutad avskiljes det erhållna fasta saltet från vätskefasen och surgöres för att ge 2-arylpropionsyra innehållande en ökad andel av den önskade enantiome- ren. 780-27603-6 (0 Ra Rs wherein m is 0 or 1 and R3, R4 and R5 may be the same or different and represent hydrogen, chlorine, fluorine, hydroxy or methoxy, by preparing a salt of a mixture of 2 aarylpropionic acid having an enantiomer of a chiral organic nitrogen-containing base in an inert liquid hydrocarbon diluent, wherein a portion of the salt remains undissolved, the chiral organic nitrogen-containing base being d-cyclohexylamine or a K-phenylethylamine, wherein the phenyl ring is optionally substituted with a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen group, the salt and diluent are used in a ratio of from 1: 1 to 1: 100 (w / v), and the base and diluent are selected so that the salt of the racemic 2 the arylpropionic acid has a solubility of 0.1 to 10% (w / v) in the diluent, the mixture is heated to a temperature of 90 DEG-150 DEG C., whereby part of any isomer of the acid component is transferred to its enantiomer, and when the heating is complete it is separated. the obtained f asta the salt from the liquid phase and acidified to give 2-arylpropionic acid containing an increased proportion of the desired enantiomer.

Uppfinningen är särkilt tillämplig på sådana föreningar, vari m är O, liksom på 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra, speciellt för bildning av (+)-isomeren i övervägande mängd.The invention is particularly applicable to such compounds wherein m is 0, as well as to 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, especially for the formation of the (+) - isomer in predominant amount.

Uppfinningen kan utföras med användning av en racemisk 2-arylpropionsyra, endera enantiomeren av en 2-arylpropionsyra eller -blandningar innehållande en övervägande mängd av endera enantiomeren.The invention may be practiced using a racemic 2-arylpropionic acid, either enantiomer of a 2-arylpropionic acid or mixtures containing a predominant amount of either enantiomer.

Alltefter de speciella salterna kan förfarandet resultera i en ökning av endera enantiomeren av syran..Förfarandet överför inte alltid exklusivt materialet till ett givet salt av den ena enantiomeren av syran, varför det ofta är önskvärt att underkasta materialet minsta -möjliga antal, vanligen högst två, konventionella omkristalliserings- steg eller andra reningsåtgärder.Depending on the particular salts, the process may result in an increase in either enantiomer of the acid. The process does not always exclusively transfer the material to a given salt of one enantiomer of the acid, so it is often desirable to subject the material to the smallest possible number, usually no more than two. , conventional recrystallization steps or other purification measures.

Den önskade syran kan tillvaratagas ur saltet med konven- tionella medel, såsom genom surgöring av saltet med en utspädd mineral- syra och efterföljande extraktion ur vattenblandningen med ett lämpligt organiskt lösningsmedel. Omkristallisation av syran kan ytterligare 3 vsozeoz-6 öka den optiska renheten.The desired acid can be recovered from the salt by conventional means, such as by acidifying the salt with a dilute mineral acid and subsequent extraction from the aqueous mixture with a suitable organic solvent. Recrystallization of the acid can further vsozeoz-6 increase the optical purity.

Det bör inses att valet av bas är beroende av 2-arylpro- pionsyran. Valet av utspädningsmedel är beroende av 2-arylpropionsyran och basen.It should be understood that the choice of base is dependent on the 2-arylpropionic acid. The choice of diluent depends on the 2-arylpropionic acid and the base.

Basen utgöres i allmänhet av en u-monosubstituerad alkyl- amin, företrädesvis en M-monosubstituerad etylamin, särskilt en d-fenyl- etylamin, vari fenylringenkan vara substituerad med en eller flera grupper, såsom Cl_4-alkyl, speciellt isopropyl; halogen, såsom klor eller fluor; Cl_4-alkoxi, speciellt metoxi. Särskilt lämpliga baser är (-)-M-metylbensylamin och (-)-är(2-metoxifenyl)etylamin. Andra lämpliga baser innefattar (-)-ut(4-isopropylfenyl)etylamin, (-)flx-(3- klorfenyl)etylamin, (-)-u-(4-fluorfenyl)etylamin, (-)-Nr(3-fluorfenyl)- etylamin, (-)-dr(2-fluorfenyl)etylamin, (-)-Nr(2-klorfenyl)etylamin, (+)-dr(2-metoxifenyl)etylamin, (-)-ur(2,6-dimetoxifenyl)etylamin och även (+)-urcyklohexyletylamin.The base is generally a u-monosubstituted alkylamine, preferably an M-monosubstituted ethylamine, especially a d-phenylethylamine, wherein the phenyl ring may be substituted by one or more groups, such as C 1-4 alkyl, especially isopropyl; halogen, such as chlorine or fluorine; C 1-4 alkoxy, especially methoxy. Particularly suitable bases are (-) - M-methylbenzylamine and (-) - is (2-methoxyphenyl) ethylamine. Other suitable bases include (-) - out (4-isopropylphenyl) ethylamine, (-) fl x- (3-chlorophenyl) ethylamine, (-) - u- (4-fluorophenyl) ethylamine, (-) - Nr (3-fluorophenyl) ) - ethylamine, (-) - dr (2-fluorophenyl) ethylamine, (-) - Nr (2-chlorophenyl) ethylamine, (+) - dr (2-methoxyphenyl) ethylamine, (-) - ur (2,6- dimethoxyphenyl) ethylamine and also (+) - urcyclohexylethylamine.

Blandningen av utspädningsmedel och salt upphettas före- trädesvis till en temperatur av 95-l30°C. Upphettningen utföres van- ligen under minst en timme, såsom 8-96 timmar.The mixture of diluent and salt is preferably heated to a temperature of 95-130 ° C. The heating is usually carried out for at least one hour, such as 8-96 hours.

Det är särskilt lämpligt att förhållandet mellan saltet och utspädningsmedlet är från 1:5 till l:l5 (vikt/volym).It is particularly convenient that the ratio of the salt to the diluent is from 1: 5 to 1: 15 (w / v).

Lösligheten av saltet av den racemiska syran i utspädnings- medlet vid driftstemperaturen ligger företrädesvis vid 0,5 till 2 % (vikt/volym).The solubility of the salt of the racemic acid in the diluent at the operating temperature is preferably 0.5 to 2% (w / v).

Företrädesvis är 50-98 viktprocent av saltet, såsom 80-95 viktprocent, olöst i utspädningsmedlet vid driftstemperaturen.Preferably, 50-98% by weight of the salt, such as 80-95% by weight, is undissolved in the diluent at the operating temperature.

Det inerta utspädningsmedlet är en vätska vid den tempe- ratur, vid vilken blandningen upphettas, och kan innefatta en eller flera organiska föreningar. Utspädningsmedlet uppvisar vanligen en låg polaritet ochkan exempelvis innefatta ett eller flera kolväten.The inert diluent is a liquid at the temperature at which the mixture is heated, and may comprise one or more organic compounds. The diluent usually has a low polarity and may include, for example, one or more hydrocarbons.

Utspädningsmedlet utgöres företrädesvis av en blandning av kolväten, vilka är övervägande alifatiska, och det är särskilt fördelaktigt att det har en kokpunkt inom intervallet 110-l35°C. Polära föreningar i mängder av exempelvis upp till l % kan inkluderas i utspädnings- medlet.The diluent is preferably a mixture of hydrocarbons which are predominantly aliphatic, and it is particularly advantageous to have a boiling point in the range of 110-135 ° C. Polar compounds in amounts of, for example, up to 1% can be included in the diluent.

Det är särskilt lämpligt att utspädningsmedlet är av sådan beskaffenhet att reaktionen kan utföras under återflödesbetingelser.It is particularly suitable that the diluent is of such a nature that the reaction can be carried out under reflux conditions.

För att undvika bildning av biprodukter kan det vara önsk- värt att upphettningen utföres under inert atmosfär, såsom kväve.To avoid the formation of by-products, it may be desirable for the heating to be carried out under an inert atmosphere, such as nitrogen.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader och vari flurbi- 7802603-6 profen utgöres av (i)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra. Såvida inte annat anges uppmättes de specifika vridningarna i etanol vid en koncentration av l % (vikt/volym) och vid rumstemperatur.The invention is further illustrated by the following examples, in which the temperatures indicated refer to degrees Celsius and in which the fluorobenphen is (i) -2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid. Unless otherwise indicated, the specific turns in ethanol were measured at a concentration of 1% (w / v) and at room temperature.

Exemgel l-31.Exemgel l-31.

Olika blandningar innehållande ett aminsalt av en 2~aryl- propionsyra och ett utspädningsmedel bestående av en eller flera fly- tande organiska föreningar omrördes och upphettades. Efter avslutad upphettning filtrerades de varma blandningarna genom en ångupphettad Büchner-tratt, salterna tvättades med varmt utspädningsmedel, torkades i vakuum, surgjordes med utspädd svavelsyra eller saltsyra och de sura blandningarna extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades för att ge 2-arylpropionsyror med en annan optisk aktivitet i förhållande till syrakomponenten av saltet vid början av försöket.Various mixtures containing an amine salt of a 2-arylpropionic acid and a diluent consisting of one or more liquid organic compounds were stirred and heated. After completion of the heating, the hot mixtures were filtered through a steam-heated Büchner funnel, the salts were washed with hot diluent, dried in vacuo, acidified with dilute sulfuric acid or hydrochloric acid and the acidic mixtures were extracted with ether. The ether extracts were washed with water, dried and evaporated to give 2-arylpropionic acids having a different optical activity relative to the acid component of the salt at the beginning of the experiment.

Detaljerna och resultaten av olika exempel ges i tabell I. 7802603 ~ 6 mo . 2.. m . om Nm m2 ooH o . 2 m 2 2 m2 o . Nm+ o. om Nm m2 <2 3 m o 2. 2 o. mm + o. om Nm m2 mm oH x o 2 m2 o . mm+ m . mm om m2 m2 oH a o 2 m2 . m.NN+ oàm o m2 m2 oH o o 2 m2 o . mm+ o. mo Nm m2 mm oH N z 2 2 o .mN+ m . om Nm m2 Nm 9. m o m2 m2 w . m? o . mm Nm mm Nmm o2 m o 2 Nfl m . mN+ m. om Nm oofi m2 o2 m o 2 2 o.mm+ m.mm Nm m2 ooo ofi S o 2 ofi o.mm+ m¿m Nm m2 m.m2 ofl m o 2 m o.mm+ mmm Nm m2 mN ofi o o 2 o »__ . m.mN+ omm Nm m2 om oH m o o m m . om+ o . Hm Nm m2 oofi ofl m o m o m . mN+ m . S Nm m2 oofl ofl m o 2 m Ném+ Náo Nm m2 mo 3 m m 2 o m . 2m+ o. om Nm m2 o2 3 m o 2 m . m . mm+ o . Hm Nm m2 o2 oH m o No. N o.mN+ oóm JN m2 o2 oH m o N< 2 AOV .muæm rmumwfiwflwflv nmummwwmwm QHmWæWVN _ Hwufiwwmw» oïmflwowawwoww 2.3 orfiww . .am HUH wuænuD :mflowuxmwm |mumfiun .mflhfiuwv mmwww wmwmflmm ñwøwñmwnmnflwmmub Iwmmmnn :må Mmmm .un .Nm f. .å »womfiwmoq H .ÛHQQMB Tabell I (forts.) 7802503- 6 +55.0 +32.h +27.5 5.4 +37.6 +12 .5 64.0 80.5 66.0 67.7 79.0 57.6 65.4 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 115 115 112 115 117 117 115 115 15 115 115 115 9Q 110 57 58 15.5 26 66 160 40 59 28 90 9.4 10 10 6.7 15.2 U2 L2 Al Ah A1 Al Al Al Al Al Al 20 21 22 2A 25 26 27 28 29 50 7802603-6 cosfiou u N fiøcmuønac w ~ :flEøfi>u0|^A>:0uH0øHw|m.|G|^|v u m wucmfifiwsmccfi .uomfifi uxcøflxox mflfimcsuumnfl .c0fluxmuuEflwHouumm u w :wEda>uw|^H>cmwuofix|Nv|6|^|~ u O cmuxo u x =fle->»w|.H>cmwuo:Hw|~v|c|.+. n z Uommfi uzcsnxox mfifimczummuø .:0fluxmuwEsmHouuwm n 3 cfifimfiæuwnfifiæcmwnosfiwnvv|d|^|~ u E uoowfinomfi Hfim>Hwucfixox ~c0HuxmumE:wH0uuwQ n > cwëmfiæuwnnflæcmuwxouwâlmvnoxfilv n wa No =«emH>»w|^H>=wwflxo»wa|~v|a|A+. n än ll Güflfiov w mm + N W vw nwøfiou w md + m w mm u fls cfismflæuwl^H>:wu»oHx|m.|u|^|. u a nwuuæä n H cfiEmH>uwHæxwc0Hxæo|d|^+v u w :w:«mLc|^|~ n w cwëmfläumiAfiæawuflæmoumowflnvvldn^|~ H m Uomflfl vxcsaxox mfifimcøummus .coflnxmuwfiflmflouumm n m nflëmflæwcmnfiæumëxdsfilv n U wmmmflmmflmmmmm uwcweê _/~EäHo>\uxH>v w A >m cowumnucwucox Gm flw> Ehomouoflx fl mmuvwëmmfl muæw møcmfl >m ummnwfiwwH> øxflwwummw N 0w.>v + QHCH ømfi HmEomfl|^+V Gun uxmfiumo "mumm:0«moum|Aflæflæcwuwnaelflxoußhsnuv|~|»HV M m 0O.~v + nfic. vmä h0Eomfl|^+v :mn uxmfiumo flmuhmnofimoumnfiflhnmul^fixocmuuoøflm|~v|v~|~|^Hv n m omm + and. Uwë uwE0mfl|^+. :uu uxmflumo umummcoflmoumnfifihuwmcamlwäouwñnmv|~|^Hv u un O H 0m~mm + ancg øwñ umEomfl|^+v :Nu uxmwumo nmuæmcowmoumnAfiwfimcmwflnnwnuonfluwuun.w..N_Nv|N|.H. om.om + annu wmü uwE0mw|A+v :uu uxmwumo nmuæmcowmoumu^fl>H>:muwn|v|uoøHw|.Nv|N|»Hy n m om.m+ annu .muæmcowmoumnfiflmfiæcwufinavnnoøfiwnwvum n wm o~.«« 1 uwflfiw + >m nfiug o>.««| mfisg _~H>w=ofimoHm|.H>H>=w«fin|«|uo=~«|~v|~ n mm uuw owe uwumäomfl mama uxmwumo com: fiuw .uuæmaowmoumnAflmfiæcmuflnßwuuosfluamvww u wa mummcoflmoumlAflæfimcwufinlvnuoøflmnmv|~|^+v u am Hou m:0w OH A H Hfiwnma fififiu Hw~u>z umaw 7802603 - 6 gëgmpel 32. 4,75 kg flurbiprofen blandades med 48 1 av en petroleum- fraktion vid kokpunkten 1250 och blandningen omrördes under kväve och upphettades för bildning av en lösning. 2,35 kg (-)-d-metylbensylamin i 23 l av samma petroleumfraktion tillsattes under omrörning, och blandningen återflödesupphettades därefter 72 timmar under kväve. Den inre temperaturen var l25°. Blandningen filtrerades och saltet tvät- tades med den varma petroleumfraktionen och torkades för bildning av (-)-eëmetylbensylaminsaltet av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra (5,4 kg) i-76 %igt utbyte. En liten portion därav surgjordes för bild- ning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra med ¿&]D +33°. Återstoden omkristalliserades ur isopropanol och en portion surgjordes för bild- ning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)prcpionsyra med fi2]D +4l°. Återstoden av det omkristalliserade saltet (4,3 kg) blan- g dades med 35 1 lättbensin (kokintervall 102-1200) och 37 l vatten och blandningen omrördes under kväve. l kg koncentrerad saltsyra till- sattes och blandningen återflödesupphettades en timme. Det varma orga- niska skiktet separerades, tvättades med vatten, filtrerades, kyldes och produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med hexan och torkades för bildning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra med ¿Q]b +43,7° representerande en optisk renhet av 98 %.The details and results of various examples are given in Table I. 7802603 ~ 6 mo. 2 .. m. about Nm m2 ooH o. 2 m 2 2 m2 o. Nm + o. Om Nm m2 <2 3 m o 2. 2 o. Mm + o. Om Nm m2 mm oH x o 2 m2 o. mm + m. mm om m2 m2 oH a o 2 m2. m.NN + oàm o m2 m2 oH o o 2 m2 o. mm + o. mo Nm m2 mm oH N z 2 2 o .mN + m. om Nm m2 Nm 9. m o m2 m2 w. m? o. mm Nm mm Nmm o2 m o 2 N fl m. mN + m. om Nm oo fi m2 o2 mo 2 2 o.mm + m.mm Nm m2 ooo o fi S o 2 o fi o.mm + m¿m Nm m2 m.m2 o fl mo 2 m o.mm + mmm Nm m2 mN o fi oo 2 o »__. m.mN + omm Nm m2 om oH m o o m m. om + o. Hm Nm m2 oo fi o fl m o m o m. mN + m. S Nm m2 oo fl o fl m o 2 m Ném + Náo Nm m2 mo 3 m m 2 o m. 2m + o. About Nm m2 o2 3 m o 2 m. m. mm + o. Hm Nm m2 o2 oH m o No. N o.mN + oóm JN m2 o2 oH m o N <2 AOV .muæm rmumw fi w fl w fl v nmummwwmwm QHmWæWVN _ Hwu fi wwmw »oïm fl wowawwoww 2.3 or fi ww. .am HUH wuænuD: m fl owuxmwm | mum fi un .m fl h fi uwv mmwww wmwm fl mm ñwøwñmwnmn fl wmmub Iwmmmnn: må Mmmm .un .Nm f. .å »wom fi wmoq H .ÛHQQM4 7 + 52 + 2. +12 .5 64.0 80.5 66.0 67.7 79.0 57.6 65.4 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 115 115 112 115 117 117 115 115 15 15 115 115 115 9Q 110 57 58 15.5 26 66 160 40 59 28 90 9.4 10 10 6.7 15.2 U2 L2 Al Ah A1 Al Al Al Al Al Al 20 21 22 2A 25 26 27 28 29 50 7802603-6 cos fi ou u N fi øcmuønac w ~: fl Eø fi> u0 | ^ A>: 0uH0øHw | m. | G | ^ | vum wucm fifi wsmcc fi .uom fifi uxcø fl xox m flfi mcsuumn fl .c0 fl uxmuuE fl wHouumm uw: wEda> uw | ^ H> cmwuo fi x | Nv | 6 | ^ | ~ u O cmuxo ux = fl e -> »w | .H> cmwu | . nz Uomm fi uzcsnxox m fifi mczummuø.: 0FL uxmuwEsmHouuwm n 3 c fifi m fi æuwn fifi æcmwnos fi wnvv | d | ^ | ~ u E uoow f nom f H f m> Hwuc fi XOX ~ c0HuxmumE: wH0uuwQ n> cwëm fi æuwnn al æcmuwxouwâlmvnox f lv n wa o = «EMH>» w | H> = ww al XO »wa | ~ v | a | A +. n än ll Gü flfi ov w mm + N W vw nwø fi ou w md + m w mm u fl s c fi sm fl æuwl ^ H>: wu »oHx | m. | u | ^ |. ua nwuuæä n H c fi e MH> uwHæxwc0Hxæo | d | + VUW w: «MLC | ^ | ~ nw cwëm al äumiA fi æawu al æmoumow al nvvldn ^ | ~ H m UOM flfl vxcsaxox m fifi mcøummus .co al nxmuw fifl et al ouumm nm n al em al æwcmn fi æumëxds f lv N U wmmm fl mm al mmmmm uwcweê _ / ~ EäHo> \ uxH> vw A > m cowumnucwucox Gm fl w> Ehomouo fl x fl mmuvwëmm fl muæw møcm fl> m ummnw fi wwH> øx fl wwummw N 0w.> v + QHCH øm fi HmEom fl | ^ + V Gun uxm fi umo "mumm: 0« mwm 0 | + n fi c. vmä h0Eom fl | ^ + v: mn uxm fi umo fl muhmno fi moumn fifl hnmul ^ fi xocmuuoø fl m | ~ v | v ~ | ~ | ^ Hv nm omm + and. Uwë uwE0m fl | ^ +.: uu uxm fl huo 0 ^. ~ mm + ancg øwñ umEom fl | ^ + v: Nu uxmwumo nmuæmcowmoumnA fi w fi mcmw fl nnwnuon fl uwuun.w..N_Nv | N | .H. om.om + annu wmü uwE0mw | A + v: uu uxmwumu> hmu | uoøHw | .Nv | N | »Hy nm om.m + annu .muæmcowmoumn fifl m fi æcwu fi navnnoø fi wnwvum n wm o ~.« «1 uw flfi w +> m n fi ug o>.« «| m fi sg _ ~ H> w = o fi moHm | .H> w «fi n |« | uo = ~ «| ~ v | ~ n mm uuw owe uwumäom fl mama uxmwumo com: fi uw .uuæmaowmoumnA fl m fi æcmu fl nßwuuos fl uamvww u wa mummco fl moumlA fl æ fi mvw fi mcwu | OH A H H fi wnma fififi u Hw ~ u> z umaw 7802603 - 6 gëgmpel 32. 4.75 kg of flurbiprofen were mixed with 48 l of a petroleum fraction at boiling point 1250 and the mixture was stirred under nitrogen and heated to give a solution. 2.35 kg of (-) - d-methylbenzylamine in 23 l of the same petroleum fraction were added with stirring, and the mixture was then refluxed for 72 hours under nitrogen. The internal temperature was 125 °. The mixture was filtered and the salt was washed with the hot petroleum fraction and dried to give the (-) - eemethylbenzylamine salt of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid (5.4 kg) in 76% yield. A small portion of this was acidified to give 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with ¿&] D + 33 °. The residue was recrystallized from isopropanol and a portion was acidified to give 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with fi2] D + 41 °. The residue of the recrystallized salt (4.3 kg) was mixed with 35 l of light gasoline (boiling range 102-1200) and 37 l of water, and the mixture was stirred under nitrogen. 1 kg of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was refluxed for one hour. The hot organic layer was separated, washed with water, filtered, cooled and the product was collected by filtration, washed with hexane and dried to give 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with ¿Q] b +43.7 ° representing an optical purity of 98%.

Filtratet efter de första 72 timmarnas upphettning av saltet recirkulerades tillsammans med den fasta produkt som tillvara- togs ur moderlutarna från isopropanolomkristallisationen av saltet och bensinkristallisationen av syran, för behandling med en ytterligare mängd flurbiprofen.The filtrate after the first 72 hours of heating the salt was recycled together with the solid product recovered from the mother liquors from the isopropanol recrystallization of the salt and the gasoline crystallization of the acid, for treatment with an additional amount of flurbiprofen.

Aminsaltet av den racemiska syran har en löslighet i petroleumfraktionen av 124 ml/g vid l25°.The amine salt of the racemic acid has a solubility in the petroleum fraction of 124 ml / g at 125 °.

Exemgel 33. 1 viktdel (-)- -metylbensylammoniumsalt av flurbiprofen blandades med 10 volymdelar lättbensin (kokintervall 40-60°) och upp- hettades 72 timmar vid ll6° i en förseglad autoklav. Blandningen kyldes därefter och filtrerades och saltet tvättades med lättbensin och torkades i vakuum och gav ett 93,5 %igt utbyte av salt, som gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra med ¿Q7D +2l,9°. 7802603-6 Av de data som anges i tabell I kan andelen övervägande enantiomer i syran som tillvaratages i varje försök beräknas enligt följande ekvation: % övervägande = A&]m + Å&Ze X 100 enantiomer i syran 2 x ¿&7e där Åafm = optisk rotation av tillvaratagen syra Åk/e = optisk rotation av ren enantiomer Det är upplysande att uttrycka procentandelen övervägande enantiomer i saltet (som naturligtvis motsvarar procentandelen över- vägande enantiomer i den tillvaratagna syran) som ett procentuellt utbyte beräknat på syrans ursprungliga vikt.Example gel 33. 1 part by weight of (-) - methylbenzylammonium salt of flurbiprofen was mixed with 10 parts by volume of light petrol (boiling range 40-60 °) and heated for 72 hours at 116 ° in a sealed autoclave. The mixture was then cooled and filtered and the salt was washed with light gasoline and dried in vacuo to give a 93.5% yield of salt to give 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid with ¿Q7D + 21.9 °. 7802603-6 From the data given in Table I, the proportion of predominant enantiomers in the acid recovered in each experiment can be calculated according to the following equation:% predominant = A &] m + Å & Ze X 100 enantiomers in the acid 2 x ¿& 7e where Åafm = optical rotation of recovered acid Åk / e = optical rotation of pure enantiomer It is informative to express the percentage of predominant enantiomers in the salt (which of course corresponds to the percentage of predominant enantiomers in the recovered acid) as a percentage yield calculated on the original weight of the acid.

Saledes Y = P X S 100 där Y = % utbyte av övervägande enantiomer i saltet P = % övervägande enantiomer i saltet S = % saltutbyte Värdena av S (frân exemplen) och värdena av P och Y, beräk- nade såsom visats ovan, anges i tabell II.Thus Y = PXS 100 where Y =% yield of predominant enantiomer in the salt P =% predominant enantiomer in the salt S =% salt yield The values of S (from the examples) and the values of P and Y, calculated as shown above, are given in table II.

Av tabellen framgår att utbytena av övervägande enantiomer i allmänhet överskrider 50 %. Detta står i tydlig motsats till ett konventionellt uppdelningsförfarande, vari det maximala teoretiska utbytet naturligtvis är 50 %, beräknat på den racemiska syrans ursprung- liga vikt. 7802603 '16 10 'Tabell II Försök % Saltutbyte' % övervägande % Utbyte av nr (S) enantiomer i salt övervägande (P)' enantiomer (Y) 1 58,0 76.4 44.3 2 71.0 ' 89.5 63.5 5 80,0 85,0 _ 68,0 1. 61,2 ' 88,3' 54,0 5 61.3 82.8 50.7 6 _ 71,0 84,7- '7 60,1 7 69,0 88,9 61,3 8 73.3' 87.4 64.0 9 74,5 86.9 64,7 10 75.3 87.4 65.8 11 76.5 78.5 60.1' 12 77.0 ' 67.7 52.1 13 66,5 _ 80,9 _5338 _ 14 49,0 91,4 44,8 15 71.0 75.2 63.4 ' 16 73.5 - 87,6 64,4 17 . 7o,o. 89.6 62.7 18 76,0 ~_ 86,2 65,5 19 94.3 _ 96.4' 81.2 20 54.0 . 91 .7 58.7 21 80.5 . 89.1 71.7 22 66,0 86,2 56,9 _ 23 67.7 70.7 47.9 24 87.0 87.3 75.9 29 79.o 89.6 70,8 26 69.3 89,1. 62,1 27 80.1 97.1 77.8 28 57.6 92,1 53.8 29 58.0 89,0 51,6 30 65,4 65,0 42,5 31 57.7 83,9 48,4 32 76,0 86,9 " 66,0 _ 33 93.5 74.4 69.5The table shows that the yields of predominant enantiomers generally exceed 50%. This is in clear contrast to a conventional division process, in which the maximum theoretical yield is of course 50%, calculated on the original weight of the racemic acid. 7802603 '16 10 'Table II Experiment% Salt exchange'% predominant% Yield of No. (S) enantiomer in salt predominant (P) 'enantiomer (Y) 1 58.0 76.4 44.3 2 71.0' 89.5 63.5 5 80.0 85.0 _ 68,0 1. 61.2 '88.3' 54.0 5 61.3 82.8 50.7 6 _ 71.0 84.7- '7 60.1 7 69.0 88.9 61.3 8 73.3' 87.4 64.0 9 74,5 86.9 64,7 10 75.3 87.4 65.8 11 76.5 78.5 60.1 '12 77.0' 67.7 52.1 13 66,5 _ 80,9 _5338 _ 14 49,0 91.4 44.8 15 71.0 75.2 63.4 '16 73.5 - 87.6 64.4 17. 7o, o. 89.6 62.7 18 76.0 ~ _ 86.2 65.5 19 94.3 _ 96.4 '81.2 20 54.0. 91 .7 58.7 21 80.5. 89.1 71.7 22 66.0 86.2 56.9 _ 23 67.7 70.7 47.9 24 87.0 87.3 75.9 29 79.o 89.6 70.8 26 69.3 89.1. 62.1 27 80.1 97.1 77.8 28 57.6 92.1 53.8 29 58.0 89.0 51.6 30 65.4 65.0 42.5 31 57.7 83.9 48.4 32 76.0 86.9 "66.0 _ 33 93.5 74.4 69.5

Claims (4)

7802603 - 6 ll PATENTKRAV7802603 - 6 ll PATENT REQUIREMENTS 1. , Förfarande för att öka_proportionen av en önskad enantiomer av en 2-arylpropionsyra, i vilken arylgruppen är 6-metoxi-2-naftylgrupp eller en grupp med formeln I vari m är 0 eller l och R3, R4 och R5 kan vara lika eller olika och betecknar väte, klor, fluor, hydroxi eller metoxi, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man framställer ett salt av en blandning av 2-arylpropionsyra med en enantiomer av en chiral organisk kvävehaltig bas i ett inert flytande kolväteutspädningsmedel, vari en del av saltet förblir olöst, varvid den chirala organiska kvävehaltiga basen är' a-cyklohexylamin eller en drfenyletylamin, vari fenylringen eventuellt är substituerad med en Cl_4-alkyl-, Cl_4-alkoxi- eller halogengrupp, saltet och utspädningsmedlet användes i ett förhållande av från 1:1 till l:l00 (viktfvolym) och basen och utspädningsmedlet utväljes så att saltet av den racemiska 2-arylpropionsyran har en löslighet av 0,1 till 10 % (vikt/volym) i utspädningsmedlet, bland- ningen upphettas till en temperatur av 90-l50°C, varigenom en del av en eventuell isomer av syrakomponenten överföres i sin enantiomer, och när upphettningen är avslutad avskiljes det erhållna fasta saltet från vätskefasen och surgöres för att ge 2-arylpropionsyra innehållande en ökad andel av den önskade enantiomeren. 2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2-arylpropionsyran utväljes bland 2-(2-fluor-4-bifenylyl)- propionsyra, 2-(2'-fluor-4-bifenylyl)propionsyra, 2-(2,2'f4'-trifluor- -4-bifenylyl)propionsyra, 2-[Ål(2-fluorfenoxi)fenylfbropionsyra ochA process for increasing the proportion of a desired enantiomer of a 2-arylpropionic acid, in which the aryl group is 6-methoxy-2-naphthyl group or a group of formula I wherein m is 0 or 1 and R 3, R 4 and R 5 may be the same or and denote hydrogen, chlorine, fluorine, hydroxy or methoxy, characterized in that a salt is prepared from a mixture of 2-arylpropionic acid with an enantiomer of a chiral organic nitrogen-containing base in an inert liquid hydrocarbon diluent, wherein a portion of the salt remains undissolved, the chiral organic nitrogen-containing base being α-cyclohexylamine or a drphenylethylamine, wherein the phenyl ring is optionally substituted with a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen group, the salt and diluent being used in a ratio of from 1: 1 to 1: 100 (w / v) and the base and diluent are selected so that the salt of the racemic 2-arylpropionic acid has a solubility of 0.1 to 10% (w / v) in the diluent, the mixture is heated to one teaspoon temperature of 90-150 ° C, whereby a portion of any isomer of the acid component is converted into its enantiomer, and when the heating is complete the solid salt obtained is separated from the liquid phase and acidified to give 2-arylpropionic acid containing an increased proportion of the desired enantiomer . Process according to Claim 1, characterized in that the 2-arylpropionic acid is selected from 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- (2 , 2'f4'-trifluoro--4-biphenylyl) propionic acid, 2- [A1 (2-fluorophenoxy) phenylphropionic acid and 2. -(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra. 3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2-arylpropionsyran är 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra. 4. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t- därav, att det inerta kolväteutspädningsmedlet är en petroleumfraktion med en-kokpunkt inom omrâdet 110-l3S°C. 'rsozsoz-ß _ 12 5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att enantiomeren av den chirala organiska kvävehaltiga basen utväljes bland (-)-drmetylbensylamin, (-)-d>(2-met- (-)-N-(4-isopropylfenyl)etylamin (')-Nr2. - (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. 3. A process according to claim 2, characterized in that the 2-arylpropionic acid is 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid. 4. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that the inert hydrocarbon diluent is a petroleum fraction having a boiling point in the range 110-135 ° C. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the enantiomer of the chiral organic nitrogen-containing base is selected from (-) - dimethylbenzylamine, (-) - d> (2-meth- ( -) - N- (4-isopropylphenyl) ethylamine (') -Nr 3. -(klor- fenyl)etylamin, (-)-0ß(3-fluorfenyl)- etylamin, (~)-är(2-fluorfenyl)etylamin och (-5-ur(2-klorfenyl)etylamin. 6. i Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att temperaturen är 95-l30°C. 7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, kåä n n e - t e c k n a t därav, att blandningen upphettas i 8-96 timar. 8. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att förhållandet mellan saltet och utspädnings- medlet är från 1:5 till 1:15 (vikt/volym). 9. iFörfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att lösligheten hos saltet av den racemiska syran är från 0,5 till 2 % (vikt/volym). 10. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att 50-98 viktprocent av saltet är olöst i oxifenyl)etylamin, (-)-d-(3. - (chlorophenyl) ethylamine, (-) - Oβ (3-fluorophenyl) ethylamine, (~) - is (2-fluorophenyl) ethylamine and (-5-ur (2-chlorophenyl) ethylamine. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the temperature is 95-130 ° C. 7. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the mixture is heated for 8-96 hours. according to any one of the preceding claims, characterized in that the ratio between the salt and the diluent is from 1: 5 to 1:15 (w / v) 9. Process according to any one of the preceding claims, characterized in The solubility of the salt of the racemic acid is from 0.5 to 2% (w / v) 10. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that 50-98% by weight of the salt is undissolved in oxyphenyl) ethylamine, (-) - d- ( 4. -fluorfenyl)etylamin, utspädningsmedlet vid driftstemperaturen. ll. Förfarande enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att 80-95 viktprocent av saltet år olöst. e4.-fluorophenyl) ethylamine, the diluent at the operating temperature. ll. Process according to Claim 10, characterized in that 80-95% by weight of the salt is undissolved. e
SE7802603A 1977-03-08 1978-03-07 PROCEDURE FOR OKING THE PROPORTION OF AN INJURED ENANTIOMES OF A 2-ARYL PROPIONIC ACID SE436422B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9697/77A GB1596032A (en) 1977-03-08 1977-03-08 Resolution of optically active 2-arylpropionic acids
GB194678 1978-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7802603L SE7802603L (en) 1978-09-09
SE436422B true SE436422B (en) 1984-12-10

Family

ID=26237091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802603A SE436422B (en) 1977-03-08 1978-03-07 PROCEDURE FOR OKING THE PROPORTION OF AN INJURED ENANTIOMES OF A 2-ARYL PROPIONIC ACID

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS53112841A (en)
AT (1) AT360508B (en)
AU (1) AU521708B2 (en)
BG (1) BG28567A3 (en)
CA (1) CA1105942A (en)
CH (1) CH638482A5 (en)
CS (1) CS222255B2 (en)
DD (1) DD136261A5 (en)
DE (1) DE2809794A1 (en)
DK (1) DK154418C (en)
EG (1) EG13345A (en)
ES (1) ES467606A1 (en)
FI (1) FI66828C (en)
FR (1) FR2383155A1 (en)
GR (1) GR64816B (en)
HU (1) HU178810B (en)
IE (1) IE46476B1 (en)
IN (1) IN147834B (en)
IT (1) IT1202818B (en)
LU (1) LU79186A1 (en)
NL (1) NL189126C (en)
NO (1) NO146197C (en)
NZ (1) NZ186644A (en)
PH (1) PH13333A (en)
PL (1) PL110888B1 (en)
PT (1) PT67743A (en)
SE (1) SE436422B (en)
SU (1) SU784759A3 (en)
YU (1) YU41472B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2826952A1 (en) * 1978-06-20 1980-01-10 Bayer Ag ENANTIOMER SEPARATION OF CHIRAL CARBONIC ACIDS
PH15674A (en) * 1979-07-06 1983-03-11 Syntex Corp Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
JPS57145830A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Hiroyuki Nohira Optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid
JPH01126425U (en) * 1988-02-23 1989-08-29
DE3824353A1 (en) * 1988-07-19 1990-01-25 Paz Arzneimittelentwicklung METHOD FOR SEPARATING MIXED ENANTIOMER ARYLPROPIONIC ACIDS
DE4028906A1 (en) * 1990-09-12 1992-03-19 Paz Arzneimittelentwicklung MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THE CONTROL OF PAIN AND / OR DEFENSE AND / OR FEVER OF ANIMALS AND PEOPLE
DE4319438C1 (en) * 1993-06-11 1994-06-01 Gerd Dr Dr Geislinger Analgesic and/or antiinflammatory medicaments - contg. sepd enantiomers of ketoprofen
JP3782834B2 (en) 1994-10-26 2006-06-07 株式会社トクホン Analgesic anti-inflammatory patch
DE19717429A1 (en) * 1997-04-25 1998-12-24 Bayer Ag Production of enantiomerically pure biaryl ketocarboxylic acids
WO2010089343A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Dsm Ip Assets B.V. Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23268A (en) * 1964-05-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Anti-inflammatory compositions containing 4-phenyl-alpha-methyl-phenylacetic acid
FR2015728A1 (en) * 1968-04-18 1970-04-30 Lilly Co Eli Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and - derivs
US3686183A (en) * 1969-03-24 1972-08-22 Syntex Corp Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NL7802520A (en) 1978-09-12
PL205161A1 (en) 1979-03-26
AU521708B2 (en) 1982-04-29
DK100878A (en) 1978-09-09
BG28567A3 (en) 1980-05-15
SU784759A3 (en) 1980-11-30
JPS53112841A (en) 1978-10-02
DD136261A5 (en) 1979-06-27
AU3397778A (en) 1979-09-13
IT1202818B (en) 1989-02-09
EG13345A (en) 1981-06-30
DE2809794C2 (en) 1989-08-03
DK154418C (en) 1989-06-19
NL189126B (en) 1992-08-17
GR64816B (en) 1980-06-03
YU54078A (en) 1984-04-30
IT7848320A0 (en) 1978-03-07
NO780785L (en) 1978-09-11
ATA163478A (en) 1980-06-15
LU79186A1 (en) 1978-09-18
PT67743A (en) 1978-04-01
FR2383155B1 (en) 1983-12-30
NZ186644A (en) 1980-10-24
JPS626536B2 (en) 1987-02-12
CS222255B2 (en) 1983-06-24
FI66828B (en) 1984-08-31
CH638482A5 (en) 1983-09-30
FI66828C (en) 1984-12-10
DE2809794A1 (en) 1978-09-21
NL189126C (en) 1993-01-18
PL110888B1 (en) 1980-08-30
SE7802603L (en) 1978-09-09
IE780467L (en) 1978-09-08
HU178810B (en) 1982-06-28
ES467606A1 (en) 1978-10-16
DK154418B (en) 1988-11-14
NO146197B (en) 1982-05-10
CA1105942A (en) 1981-07-28
PH13333A (en) 1980-03-13
YU41472B (en) 1987-08-31
IE46476B1 (en) 1983-06-29
FI780738A (en) 1978-09-09
AT360508B (en) 1981-01-12
FR2383155A1 (en) 1978-10-06
NO146197C (en) 1982-08-18
IN147834B (en) 1980-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919151T2 (en) PROCESS FOR SYNTHESIS OF COX-2 INHIBITORS
SE436422B (en) PROCEDURE FOR OKING THE PROPORTION OF AN INJURED ENANTIOMES OF A 2-ARYL PROPIONIC ACID
US2528267A (en) Eobeet j
EP0146080A2 (en) Process for the racemic separation of bicyclic alpha-imino carboxylic-acid esters
US3340299A (en) Tetrasubstituted ethylene diamines
US2417992A (en) N, n-dialkyl morpholinium alkylsulfates
EP0050779B1 (en) N-alkylated formamides, process for their preparation and their use
CA1331002C (en) Process for preparing pyridine carboxylic acid esters
CH619955A5 (en)
EP0302227B1 (en) 5-halo-6-amino-nicotinic acid halides, their preparation and their use
US3398155A (en) 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation
DE2619641A1 (en) PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF 2-ALKOXY-6-BROMINE-NAPHTHALINES
Alexander et al. The Separation and Identification of Amines with 3-Nitrophthalic Anhydride
EP0552759A1 (en) Process for preparation of 4,6-dialkoxypyrimidines
CH669597A5 (en)
DE3434553C2 (en)
SU507567A1 (en) Method for producing substituted dithiocarbamates
Ukhin et al. Synthesis of novel dibenzo-2, 6, 9-triazabicyclo [3.3. 1] nonanes from o-tosylamino-and o-mesylaminobenzaldehydes
EP0271695B1 (en) Process for preparing phosphinic or phosphonic-acid clorides
USRE23701E (en) Substituted piperazines and method
DE2644789A1 (en) ALKYLENE-DI-PHENYLALK (EN) YLCARBONIC ACIDS AND THEIR PRODUCTION AND USE
SU644375A3 (en) Method of obtaining 3-cyanamino-4-trifluormethyl-2,6-dinitroanilines or basic salts thereof
SU496282A1 (en) Method for preparing poly-1-hydroxy-2,2,2-trichloroethyl phosphonates
DE896491C (en) Process for the production of basic ketones
SU1181267A1 (en) Method of producing 2-amino-substituted 3-methyl-1,4-naphthoquinone

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7802603-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7802603-6

Format of ref document f/p: F