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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen fluorierten Alkansäurederivaten und von deren Additionssalzen, die einen günstigen Einfluss auf mindestens einen der mit Arterlosklerose in Zusam- menhang stehenden Faktoren haben. Ausserdem besitzen einige der fluorierten Verbindungen antiarthritische
Eigenschaften.
i Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen fluorierten Alkansäurede- rivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, welche gegebenenfalls durch ein Halogen oder ein Alkyl oder,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl oder Phenoxy substituiert sind, wobei die beiden letzteren selbst als Substituenten ein Halogen oder ein Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen können, R 2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellt und X für eine Gruppe der Formel-OCH-oder-CH-oder eine direkte Bindung zwischen Ar und dem angrenzenden
Sauerstoffatom steht, und von deren pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen.
Es ist offensichtlich, dass diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 von Trifluormethyl verschieden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und dass sie demgemäss In einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung der racemischen Form der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 von Trifluormethyl verschieden ist, und von jedem optischen Isomeren, welches die obigen brauchbaren Eigenschaften aufweist.
Es ist allgemein bekannt, wie die racemische Form gespalten werden kann und wie die biologischen
Eigenschaften der optischen Isomeren bestimmt werden können.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in den Beispielen angegeben, und von diesen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt :
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4- (4-Chlorphenyl) -benzyloxy] -3,2-[ 4- (4-Chlorphenyl) -benzyloxy]-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure, 2- (2-Naphthylmethoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen For- . mel
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in welcher R3 ein Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Reaktion mit einer Base hydrolysiert, und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Base umsetzt, oder für eine Verbindung, in welcher R2 von Trifluormethyl verschieden ist, gewünschtenfalls zur Herstellung eines optischen Isomeren das Racemat einer derartigen Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer optisch aktiven Base durch fraktionierte Kristallisation spaltet.
Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise derart ausgeführt, dass man den Ester der allgemeinen Formel. (I) mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Äthanol oder Methanol, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, umsetzt. R3 ist vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy und die Hydrolyse wird zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes von 11/2 h bis 3 Tagen durchgeführt. Eine kurze Hydrolysezeit, wie z. B. 2 bis 5 h, ist in vielen Fällen ausreichend, jedoch kann oftmals eine längere Zeit angewendet werden.
DasAusgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann zweckmässigerweise nach den allgemein verwendeten Verfahren der organischen Chemie, wie sie In den Beispielen sowie In der DE-OS 2554882 beschrieben werden, hergestellt werden.
Wenn ein optisches Isomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 von Trifluor-
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methyl verschiedenist, gewünscht wird, dann kann die entsprechende racemische Verbindung gespalten wer- den, oder es kann das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmate- rials durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Säure der allgemeinen Formel (I) durch fraktionierte
Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. (+)-oder (-)-Ephedrin, gebildet wordenist, aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, gespalten werden. Die optisch aktive Säure kann so- dann aus dem Salz in der üblichen Weise gewonnen werden.
Wie bereits erwähnt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen günstigen Einfluss auf einen oder mehrere der Faktoren, die bei Arteriosklerose eine Rolle spielen. Diese Faktoren sind erhöhte
Konzentrationen an Cholesterin, an den gesamten veresterten Fettsäuren und Fibrinogen im Blutplasma. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mindestens eine der obigen Blutplasmakomponenten bei
Warmblütern senken.
Diese Eigenschaft lässt sich durch Standardversuche demonstrieren, bei denen die be- treffenden Verbindungen die Konzentration der relevanten Blutplasmakomponente auf mindestens 80% des
Vergleichswertes senken, wenn sie oral an Ratten während eines Zeitraums von 7 bis 14 Tagen verabreicht werden, oder bei denen die Verbindungen oder die entsprechenden Säuren in vitro Thyroxin aus menschlichem
Albumin verdrängen, wenn sie in einer im Verhältnis zum Albumin äquimolaren Menge anwesend sind. Wenn bei diesem Test eine Zunahme der Menge des ungebundenen Thyroxins ähnlich derjenigen, die durch 2- (4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure erzeugt wird, eintritt, dann bedeutet dies eine sehr beträchtliche
Aktivität. Bei diesen Tests wurden keine offensichtlichen toxischen Effekte mit den wirksamen Dosen festge- stellt.
Wenn die Verbindungen zur Erniedrigung der Konzentrationen der obigen Blutplasmakomponenten bei
Warmblütern verwendet werden, dann können die Verbindungen mit der Nahrung in Konzentrationen von 0, 005 bis 0, 2% oderoralinForm von pharmazeutischen Massenin einertäglichen Dosis von 5mg/kg bis 200 mg/kg des Patienten verabreicht werden. Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0, 1 bis 2 g pro Tag, wobei die Verabreichung in unterteilten Dosen erfolgt.
Die antiarthritischen Eigenschaften einiger der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können demonstriert werden durch ihre Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Zunahme der Dicke des Fusses einer Ratte, in den tote Tuberkelbazillen injiziert werden, während einer 21tägigen Verabreichung, im wesentlichen entsprechend dem Standardtest von Newbould (Brit. J. Pharmacol., 1963,21, 127 bis 136), und auch durch ihre Wirkung bei der Inhibierung der Zunahme der Konzentration von saurem 01 -Glykoprotein im Blutserum der bei diesem Test verwendeten Ratten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin X für eine Methylengruppe (-CH2-) steht, R 2 für Methyl oder Trifluormethyl steht und Ar für Phenyl steht, das in der 4-Stellung durch Halogenphenyl, insbesondere 4-Chlorphenyl, substituiert ist, oder Ar für Naphthyl steht, das durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiert ist, zeigen eine Aktivität ohne offensichtliche toxische Wirkungenbei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg oder weniger. Die bevorzugte Verbindung ist 2- [4- (4-Chlorphenyl)-benzyloxy 3, 3, 3-trifluor-2-methylproplonsäure oder ein Salz hievon.
Wenn diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die unmittelbar vorher definiert wurden, zur Erzeugung von antiarthritischen Wirkungen bei Warmblütern verwendet werden, dann können sie oral in täglichen Dosen von 1 bis 100 mg/kg verabreicht werden. Beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 25 bis 1000 mg, die gegebenenfalls in unterteilten Dosen verabreicht wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Massen verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Die Beispiele 1, 3,8, 10,12, 13,14, 15,17, 19,21, 24,26 und 28 beschreiben die Herstellungvon Ausgangsmaterialien.
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ester kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionitril-natriomsalz (200 g) und konz.
Schwefelsäure (500 ml) wird 6 h auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur destilliert, und die Fraktion (180 g), die bei 150 bis 1600C sublimiert und destilliert, wird gesammelt. Sie besteht aus 2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure, die für die Verwendung rein genug ist, die aber weiter durch Kristallisation aus einem Gemisch von Toluol und leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) kri-
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stallisiert werden kann, wobei hygroskopische Kristalle mit Fp. 76 bis 820C erhalten werden.
Ein Gemisch aus der obigen Carbonsäure (106g), wasserfreiem Äthanol (100 ml) und konz. Schwefelsäu- re (20 ml) wird 75 h auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser (1,5 l) geschüt- tet. Die ölige organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase wird mit leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) extrahiert, und das mit dem Extrakt vereinigte Öl wird durch Filtration durch Phasentrennpapier getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur fraktioniert destilliert. Nach einem Vorlauf, der verworfen wird, wird 2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylproionsäure-äthylester (72, 2 g), Kp. 119 bis 1210C, gesammelt.
Beispiel2 :EinGemischaus2-(4-Chlorbenzyloxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropiensäure- äthylester (3, 65 g) n-wässerigem Natriumhydroxyd (100 ml) und Äthanol (50 ml) wird 2 Tage bei Raumtem- peratur gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C kristallisiert, wobei 2-(4-Chlorbenzyloxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (1,42 g), Fp. 98 bis 990C, erhalten wird.
Beispiel3 :2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester(54,6g)wirdtropfenweise unter Stickstoff bei Oc) C während 30 min zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (9, 6 g einer 60% eigen Öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden war) und Dimethylformamid (500 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf 4- (4-Chlor- phenyl)-benzylchlorid (43,1 g) auf einmal zugegeben wird. Die erhaltene Lösung wird 120 h bei 30 bis 350C unter Stickstoff gerührtund dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit kochendem leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) digeriert, das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, konzentriert und abgekühlt. Kristallchargen (42, 3 g), die im Bereich von 57 bis 62, 50C schmelzen, werden gesammeltundumkristallistert,wobei2- [4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (39, 9 g) Fp. 62 bis 62,5 C erhalten wird.
Analog werden erhalten (unter Verwendung molar äquivalenter Mengen) : a) 2-(1¯Naphtylmethoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester in Form eines Öles,
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das durch TLC-Analyse [System wie a)],IR6 -770cm' (Estercarbonyl) als im wesentlichen rein bestimmt wurde, d) 2- (2-Methyl-2-naphthylmethox )-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylproplonsäure-äthylester (50 g), Fp. 53 bis 54, 50C, und e) 2- (6-Chlor-2-naphthylmethoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester, Fp. 64 bis 65OC, u. zw. nach Chromatographie in leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) auf einer Kolonne von
Aluminiumoxyd der neutralen Sorte I unter Verwendung eines Gemischs aus leichtem Petroläther (Kp.
40 bis 60OC) und Äther (19 : 2) als Eluiermittel und Umkristallisation aus leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C).
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gen Natriumhydrogensulfitlösung (etwa 50 ml) behandelt, bis kein nicht-umgesetztes Hypochlorit zurückbleibt. Hierauf wird das Gemisch mit konz. Salzsäure unterhalb 250C angesäuert. 6-Chlor-2-naphthoesäure (42 g), Bp. 279 bis 2860C, fällt aus und wird gesammelt und kann weiter durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt werden, wobei ein Material mit einem Fp. von 286 bis 2870C erhalten wird.
Eine Suspension der 6-Chlor-2-naphthoesäure (41, 2 g) in einem Gemisch aus Methanol (500 ml) und konz. Schwefelsäure (50 ml) wird 3 h auf Rückfluss erhitzt, 3 Tage bei Raumtemperatur gelagert und dann erwärmt, bis eine Lösung erhalten worden ist. Wasser (2 l) und Äther (l l) werden zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrenntund dann mit Wasser, n wässerigem Natriumhydroxyd und wieder Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chlor-2-naphthoesäure-methylester (38,8 g), Fp. 97 bis 98 C, erhalten wird, der weiter durch Umkristallisation aus leichtem Petroläther (Kp. 40 bis
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600C) gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Fp. von 100 bis 1010C erhalten wird.
Eine Lösungdes6-Chlor-2-naphthoesäure-methylesters (111 g) in Äther (2, 5 1) wird tropfenweise unter 2500 unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Äther (250 ml) und einer 70%igen Lösung (250 ml) aus Natriumdihydro-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol während 1 h zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt, worauf sorgfältig 2-n Salzsäure (250 ml) zugegeben wird. Die Lösung wird vom nichtaufgelösten Feststoff abdekantiert, worauf konz. Salzsäure zugegeben wird, bis sich der Feststoff aufgelöst hat. Die beiden so erhaltenen Lösungen werden vereinigt, worauf Äther (l l) und ein Gemisch aus Eis und Wasser (l l) zugegeben werden.
Die ätherische Schicht wird abgetrennt, und die wässerige Phasewird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6-Chlor-2-hydroxymethylnaphthalin (95 g) erhalten wird, das weiter durch Kristallisation aus Toluol gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Fp. von 134 bis 1370C erhalten wird.
Thionylchlorid (99, 4 g) wird tropfenweise bei 0 C während 1 h zu einer gerührten Suspension von 6-Chlor-2-hydroxymethylnaphthalin (96, 3 g) in einem Gemisch aus Pyridin (59, 0 g) und Chloroform (2 1) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 200C gerührt, tropfenweise mit Methanol (60 ml) behandelt und 18 h aufbewahrt. Die Lösung wird mit Wasser, 3 n Salzsäure und wieder Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
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Beispiel 4 : Ein Gemisch aus 2-[4- (4-Chlorphenyl) -benzyloxy]-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpro- pionsäure-äthylester (3, 3 g), n wässerigem Natriumhydroxyd (15ml) und Äthanol (80 ml) wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Eine wässerige Suspension des zurückbleibendem Feststoffs wird mit konz. Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit
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(4-Chlorphenyl) -benzyloxy]-Beispiel 5 : Die als Öle im zweiten Teil von Beispiel 3 erhaltenen Ester a), b) und c) werden dadurch hydrolysiert, dass 40 g Ester mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd (6, 0 g) in Methanol (300 ml) und Wasser (30 ml) bei Zimmertemperatur 17 bis 22 h gerührt werden. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser gemischt und das Gemisch wird mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mitkonz. Salzsäure angesäuert, und die resultierende Emulsion wird mit Äther extrahiert. Der Extraktwird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) kristallisiert, wobei die folgenden Säuren erhalten werden : 2- (1-Naphthylmeth- oxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (14,3 g), Fp. 1010C, 2- (4-Chlor-l-naphthylmethoxy)-3, 3, 3- trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (20 g), l p. 118 bis 1210C oder 105 bis 1060C (dimorph), 2- (2-Naphthyl- methoxy)-3,3-3trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (15 g), Fp. 109 bis 1120C.
Die Ester d) und e), die im zweiten Teil von Beispiel 3 erhalten wurden, werden in der gleichen Weise hydrolysiert, jedoch wird die Reaktion nur 1 1/2 h fortgesetzt. Dabei werden 2- (2-Methyl-1- naphthylmeth- oxy)-3,3,3,-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure, Fp. 110 C )Zers.), bzw. 2- (6-Chlor-2-naphthyhnethoxy)- 3,3,3-2-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure, Fp. 133 bis 134, 50C, erhalten.
Beispiel6 :EinegerührteSuspensionvon-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (750mg) in Wasser (10 ml) wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 0, 4-n wässeriger Natriumhydroxydlösung (4, 50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wird kurz auf 350C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen, erneut filtriert und dann im Vakuum eingedampft.
Der feste Rückstand wird im Vakuum bei 1000C 12 h getrocknet, wobei 2-[4- (4-Chlorphenyl) -benzyloxy]- 3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-natriumsalz-sesquihydrat (0,74 g) als Feststoff erhalten wird, der nicht unter 300 C schmilzt.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (290 mg) und Nicotinsäure-äthylester (106 mg) in Äther (10 ml) wird 18 h bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in einem kleinen Volumen Methylenchlo- rid aufgelöst, worauf die Lösung mit Äther verdünnt wird, wobei Nicotinsäure-äthylester-salz von 2- [4- (4Chlorphenyl)-benzyloxy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (301 mg), Fp. 90 bis 920C, erhalten wird.
Beispiel 8 : Ein Gemisch aus (¯)-2-Hydroxy-2-trifluormethylpropionsäure-methylester (17,2 g) und Dimethylformamid (20 ml) wird tropfenweise bei Oc zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4, 2 geiner 60%igenDispersion in Öl, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden
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misch wird dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, Wasser wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird wiederholt aus Methanol und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei eine unreine Frak-
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tion (26, 4 g) (A) und Prismen (3, 1 g) von ()-2- [4- (4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3, 3, 3-trifluor-2-methylpro- pionsäure-methylester, Fp. 83bis85 C, erhalten werden.
Analog werden erhalten : (zk)-2- (4-Chlor-l-naphthylmethoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-methylpropionsäure-me- thylester (18 g) in Form eines Öles, mit einem zufriedenstellenden NMR-Spektrum [CDCI ; T-1, 6 bis 2, 8
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96- C-CH)], ()-2- (6-Chlor-2-naphthyImethoxy)-3, 3, 3-trlfluor-2-methylpropionsäure-methylester, Fp. 105 bis 106 C, ()-2- (2-NaphthyImethoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-methylproplonsäure-methylesterals Feststoff, Fp. 65
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liumhydroxyd (3, 0 g), Methanol (300 ml) und Wasser (30 ml) wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan und aus einem Gemisch von Toluol und leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) kristallisiert,
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erhalten wird.
Analog werden erhalten : (¯)-2-(6-Chlor-2-naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure, Fp. 150 bis 1530C (aus Toluol/Cyclohexan), (¯)-2-(3-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure, Fp. 116 bis 1180C (aus Cyclohexan), bzw. (¯)-2-(1-Naphthylmethoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure, Fp. 82 bis 840C (aus Leichtpetroläther, Kp. 60 bis 800C), erhalten.
Beispiel 10 : Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3, 3, 3-trlfluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (2, 74 g) und Dimethylformamid (2 ml) wird tropfenweise bei 0 C unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (0, 48 g einer 60% gen Öldispersion, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) und Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird 4- (4-Chlorphenyl)-phenoxymethylchlorid (2, 30 g) zugegeben. Das Rühren wird 3 Tage bei 260C fortgesetzt, und das Gemisch wird im Vakuum. eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) di-
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x 1 cm)Aluminiumoxyd der neutralen Sorte I laufen gelassen, um die Farbe zu entfernen. Das eluierte Material wird aus leichtem Petroläther (Kp. 30 bis 400C) kristallisiert, wobei 2-[4- (4-Chlorphenyl) -phenoxymethoxyl-
3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (3,0 g) Fp.42 bis 430C, erhalten wird. Das als Aus- gangsmaterial verwendete 4- (4-Chlorphenyl)-phenoxymethylchlorid kann wie folgt erhalten werden :
In einen 11 fassenden Rundkolben werden4- (4-Chlorphenyl) -phenol (25, 5 g), 4, 0-n wässeriges Natriumhydroxyd (39, 0 ml) und Wasser (75 ml) eingebracht.
Das Gemisch wird auf 90bis 1000C erhitzt, und dann wird Natrium-chlormethyl-sulfonat (46, 5 g) zugegeben. Das Gemisch wird rasch auf 160 bis 1700C (Badtemperatur) erhitzt, währenddessen ein Luftstrom durch den Kolben hindurchgeführt wird. Nachdem der grösste Teil des Wassers entfernt worden ist, wird die Temperatur des Bads auf 220 bis 2250C erhöht und 90 minbei diesem Wert gehalten, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Die aus zwei identischen Versuchen erhaltenen festen Kuchen werden mit Wasser (200 ml) in einem Mörser gemahlen. Die erhaltene Suspension wird auf 800C erhitzt und langsam abkühlen gelassen und dann filtriert.
Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-4- (4-chlorphenyl)-phenoxy-methylsulfonat (58, 4g) als cremefarbenes Pulver erhalten wird, das eine für die Verwendung geeignete Reinheit aufweist. Es kann weiter durch Kristallisation aus wässerigem Dimethylsulfoxyd gereinigt und als mikrokristallines Pulver, das bei 3000C nicht schmilzt, erhalten werden.
Ein Gemisch aus dem obigen rohen Salz (9, 6 g) und Phosphorpentachlorid (12, 5 g), das sich in einem Becher mit einem Fassungsvermögen von 250 ml befindet, wird kontinuierlich mit Hilfe eines Glasstabs gerührt, währenddessen das Gemisch rasch auf 80 bis 850C (Badtemperatur) erhitzt wird. Nach einigen Minuten bei dieser Temperatur findet eine heftige Reaktion statt, die bald abklingt. Das Erhitzen auf 80 bis 850C wird weitere 30 s fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt wird.
Das aus sechs identischen Versuchen erhaltene vereinigte Produkt wird mit Eis und Wasser gemischt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird aus leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) kristallisiert, wobei 4- (4-Chlorphenyl) -
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bei 200C gerührt und dann imVakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 3-n Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert.
Kristallisation aus einem Gemischvon Cyclohexanund Leichtpetroläther (Kp. 40 bis 600C) ergibt Prismen (204mg) von 2-[4- (4-Chlor- phenyl)-phenoxymethoxy]-3, 3, 3-trlfluor-2-trlfluormethylpropionsäure, Fp. 134 bis 1350C.
Beispiel 12 : 2-Hydroxy-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (24, Og) wird tropfenweise bei OOC zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4, 0 g einer 60% gen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mit leichtem Petroläther herausgewaschen worden ist) in leichtem Petroläther (200ml, Kp. 40 bis 600C) zugegeben. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird
Di- (4- chlorphenyl) -jodoniumchlorid (38, 6 g) zugegeben. Das Gemisch wird sorgfältig gerührt, und das Lö- sungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand wird gerührt und in einem Bad auf 110 C er- hitzt, bei welcher Temperatur eine heftige Reaktion stattfindet, und dann weitere 15 min auf 1200C erhitzt und abgekühlt.
Leichter Petroläther (Kp. 40 bis 600C) wird zugegeben, unlösliches Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei ein Öl (53, 4 g) wird.
Das rohe Öl (75, 6 g), das aus zwei Versuchen erhalten worden ist, wird auf einer Silicagelkolon- ne (400 g) chromatographiert, die mit leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) vorbereitet worden ist. Die
Kolonne wird mit Lösungsmittelportionen eluiert, wobei der Fortschritt durch Umsetzung des IR-Spek- trums der durch Eindampfen der Eluate erhaltenen Produkte verfolgt wird. Die Kolonne wird mit dem glei- chen Lösungsmittel (1500 ml) gewaschen, welches 4-Chlorjodbenzol eluiert. Die Elution wird dann fortge- setzt, wobei ein 19: 1-Gemisch aus leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) und Äther verwendet wird. Die ersten 100 ml des Eluats ergeben ein gemischtes Produkt, das verworfen wird.
Fortgesetzte Elution mit
700 ml des gemischten Lösungsmittels eluiert dann das Produkt (30, 6 g ; IR-Spektrum max 1767 cm-i), welches destilliert wird, wobei 2- (4-Chlorphenoxy) -3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-öthylester (23, 1 g), Kp. 122 bis 1230C bei 23 mm, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, ausser dass das Di- (4-chlorphenyl)-jodoniumehlorid durch eine mo- lar äquivalente Menge von :
Diphenyljodoniumehlorid Di- (4-methoxyphenyl) - jodoniumbromid
Di- (4-fluorphenyl)-jodoniumchlorid, oder einem Gemisch von Dl- (l-naphthyl)- jodoniumbromid und-chlorid ersetzt wird.
Im Falle der Verwendung von Diphenyljodoniumehlorid wird das Gemisch aus der Silicakolonne mit einem 2 : I-Gemisch von leichtem Petroläther und Äther eluiert, wobei ein Vorlauf von 1, 3 l und 750 ml Lösungsmittel erforderlich sind, das Produkt, nämlich 2-Phenoxy-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäu- re-äthylester (32, 5 gaus 36, 0 g 2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester), Kp. 102 bis 1040C bei 23 mm Druck, zu eluieren.
Im Falle der Verwendung von Di- (4-methoxyphenyl)-jodoniumbromid findet eine heftige Reaktion bei 1700C statt, worauf das Gemisch 10min auf 1800C erhitzt wird. Die Silicakolonne wird mit einem 19 : 1-Gemisch von Leichtpetrolätherund Äther durchgehend eluiert. Nach einem Vorlauf von 1250 ml eluieren weitere 1250 ml Lösungsmittel 2-(4-Methoxyphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (5, 3 g), Kp. 141 bis 1420C bei 12 mm Druck.
Im Falle der Verwendung von Di- (4-fluorphenyl)-jodoniumchlorid findet die heftige Reaktion bei 1040C statt, und ausserdem wird das Gemisch 1 h auf 100 bis 1100C erhitzt. Die Silicakolonne wird mit leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) und dann mit Gemischen aus leichtem Petroläther und Äther (49 : 1, 600ml ; 19 : 1, 300 ml) gewaschen, und das Produkt wird mit 300 ml eines 10 : l Gemisches aus leichtem Petroläther und Äther eluiert, wobei 2-(4-Fluorphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (4,6 g aus 12 g Ausgangsester), Kp. 92 bis 940C bei 12 mm Druck, erhalten wird.
Im Falle der Verwendung des Gemischs aus Di-(1-naphthyl)-jodoniumbromid und -chlorid findet die heftige Reaktion bei 1300C statt, und ausserdem wird das Gemisch 1 h auf 1400C erhitzt. Die Silicakolonne wird mit Leichtpetroläther (Kp. 40 bis 600C) gewaschen, und das Produkt wird mit einem 19 : 1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther eluiert, wobei 2-(1-Naphthyloxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (8, 5 g aus 12 g Ausgangsester), Kp. 89 bis 910C bei 0, 1 mm Druck, erhalten wird.
Beispiel 13 : 2-Hydroxy-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (12,0 g) wird tropfenweise bei OOC zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2, 0 g einer 60% eigen Emulsion in Öl, aus welcher das Öl mit Xylol herausgewaschen worden ist) in Xylol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wird
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hdampft, und das zurückbleibende Öl (30, 4 g) wird auf einer Silicakolonne (150 g) in leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) chromatographiert. Elution mit dem gleichen Lösungsmittel (750ml) eluiert 4-Chlorjodbenzol.
Weitere Elutionmit dem Lösungsmittel (1000ml) und einem 19 : 1-Gemisch aus leichtem Petroläther
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tropfenweise bei OOC unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch aus Toluol (200 ml) und Natriumhydrid (2, 0 g einer 60% eigen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist), zugegeben. Das Gemisch wird 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird Trifluoressigsäure-phenyl-2 -thi-
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dann abgekühlt und schliesslich filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende rote Öl (22, 2 g) wird bei 24 mm Druck fraktioniert destilliert, wobei 2-Phenoxy-3, 3, 3-trifluor -2-trifluor- methylpropionsäureäthylester (9, 4 g), Kp. 103 bis 105 C, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, ausser dass das Trifluoressigsäure-phenyl-2-thienyljodoniumsalz
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bis 600C ; l, 5 l)(16, 5 g aus 15 g Ausgangsester), Kp. 115 bis 116 C bei 0, 1 mm Druck, erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Biphenylyl-2 -thienyl-jodoniumchlorid kannwie folgterhalten werden :
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essigsäure (37, 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei -200C, 2 h bei -100C und 18 h bei OOC gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum unterhalb 400C eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser, Äther und Leichtpetroläther gewaschen. Der Feststoff wird zweimal aus Toluol kristallisiert und in Wasser (500 ml) suspendiert. Äthanol (750 ml) wird zugegeben, bis der Feststoff aufgelöst ist, und die Lösung wird in eine Lösung aus Ammoniumchlorid (15, 0 g) in Wasser (50 ml) eingeschüttet. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, 2 h bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) gerührt, dann abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen, wobei 4-Biphenylyl-2-thienyljodoniumchlorid (35, 1 g), Fp. 209 bis 210OC, erhalten wird.
Beispiel 15 : 2-Hydroxy-3,3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (18, 0 g) wird
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bis 800C,300ml) und Natriumhydrid (3, 0 g einer 60% gen Dispersion in Öl, aus der das Öl mit Leichtpetroläther herausgewaschen worden ist) zugegeben. Das Gemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird Trifluoressisäure-4-(4-chlorphenyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz (18,3 g) zugegeben. Das Gemisch wird bis zu einer guten Durchmischung gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Bad auf 1100C erhitzt, bei welcher Temperatur eine heftige Reaktion stattfindet.
Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird Toluol (400 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 1 h auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand (41, 6 g) wird in leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) auf einer Silicagelkolonne (400 g) chromatographiert. Die Kolonnewirdportionenweise miteinem 99 : 1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (1, 5 I) gewaschen und dann mit einem 49 : 1-Gemisch (3 I) eluiert. Das Eluat wird eingedampft, wobei ein Feststoff (23,8 g) erhalten wird, der aus Methanol kristallisiert wird. Dabei wird2- [4- (4-Chlorphenyl)-phenoxy]-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure- äthylester, Fp. 44 bis 450C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Trifluoressigsäure-4-(4-chlorphenyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz kann wie folgt erhalten werden :
Peressigsäure (40%, 13 ml) wird tropfenweise zueiner gerührten Suspension von 4- {4-Chlorphenyl) -jod- benzol (12,6 g) in Essigsäure (25 ml) bei 300C während 1 h zugegeben. Das Gemisch wird 6 h bei 300C und dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit leichtem Petroläther gewaschen und aus Chloroform kristallisiert, wobei 4- (4-Chlorphenyl)- (diacetoxy-
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Ein Gemisch aus Thiophen (8,7 g) und Essigsäureanhydrid (60 ml) wird zu einer gerührten Suspension von 4- (4-Chlorphenyl)- (diacetoxyjod)-benzol (21, 7 g) in einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid (50 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) während 1 hunterhalb -100C zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei -100C und
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dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, worauf Äther zugegeben wird. Der so gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Toluol kristallisiert, wobei Trifluoressigsäure-4- (4-Chlorphenyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz (13, 7 g), Fp. 175 bis 1770C, erhalten wird.
Beispiel 16 : Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure- äthylester (14, 6 g), 4, 5-n wässerigem Kaliumhydroxyd (19, 2 ml) und Methanol (35 ml) wird 2 1/4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal bei 1000C und 0, 3mmDruck sublimiert, und das Sublimat wird mit leichtem Petroläther (Kp. 30bis 400C) gewaschen, wobei 2-(4-Chlorphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (5,1 g), Fp. 81 bis 830C, erhalten wird.
Die Säure kann weiter durch Kristallisation (Prismen) aus leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) und anschliessende Sublimation gereinigt werden, wobei ein Material mit einem Fp. von 82 bis 830C erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, ausser dass der 2-(4-Chlorphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäureäthylester durch 2-Phenoxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester (13 g) ersetzt wird und der durch Eindampfen des ätherischen Extrakts erhaltene Rückstand durch Destillation bei 10-3 mm Druck, Kristallisation aus Petroläther (Kp. 30 bis 400C) bei-65 C und Umdestillation gereinigt wird, wobei 2-Phenoxy-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (8 g), Kp. 68 bis 700C bei 10-3 mm, Fp. 6 bis 8 C, erhalten wird.
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riges Kaliumhydroxyd ersetzt werden.
Im Falle der Verwendung von 2-(1-Naphthyloxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure-äthylester wird die Hydrolyse 4 1/2 h fortgesetzt. In jedem Fall wird die Sublimationsstufe weggelassen und wird der Rückstand nach Abdampfen des ätherischen Extrakts aus leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) kristallisiert, wobei2- (4-Fluorphenoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (1, 5 g), Fp. 77 bis 780C, 2- (1-Naph- thyloxy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (0,46 g), Fp. 125 bis 126 C, 2- (4-Biphenylyloxy) -
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3, 3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (1, 15 g), Fp. 137 bis 1380C,oxyl-3,3,3-trifluor-2-trifluormethylpropionsäure (1,15 g), Fp. 159 bis 1600C, erhalten wird.
B e i s p i e l 17: (¯)-2-Hydroxy-2-trifluormethylpropionsäure-methylester (25,8 g) wird tropfenweise bei OOC unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (6, 0 g einer 60% igenDisperslonln Öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist) in Toluol (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird Di-(4-chlorphenyl)-jodoniumchlorid (57,9 g) zuge- geben. Die gerührte Suspension wird 1 h auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im
Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Öl (73, 1 g ? wird auf einer Sillcagelkolonne (370 g) in leichtem Petroläther (Kp. 40 bis 600C) chromatographiert.
Die Kolonne wird portionenweise mit dem Lösungsmittd (2, 11) und einem 19 : 2-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (750 ml) gewaschen. Weiteres Waschen mit dem gemischten Lösungsmittel (400 ml) eluiert unreines Produkt (2 g), auf welches nach weiteren 600 ml Lösungsmittel das Produkt (22, 0 g) folgt. Die letzte Fraktion wird destilliert, wobei ()-2- (4-Chlorphenoxy)- 3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester (15,3 g), Kp. 117 bis 1200C bei 12 mm Druck, erhalten wird.
Beispiel 18 : Ein Gemisch aus ()-2- (4-Chlorphenoxy)-3, 3, 3-trifluor-2-methylpropionsäure-me- thylester (1, 41 g), Methanol (4, 0 ml) und 4,5-n wässerigem Kaliumhydroxyd (2,3 ml) wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand eingedampft, der aus leichtem Petroläther (Kp. 60 bis SOOC) kristallisiert wird. Dabei wird (¯)-2-(4-Chlorphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure (0,7 g), Fp. 141 bis 1420C, erhalten.
Beispiel19 :(¯)-2-Hydroxy-2-trifluormethylpropionsäure-methylester(8,6g)wirdtropfenweisebei OOC unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,0 g einer 60tigen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist) in Toluol (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf Trifluoressigsäure-4- (4-chlorphenyl)-phenyl-2-fhienyljodo- niumsalz (25, 5 g) zugegeben wird. Das Gemisch wird gerührt und 1 h auf Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther digeriert. Der Äther wird abgedampft, wobei (¯)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester als
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Feststoff erhalten wird.
Beispiel 20 : Ein Gemisch aus ()-2- [4- (4-Chlorphenyl)-phenoxy]-3, 3, 3-trifluor-2-methylpropion- säure-methylester (20 g), Methanol (120 ml) und 5, 2-n wässerigem Kaliumhydroxyd (13 ml) wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Teil des Methanols wird im Vakuum abgedampft, worauf Wasser zugegeben wird. Das Gemisch wird mit leichtem Petroläther gewaschen, worauf konz. Salzsäure zur wässerigen Phase zugegeben wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, wobei (¯)-2-[4-(4-Chlorphenyl-phenoxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure (8,35 g), Fp. 198 bis 1990C, erhalten wird.
Beispiel21 :EinGemischaus(¯)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropionsäure-methylester(7,9g)inToluol (150 ml) wird tropfenweise bei OOC unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch von Toluol (200 ml) und Natriumhydrid (2, 0 g einer 60%igen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mit Toluol herausgewaschen worden ist) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, Trifluoressigsäure-4- (4-chlorphe- nyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz (25, 5 g) wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 h unterfortlaufendem Rühren auf Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und schliesslich vom nicht-umgesetzten Jodoniumsalz wird filtriert.
Der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit Äther behandelt, das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, Der Rückstand wird 3mal mit jeweils 100 ml leichtem Petrol- äther trituriert, und die Extrakte werden zur Seite gestellt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.
Die Mutterflüssigkeiten werden eingedampft, und der Rückstand wird in leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) auf einer Silicagelkolonne (150 g) chromatographiert. Die Kolonne wird portionenweise mit einem 100 : 1-Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (1250 ml) und dann mit einem 50 : 1-Gemisch (1300 ml) und einem 25 : 1-Gemisch (250 ml) eluiert. Die letzte Fraktion wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Feststoff vereinigt, der sich aus den anfänglichen Leichtpetrolätherextrakten abscheidet. Das ver-
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wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (¯)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropionsäure-methylester kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus (¯)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropionsäure (7,8 g), Methanol (10ml) und konz. Schwefelsäure (0, 5 ml) wird 2 Tage auf Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird In Wasser (100 ml) geschüttet, und das Gemisch wird mit Natriumsulfat gesättigt und 3mal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (8, 6 g) wird fraktioniert destilliert, wobei (¯)-2-Hydroxy-3,3,3-trifluorpropionsäure-methylester (3,9 g), Kp. 60 bis 640C bei 12 mm Druck, Fp. 50 bis 530C, erhalten wird.
Beispiel22 :EinGemischaus(¯)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure (0, 36 g), n wässerigem Natriumhydroxyd (1, 0 ml) und Wasser (3,0 ml) wird gerührt, bis sich nichts mehr von der Säure auflöst. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Äther gewaschenundim Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und leichtem Petroläther (Kp. 60bis80 C) kristallisiert, wobei (¯)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropion- säure-natriumsalz (0, 3 g), Fp. 271 bis 2720C (Zers. ), erhalten wird.
Beispiel 23 : Eine Lösung von (-) -Ephedrin (4, 15g) in Äther (100ml) wird zu einer Lösung von (¯)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure (9, 00 g) in Äther (100ml) zugegeben. Nach 18 h wird das kristalline Salz abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Wasch-
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2mal aus leichtem Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) umkristallisiert wird. Dabei wird (+)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure in Form von Prismen (0, 90 g), Fp. 124 bis 1250C,
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Die obigen Mutterflüssigkeiten (A und C) werden vereinigt und eingedampft.
Die zurückbleibenden Salze werden in die entsprechende freie Säure (4, 4 g, [cf] -0, 40 ; c, 1, 9 in Methanol) überführt, wie es für das Salz (B) beschrieben wurde. Racemische Säure (5, 70 g) wird zugegeben (insgesamt 10, 10 g) und dieses Material wird in Äther (100 ml) mit einer Lösung von (+) -Ephedrin (4, 65 g) in Äther (100 ml) behandelt. Nach 3 h wird das abgetrennte Salz gesammelt und 3mal aus Toluol kristallisiert, wobei ein Salz (4, 6 g, Fp. 169
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wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus leichtem Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) kristallisiert, wobei (-)-2-[4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure in Form von Prismen (1, 7 g),
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bis 125 C, [o']D -l, 850 ; c, 1, 8erhalten.
Beispiel 26 : Das Verfahren von Beispiel 19 wird wiederholt, ausser dass das Trifluoressigsäure-4- (4-Chlorphenyl)-phenyl-2-thienyljodoniumsalz durch eine molar äquivalente Menge von Phenoxyphenyl-2- thienyljodoniumchlorid ersetzt wird. Das Produkt wird als Öl erhalten, das in leichtem Petroläther (Kp. 60 bis 800C) aufgelöst und auf eine Silicagelkolonne (500 g), die mit dem gleichen Lösungsmittel vorbereitet worden ist, aufgegeben wird. Die Kolonne wird mit leichtem Petroläther (750 ml) und Gemischen aus leichtem Petroläther und Äther (100 : 1, 500 ml 50 : 1, 2750 ml) gewaschen und dann mit einem 10 : 1 Gemisch aus leichtem Petroläther und Äther (1000 ml) eluiert.
Das Eluat wird eingedampft, und der Rückstand wird destilliert, wobei (¯)-2-(4-Phenoxyphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester (18,1 g), Kp.154 bis 1600C bei 0, 05 mm Druck, erhalten wird.
Beispiel27 :EinGemischaus(¯)-2-(4-Phenoxyphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester (10, 2 g), welcher wie in Beispiel 26 erhalten worden ist, Methanol (50 ml) und 4, 4-n wässerigem Natriumhydroxyd (7, 0 ml) wird 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrolyseprodukt wird dann gemäss Beispiel 20 isoliert, wobei (¯)-2-(4-Phenoxyphenoxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure (6,4 g),
Fp. 111 bis 1120C (aus Cyclohexan), erhalten wird.
Beispiel 28 : Eine Mischung von 17, 2 g ()-2-Hydroxy-2-trlfluormethylproplonsäure-methylester und 20 ems Dimethylformamid wird tropfenweise bei OOC zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid [4,8 g einer 50 gew.-%igen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl mittels Leichtpetroläther (Kp. 40 bis 600C) herausgewaschen worden war] in 200 cm3 Dimethylformamid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h bei Zim-
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den, das durch Dünnschichtchromatographie als im wesentlichen rein bestimmt wird. (Siliclumdioxyd-Plat- ten ; Eluierungsmittel 5% Methanol/Chloroform).
In ähnlicher Weise, jedoch ausgehend von 8, 6 g (¯)-2-Hydroxy-2-trifluormethylpropionsäure-methylester und 8, 05 g 4-Chlorbenzylchlorid erhält man 8,0 g (¯)-2-(4-Chlorbenzyloxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester in Form eines Öles, Kp. 92 bis 980C (0, 1 mm Hg).
Beispiel 29 : Eine Mischung von 28, 1 g (¯)-2-[(4-Phenyl)-benzyloxyl-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester 5, 6 g Kaliumhydroxyd, 200 cm3 Methanol und 25 cm3 Wasser wird 2, 5 h bei Zim- mertemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und die Lösung wird mit Leichtpetroläther (Kp. 60 bis 800C) gewaschen. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und sodann mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Leichtpetroläther
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bis 1000C)pionsäure, Fp. 132 bis 1340C, erhalten werden.
In ähnlicher Weise ergibt die Hydrolyse von 6 g (¯)-2-(4-Chlorbenzyloxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure-methylester, 4, 0 (¯)-2-(4-Chlorbenzyloxy)-3,3,3-trifluor-2-methylpropionsäure, Fp. 80 bis 810C [umkristallisiert aus Leichtpetroläther (Kp. 60 bis 800C)].
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The invention relates to a process for the preparation of new fluorinated alkanoic acid derivatives and their addition salts, which have a beneficial influence on at least one of the factors associated with arterlosclerosis. In addition, some of the fluorinated compounds are anti-arthritic
Characteristics.
The invention thus relates to a process for the preparation of new fluorinated alkanoic acid derivatives of the general formula
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in which Ar is phenyl or naphthyl, which is optionally replaced by a halogen or an alkyl or
Alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl or phenoxy are substituted, the latter two themselves being able to carry a halogen or an alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms as substituents, R 2 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl and X stands for a group of the formula -OCH- or -CH- or a direct bond between Ar and the adjacent one
Oxygen atom, and of their pharmaceutically acceptable addition salts.
It is obvious that those compounds of the general formula (I) in which R2 is different from trifluoromethyl contain an asymmetric carbon atom and that they can accordingly be isolated in a racemic form and in two optically active forms. The invention therefore also relates to a process for the preparation of the racemic form of the compounds of general formula (I) in which R2 is different from trifluoromethyl, and from any optical isomer which has the above useful properties.
It is well known how the racemic form can be resolved and how the biological
Properties of the optical isomers can be determined.
Specific compounds of the general formula (I) are given in the examples, and of these, the following compounds are preferred:
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4- (4-chlorophenyl) -benzyloxy] -3,2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxy] -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, 2- (2-naphthylmethoxy) -3, 3 , 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid.
The inventive method is characterized in that an ester of the general formula. mel
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in which R3 denotes an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, hydrolyzed by reaction with a base, and then, if desired, a compound of the general formula (I) reacts with a suitable base to produce a pharmaceutically acceptable addition salt, or for a compound in which R2 is different from trifluoromethyl, if desired to produce an optical isomer, the racemate of such a compound of the general formula (1) is split with an optically active base by fractional crystallization.
The hydrolysis is expediently carried out in such a way that the ester of the general formula. (I) with a base, e.g. B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, in an inert solvent, such as. B.
Ethanol or methanol, optionally mixed with water, is reacted. R3 is preferably methoxy or ethoxy and the hydrolysis is expediently carried out at room temperature for a period of 11/2 hours to 3 days. A short hydrolysis time, e.g. B. 2 to 5 hours is sufficient in many cases, but a longer time can often be used.
The starting material of the general formula (II) can conveniently be prepared by the processes generally used in organic chemistry, as described in the examples and in DE-OS 2554882.
If an optical isomer of a compound of the general formula (I) in which R2 is from trifluoro
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methyl is different, is desired, then the corresponding racemic compound can be resolved, or the process according to the invention can be carried out using an optically active starting material. For example, an acid of the general formula (I) by fractionated
Crystallization of a salt with an optically active base, such as. (+) - or (-) - ephedrine, has been formed from a solvent such as e.g. B. toluene, are cleaved. The optically active acid can then be obtained from the salt in the usual way.
As already mentioned, the compounds obtainable according to the invention have a favorable influence on one or more of the factors which play a role in arteriosclerosis. These factors are elevated
Concentrations of cholesterol, total esterified fatty acids and fibrinogen in the blood plasma. The compounds obtainable according to the invention can contain at least one of the above blood plasma components
Lower warm-blooded animals.
This property can be demonstrated by standard experiments in which the compounds in question reduce the concentration of the relevant blood plasma component to at least 80% of the
Lower comparative values when administered orally to rats for a period of 7 to 14 days, or in which the compounds or the corresponding acids are derived from human thyroxine in vitro
Displacement of albumin if they are present in an amount equimolar in relation to albumin. If in this test there is an increase in the amount of unbound thyroxine similar to that produced by 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid, it is a very substantial one
Activity. No apparent toxic effects were found in these tests with the effective doses.
When the compounds contribute to lowering the concentrations of the above blood plasma components
Warm-blooded animals are used, then the compounds can be administered with the diet at concentrations of 0.005 to 0.2% or orally in the form of pharmaceutical compositions in a daily dose of 5 mg / kg to 200 mg / kg of the patient. In humans, this corresponds to a dose of 0.1 to 2 g per day, the administration being carried out in divided doses.
The anti-arthritic properties of some of the compounds of general formula (I) can be demonstrated by their effect of inhibiting the increase in the thickness of the foot of a rat into which dead tubercle bacilli are injected during a 21 day administration, essentially according to the standard test of Newbould ( Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 127-136), and also by their effect in inhibiting the increase in the concentration of acidic O1 glycoprotein in the blood serum of the rats used in this test.
The compounds of the general formula (I) in which X stands for a methylene group (-CH2-), R 2 stands for methyl or trifluoromethyl and Ar stands for phenyl which is substituted in the 4-position by halophenyl, in particular 4-chlorophenyl, or Ar represents naphthyl substituted with halogen, particularly chlorine, show activity with no apparent toxic effects at a daily dose of 50 mg / kg or less. The preferred compound is 2- [4- (4-chlorophenyl) benzyloxy 3, 3, 3-trifluoro-2-methylproplonic acid or a salt thereof.
When those compounds of the general formula (I) which are defined immediately above are used to produce anti-arthritic effects in warm-blooded animals, then they can be administered orally in daily doses of 1 to 100 mg / kg. In humans this corresponds to a total daily dose of 25 to 1000 mg, which may be administered in divided doses.
The compounds prepared according to the invention can be administered in the form of pharmaceutical compositions.
The invention is illustrated in more detail by the following examples, to which, however, it is not restricted. Examples 1, 3.8, 10.12, 13.14, 15.17, 19.21, 24.26 and 28 describe the preparation of starting materials.
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ester can be obtained as follows:
A mixture of 2-hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionitrile sodium salt (200 g) and conc.
Sulfuric acid (500 ml) is heated to reflux for 6 h. The mixture is distilled at room temperature and the fraction (180 g) which sublimes and distills at 150 to 160 ° C. is collected. It consists of 2-hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, which is pure enough for use, but which is further crystallized from a mixture of toluene and light petroleum ether (b.p. 60 to 80 C).
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can be crystallized, with hygroscopic crystals with melting point 76 to 820C are obtained.
A mixture of the above carboxylic acid (106g), anhydrous ethanol (100 ml) and conc. Sulfuric acid (20 ml) is heated to reflux for 75 h, cooled and poured into a mixture of ice and water (1.5 l). The oily organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted with light petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.), and the oil combined with the extract is dried by filtration through phase separation paper and then evaporated. The residue is fractionally distilled at room temperature. After a forerun, which is discarded, ethyl 2-hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylproionate (72.2 g), boiling point 119 to 1210C, is collected.
Example 2: A mixture of 2- (4-chlorobenzyloxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropienoate (3.65 g) of n-aqueous sodium hydroxide (100 ml) and ethanol (50 ml) is mixed for 2 days at room temperature stirred and then evaporated in vacuo. Water is added and the mixture is washed with ether. The aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The extract is dried with sodium sulfate and evaporated, and the residue is crystallized from light petroleum ether (b.p. 40 to 600C, with 2- (4-chlorobenzyloxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (1.42 g) , M.p. 98 to 990C.
Example 3: 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (54.6 g) is added dropwise under nitrogen at Oc) C for 30 min to a stirred mixture of sodium hydride (9.6 g of a 60% own oil dispersion , from which the oil had been washed out with light petroleum ether) and dimethylformamide (500 ml) were added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, after which 4- (4-chlorophenyl) benzyl chloride (43.1 g) is added all at once. The resulting solution is stirred under nitrogen at 30 ° to 350 ° C. for 120 hours and then evaporated in vacuo. The residue is mixed with water and the mixture is extracted with ether. The essential extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue is digested with boiling light petroleum ether (b.p. 40-60 ° C.), the insoluble material is filtered off and the filtrate is treated with charcoal, filtered, concentrated and cooled. Batches of crystals (42.3 g) melting in the range from 57 to 62.50C are collected and recrystallized, whereby 2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (39 , 9 g) mp. 62 to 62.5 ° C is obtained.
The following are obtained analogously (using molar equivalent amounts): a) 2- (1¯naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester in the form of an oil,
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which was determined to be essentially pure by TLC analysis [system as a)], IR6 -770cm '(ester carbonyl), d) 2- (2-methyl-2-naphthylmethox) -3, 3, 3-trifluoro-2- ethyl trifluoromethylpropionate (50 g), m.p. 53 to 54, 50C, and e) 2- (6-chloro-2-naphthylmethoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester, m.p. 64 to 65OC , u. between. After chromatography in light petroleum ether (boiling point 40 to 600C) on a column of
Aluminum oxide of the neutral type I using a mixture of light petroleum ether (bp.
40 to 60OC) and ether (19: 2) as eluent and recrystallization from light petroleum ether (bp 40 to 600C).
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treated with sodium bisulfite solution (about 50 ml) until no unreacted hypochlorite remains. The mixture is then concentrated with. Hydrochloric acid acidified below 250C. 6-Chloro-2-naphthoic acid (42 g), b.p. 279-2860C, precipitates and is collected and can be further purified by recrystallization from toluene to give material with a mp of 286-2870C.
A suspension of 6-chloro-2-naphthoic acid (41.2 g) in a mixture of methanol (500 ml) and conc. Sulfuric acid (50 ml) is heated to reflux for 3 h, stored at room temperature for 3 days and then heated until a solution has been obtained. Water (2 l) and ether (l l) are added. The ethereal layer is separated and then washed with water, n aqueous sodium hydroxide and water again, dried with magnesium sulfate and evaporated to give methyl 6-chloro-2-naphthoate (38.8 g), m.p. 97-98 ° C, which further by recrystallization from light petroleum ether (bp 40 to
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600C) can be purified, whereby a material with a melting point of 100 to 1010C is obtained.
A solution of methyl 6-chloro-2-naphthoate (111 g) in ether (2, 5 1) is added dropwise under 2500 under nitrogen to a stirred mixture of ether (250 ml) and a 70% solution (250 ml) of sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) aluminate in benzene was added over the course of 1 hour. The mixture is stirred for a further 30 minutes, after which 2N hydrochloric acid (250 ml) is carefully added. The solution is decanted from the undissolved solid, whereupon conc. Hydrochloric acid is added until the solid has dissolved. The two solutions thus obtained are combined, whereupon ether (l l) and a mixture of ice and water (l l) are added.
The ethereal layer is separated and the aqueous phase is extracted with ether. The ethereal solutions are combined, washed with water, dried and evaporated to give 6-chloro-2-hydroxymethylnaphthalene (95 g) which can be further purified by crystallization from toluene to give a material with a mp of 134-1370C is obtained.
Thionyl chloride (99.4 g) is added dropwise at 0 C over 1 h to a stirred suspension of 6-chloro-2-hydroxymethylnaphthalene (96.3 g) in a mixture of pyridine (59.0 g) and chloroform (2 1) admitted. The mixture is stirred at 200 ° C. for 1 hour, treated dropwise with methanol (60 ml) and stored for 18 hours. The solution is washed with water, 3N hydrochloric acid and water again, with magnesium sulfate
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Example 4: A mixture of 2- [4- (4-chlorophenyl) benzyloxy] -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (3.3 g), aqueous sodium hydroxide (15 ml) and ethanol (80 ml) is stirred at room temperature for 18 h and filtered, and the filtrate is evaporated in vacuo. An aqueous suspension of the remaining solid is diluted with conc. Acidified hydrochloric acid. The solid is filtered off with
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(4-chlorophenyl) benzyloxy] Example 5: The esters a), b) and c) obtained as oils in the second part of Example 3 are hydrolyzed by mixing 40 g of ester with a solution of potassium hydroxide (6.0 g) in methanol (300 ml) and water (30 ml) at room temperature for 17 to 22 h. The solution is evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and the mixture is washed with ether. The aqueous phase is mitkonz. Hydrochloric acid is acidified, and the resulting emulsion is extracted with ether. The extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue is crystallized from light petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.), the following acids being obtained: 2- (1-naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (14.3 g), M.p. 1010C, 2- (4-chloro-1-naphthylmethoxy) -3, 3, 3- trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (20 g), l p. 118 to 1210C or 105 to 1060C (dimorphic), 2- (2-naphthyl-methoxy) -3,3-3trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (15 g), m.p. 109 to 1120C.
The esters d) and e) obtained in the second part of Example 3 are hydrolyzed in the same way, but the reaction is only continued for 1 1/2 hours. Thereby, 2- (2-methyl-1-naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, melting point 110 ° C. decomp.), Or 2- (6-chloro-2-naphthyhnethoxy) ) - 3,3,3-2-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, m.p. 133 to 134, 50C.
Example 6: A stirred suspension of - [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (750 mg) in water (10 ml) is added dropwise at room temperature with 0.4 N aqueous sodium hydroxide solution (4 , 50 ml). The resulting mixture is briefly heated to 350 ° C., cooled and filtered. The filtrate is washed with ether, filtered again and then evaporated in vacuo.
The solid residue is dried in vacuo at 1000 ° C. for 12 hours, 2- [4- (4-chlorophenyl) benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, sodium salt sesquihydrate (0.74 g) as a solid which does not melt below 300 ° C is obtained.
Example 7: A solution of 2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (290 mg) and nicotinic acid ethyl ester (106 mg) in ether (10 ml) is Stored at room temperature for 18 h and then evaporated. The remaining solid is dissolved in a small volume of methylene chloride, whereupon the solution is diluted with ether, whereby the nicotinic acid ethyl ester salt of 2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxy] -3,3,3-trifluoro-2- trifluoromethylpropionic acid (301 mg), m.p. 90-920C.
Example 8: A mixture of methyl (¯) -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionate (17.2 g) and dimethylformamide (20 ml) is added dropwise at Oc to a stirred suspension of sodium hydride (4.2 g of a 60% dispersion in Oil from which the oil has been washed out with light petroleum ether
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mixture is then filtered. The filtrate is evaporated in vacuo, water is added and the resulting mixture is extracted with ether. The extract is dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue is repeatedly recrystallized from methanol and from cyclohexane, an impure fraction
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tion (26, 4 g) (A) and prisms (3, 1 g) of () -2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester , M.p. 83 to 85 C.
The following are obtained analogously: (zk) -2- (4-chloro-1-naphthylmethoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester (18 g) in the form of an oil, with a satisfactory NMR spectrum [CDCI; T-1, 6 to 2, 8
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96-C-CH)], () -2- (6-chloro-2-naphthyimethoxy) -3, 3, 3-trlfluoro-2-methylpropionic acid methyl ester, m.p. 105 to 106 C, () -2- ( 2-Naphthyimethoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylproplonic acid methyl ester as a solid, m.p. 65
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Lium hydroxide (3.0 g), methanol (300 ml) and water (30 ml) is stirred for 18 h at room temperature. The suspension is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is mixed with water and the mixture is washed with ether. The aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and then extracted with ether.
The extract is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from cyclohexane and from a mixture of toluene and light petroleum ether (b.p. 60 to 800C),
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is obtained.
The following are obtained analogously: (¯) -2- (6-chloro-2-naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid, melting point 150 to 1530C (from toluene / cyclohexane), (¯) -2- (3-naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid, melting point 116 to 1180C (from cyclohexane), or (¯) -2- (1-naphthylmethoxy) -3,3,3-trifluoro- 2-methylpropionic acid, m.p. 82 to 840C (from light petroleum ether, b.p. 60 to 800C) obtained.
Example 10: A mixture of ethyl 2-hydroxy-3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate (2.74 g) and dimethylformamide (2 ml) is added dropwise at 0 ° C. under nitrogen to a stirred mixture of sodium hydride (0 , 48 g of a 60% oil dispersion, from which the oil has been washed out with light petroleum ether) and dimethylformamide (25 ml) were added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then 4- (4-chlorophenyl) phenoxymethyl chloride (2.30 g) is added. Stirring is continued for 3 days at 260C and the mixture is turned in vacuo. evaporated. The residue is mixed with water and the mixture is extracted with ether.
The extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is diluted with light petroleum ether (b.p. 40 to 600C)
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x 1 cm) neutral grade I aluminum oxide run to remove the paint. The eluted material is crystallized from light petroleum ether (b.p. 30 to 400C), with 2- [4- (4-chlorophenyl) -phenoxymethoxyl-
Ethyl 3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate (3.0 g) mp 42-430C. The 4- (4-chlorophenyl) phenoxymethyl chloride used as the starting material can be obtained as follows:
To a 11 capacity round bottom flask are placed 4- (4-chlorophenyl) phenol (25.5 g), 4.0 N aqueous sodium hydroxide (39.0 ml) and water (75 ml).
The mixture is heated to 90 to 1000C and then sodium chloromethyl sulfonate (46.5 g) is added. The mixture is heated rapidly to 160 to 1700C (bath temperature) while a stream of air is passed through the flask. After most of the water has been removed, the temperature of the bath is increased to 220-2250C and held there for 90 minutes, after which the mixture is cooled. The solid cakes obtained from two identical experiments are ground with water (200 ml) in a mortar. The suspension obtained is heated to 80 ° C. and allowed to cool slowly and then filtered.
The product is washed with water and dried to give sodium 4- (4-chlorophenyl) phenoxymethylsulfonate (58.4g) as an off-white powder of suitable purity for use. It can be further purified by crystallization from aqueous dimethyl sulfoxide and obtained as a microcrystalline powder that does not melt at 3000C.
A mixture of the above crude salt (9.6 g) and phosphorus pentachloride (12.5 g), which is in a beaker with a capacity of 250 ml, is continuously stirred with the aid of a glass rod, during which the mixture is rapidly increased to 80 to 850C (bath temperature) is heated. After a few minutes at this temperature, a violent reaction takes place, which soon subsides. The heating to 80 to 850C is continued for a further 30 seconds, after which the mixture is cooled.
The combined product obtained from six identical experiments is mixed with ice and water, whereupon the mixture is extracted with ether. The extract is washed with water and with saturated aqueous sodium chloride, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The remaining solid is crystallized from light petroleum ether (b.p. 60 to 80 ° C.), with 4- (4-chlorophenyl) -
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stirred at 200C and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water and the solution is acidified with 3N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off.
Crystallization from a mixture of cyclohexane and light petroleum ether (bp 40 to 600C) gives prisms (204 mg) of 2- [4- (4-chlorophenyl) phenoxymethoxy] -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid, melting point 134 up to 1350C.
Example 12: 2-Hydroxy-3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (24.0 g) is added dropwise at OOC to a stirred suspension of sodium hydride (4.0 g of a 60% dispersion in oil, from which the oil has been washed out with light petroleum ether) in light petroleum ether (200ml, b.p. 40 to 600C) was added. The mixture is stirred for 15 min at room temperature and then is
Di- (4-chlorophenyl) iodonium chloride (38.6 g) added. The mixture is carefully stirred and the solvent is evaporated in vacuo. The solid residue is stirred and heated in a bath to 110 ° C., at which temperature a vigorous reaction takes place, and then heated to 1200 ° C. for a further 15 minutes and cooled.
Light petroleum ether (b.p. 40-60 ° C.) is added, insoluble material is filtered off, and the filtrate is evaporated to give an oil (53.4 g).
The crude oil (75.6 g), which has been obtained from two experiments, is chromatographed on a silica gel column (400 g) which has been prepared with light petroleum ether (bp 40 to 60 ° C.). The
The column is eluted with portions of solvent, the progress being monitored by converting the IR spectrum of the products obtained by evaporation of the eluates. The column is washed with the same solvent (1500 ml) which elutes 4-chloroiodobenzene. Elution is then continued using a 19: 1 mixture of light petroleum ether (b.p. 40 to 60 ° C.) and ether. The first 100 ml of the eluate result in a mixed product which is discarded.
Continued elution with
700 ml of the mixed solvent then elutes the product (30.6 g; IR spectrum max 1767 cm-i), which is distilled, with 2- (4-chlorophenoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (23.1 g), b.p. 122 to 1230 ° C. at 23 mm.
The above procedure is repeated except that the di- (4-chlorophenyl) iodonium chloride is replaced by a molar equivalent amount of:
Diphenyliodonium chloride di- (4-methoxyphenyl) iodonium bromide
Di- (4-fluorophenyl) iodonium chloride, or a mixture of Dl- (l-naphthyl) iodonium bromide and chloride is replaced.
If diphenyl iodonium chloride is used, the mixture is eluted from the silica column with a 2: I mixture of light petroleum ether and ether, a first run of 1, 3 l and 750 ml of solvent being required, the product, namely 2-phenoxy-3 , 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (32.5 g from 36.0 g 2-hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester), boiling point 102 to 1040C at 23 mm Pressure to elute.
If di- (4-methoxyphenyl) iodonium bromide is used, a violent reaction takes place at 1700C, whereupon the mixture is heated to 1800C for 10 minutes. The silica column is eluted throughout with a 19: 1 mixture of light petroleum ether and ether. After a first run of 1250 ml, a further 1250 ml of solvent 2- (4-methoxyphenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (5.3 g), boiling point 141 to 1420 ° C. at 12 mm pressure, elute.
If di- (4-fluorophenyl) iodonium chloride is used, the vigorous reaction takes place at 1040C, and the mixture is also heated to 100-1100C for 1 hour. The silica column is washed with light petroleum ether (bp 40 to 600C) and then with mixtures of light petroleum ether and ether (49: 1, 600 ml; 19: 1, 300 ml), and the product is washed with 300 ml of a 10: l mixture eluted from light petroleum ether and ether, with 2- (4-fluorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (4.6 g from 12 g starting ester), b.p. 92 to 940C at 12 mm pressure, is obtained.
If the mixture of di- (1-naphthyl) iodonium bromide and chloride is used, the vigorous reaction takes place at 130 ° C., and the mixture is also heated to 1400 ° C. for 1 hour. The silica column is washed with light petroleum ether (bp 40 to 600C), and the product is eluted with a 19: 1 mixture of light petroleum ether and ether, with 2- (1-naphthyloxy) -3,3,3-trifluoro-2 -trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (8.5 g from 12 g starting ester), boiling point 89 to 910 ° C. at 0.1 mm pressure.
Example 13: 2-Hydroxy-3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (12.0 g) is added dropwise at OOC to a stirred suspension of sodium hydride (2.0 g of a 60% own emulsion in oil which the oil has been washed out with xylene) in xylene (200 ml) was added. The mixture will
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evaporates, and the remaining oil (30.4 g) is chromatographed on a silica column (150 g) in light petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.). Elution with the same solvent (750ml) elutes 4-chloroiodobenzene.
Further elution with the solvent (1000 ml) and a 19: 1 mixture of light petroleum ether
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added dropwise at OOC under nitrogen to a stirred mixture of toluene (200 ml) and sodium hydride (2.0 g of a 60% proprietary dispersion in oil from which the oil has been washed out with toluene). The mixture is stirred for 1.5 h at room temperature, and then trifluoroacetic acid-phenyl-2 -thi-
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then cooled and finally filtered.
The filtrate is evaporated in vacuo, and the remaining red oil (22.2 g) is fractionally distilled at 24 mm pressure, whereby 2-phenoxy-3, 3, 3-trifluoro -2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (9, 4 g) , B.p. 103-105C.
The above procedure is repeated except that the trifluoroacetic acid phenyl-2-thienyliodonium salt
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up to 600C; 1.5 l) (16.5 g from 15 g starting ester), boiling point 115 to 116 ° C. at 0.1 mm pressure.
The 4-biphenylyl-2-thienyl-iodonium chloride used as the starting material can be obtained as follows:
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acetic acid (37.5 ml) added. The mixture is stirred for 2 h at -200C, 2 h at -100C and 18 h at OOC.
The mixture is evaporated in vacuo below 40 ° C. and the residue is washed with water, ether and light petroleum ether. The solid is crystallized twice from toluene and suspended in water (500 ml). Ethanol (750 ml) is added until the solid is dissolved and the solution is poured into a solution of ammonium chloride (15.0 g) in water (50 ml). The precipitated solid is filtered off, washed with water, stirred with water (500 ml) for 2 h at room temperature, then filtered off and washed with water and ether, 4-biphenylyl-2-thienyliodonium chloride (35.1 g), melting point 209 to 210OC is obtained.
Example 15: 2-Hydroxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (18.0 g)
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to 800C, 300ml) and sodium hydride (3.0 g of a 60% dispersion in oil, from which the oil has been washed out with light petroleum ether) was added. The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then trifluoroacid 4- (4-chlorophenyl) phenyl-2-thienyliodonium salt (18.3 g) is added. The mixture is stirred until well mixed and then evaporated in vacuo. The residue is heated in a bath to 110 ° C., at which temperature a violent reaction takes place.
After the reaction has subsided, toluene (400 ml) is added and the mixture is heated to reflux for 1 h, cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue (41.6 g) is chromatographed on a silica gel column (400 g) in light petroleum ether (boiling point 60 to 80 ° C.). The column is washed in portions with a 99: 1 mixture of light petroleum ether and ether (1.5 L) and then eluted with a 49: 1 mixture (3 L). The eluate is evaporated to give a solid (23.8 g) which is crystallized from methanol. This gives ethyl 2- [4- (4-chlorophenyl) phenoxy] -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate, melting point 44 to 450 ° C.
The trifluoroacetic acid 4- (4-chlorophenyl) -phenyl-2-thienyliodonium salt used as the starting material can be obtained as follows:
Peracetic acid (40%, 13 ml) is added dropwise to a stirred suspension of 4- {4-chlorophenyl) iodobenzene (12.6 g) in acetic acid (25 ml) at 30 ° C. over 1 hour. The mixture is stirred for 6 h at 30 ° C. and then for 2 days at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is washed with light petroleum ether and crystallized from chloroform, with 4- (4-chlorophenyl) - (diacetoxy-
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A mixture of thiophene (8.7 g) and acetic anhydride (60 ml) is added to a stirred suspension of 4- (4-chlorophenyl) - (diacetoxyiodine) benzene (21.7 g) in a mixture of acetic anhydride (50 ml) and trifluoroacetic acid (15 ml) added over 1 hour below -100 ° C. The mixture is 2 h at -100C and
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then stirred for 18 h at room temperature and finally filtered. The filtrate is concentrated in vacuo to a small volume and ether is added. The solid thus formed is filtered off and crystallized from toluene, whereby trifluoroacetic acid 4- (4-chlorophenyl) -phenyl-2-thienyliodonium salt (13.7 g), melting point 175 to 1770 ° C., is obtained.
Example 16: A mixture of 2- (4-chlorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid ethyl ester (14.6 g), 4.5N aqueous potassium hydroxide (19.2 ml) and methanol ( 35 ml) is stirred for 2 1/4 h at room temperature. The solution obtained is diluted with water and washed with ether. The aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is sublimed twice at 1000C and 0.3mm pressure, and the sublimate is washed with light petroleum ether (boiling point 30 to 400C), with 2- (4-chlorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (5, 1 g), m.p. 81 to 830C.
The acid can be purified further by crystallization (prisms) from light petroleum ether (b.p. 60 to 80 ° C.) and subsequent sublimation, a material with a melting point of 82 to 830 ° C. being obtained.
The above procedure is repeated except that the ethyl 2- (4-chlorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate is replaced by ethyl 2-phenoxy-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate (13 g) is replaced and the residue obtained by evaporation of the ethereal extract is purified by distillation at 10-3 mm pressure, crystallization from petroleum ether (b.p. 30 to 400C) at -65 C and redistillation, with 2-phenoxy-3,3,3- trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (8 g), b.p. 68-700 ° C at 10-3 mm, m.p. 6-8 ° C.
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riges potassium hydroxide are replaced.
If ethyl 2- (1-naphthyloxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionate is used, the hydrolysis is continued for 4 1/2 hours. In each case, the sublimation stage is omitted and the residue is crystallized from light petroleum ether (b.p. 60 to 800C) after evaporation of the ethereal extract, with 2- (4-fluorophenoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid 5 g), m.p. 77 to 780 ° C, 2- (1-naphthyloxy) -3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (0.46 g), m.p. 125 to 126 ° C, 2- (4- Biphenylyloxy) -
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3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (1.15 g), m.p. 137 to 1380C, oxyl-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropionic acid (1.15 g), m.p. 159 to 1600C .
Example 17: Methyl (¯) -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionate (25.8 g) is added dropwise at OOC under nitrogen to a stirred suspension of sodium hydride (6.0 g of a 60% dispersion of oil, from which the oil washed out with toluene) in toluene (250 ml) was added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then di- (4-chlorophenyl) iodonium chloride (57.9 g) is added. The stirred suspension is refluxed for 1 h, cooled and filtered. The filtrate is in
Evaporated in vacuo, and the remaining oil (73.1 g? Is chromatographed on a silica gel column (370 g) in light petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C.).
The column is washed in portions with the solvent (2, 11) and a 19: 2 mixture of light petroleum ether and ether (750 ml). Further washing with the mixed solvent (400 ml) elutes impure product (2 g) which, after a further 600 ml of solvent, is followed by the product (22.0 g). The last fraction is distilled, giving methyl () -2- (4-chlorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionate (15.3 g), bp 117 ° to 1200 ° C. at 12 mm pressure .
Example 18: A mixture of () -2- (4-chlorophenoxy) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester (1.41 g), methanol (4.0 ml) and 4.5 -n aqueous potassium hydroxide (2.3 ml) is stirred for 10 min at room temperature. The resulting solution is diluted with water, washed with ether, acidified with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated to a residue which is crystallized from light petroleum ether (bp 60 to SOOC). This gives (¯) -2- (4-chlorophenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid (0.7 g), melting point 141 to 1420C.
Example 19: Methyl (¯) -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionate (8.6g) is added dropwise at OOC under nitrogen to a stirred suspension of sodium hydride (2.0g of a 60-day dispersion in oil, from which the oil has been washed out with toluene ) in toluene (250 ml) was added. The mixture is stirred for 15 min at room temperature, after which trifluoroacetic acid 4- (4-chlorophenyl) -phenyl-2-fhienyliodonium salt (25.5 g) is added. The mixture is stirred and refluxed for 1 hour, then cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is digested with ether. The ether is evaporated, with (¯) -2- [4- (4-chlorophenyl) -phenoxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester as
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Solid is obtained.
Example 20: A mixture of () -2- [4- (4-chlorophenyl) phenoxy] -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester (20 g), methanol (120 ml) and 5 , 2N aqueous potassium hydroxide (13 ml) is stirred for 18 h at room temperature. Most of the methanol is evaporated off in vacuo and water is added. The mixture is washed with light petroleum ether, whereupon conc. Hydrochloric acid is added to the aqueous phase. The mixture is extracted with ether and the extract is dried with sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated. The residue is crystallized from toluene, giving (¯) -2- [4- (4-chlorophenyl-phenoxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid (8.35 g), melting point 198 to 1990C) .
Example 21: A mixture of (¯) -2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropionic acid methyl ester (7.9 g) in toluene (150 ml) is added dropwise at OOC under nitrogen to a stirred mixture of toluene (200 ml) and sodium hydride (2 , 0 g of a 60% dispersion in oil, from which the oil has been washed out with toluene) was added. The mixture is stirred for 1 h at room temperature, trifluoroacetic acid 4- (4-chlorophenyl) -phenyl-2-thienyliodonium salt (25.5 g) is added and the mixture is heated to reflux for 1 h with continued stirring, then cooled and Finally, the unreacted iodonium salt is filtered off.
The residue obtained by evaporating the filtrate is treated with ether, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is triturated 3 times with 100 ml of light petroleum ether each time, and the extracts are set aside. The residue is extracted with ether and the solution is filtered. The filtrate is evaporated and the residue is crystallized from ethanol.
The mother liquors are evaporated and the residue is chromatographed in light petroleum ether (b.p. 60 to 80 ° C.) on a silica gel column (150 g). The column is eluted in portions with a 100: 1 mixture of light petroleum ether and ether (1250 ml) and then with a 50: 1 mixture (1300 ml) and a 25: 1 mixture (250 ml). The last fraction is evaporated and the residue is combined with a solid which separates from the initial light petroleum ether extracts. The Ver-
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becomes.
The methyl (¯) -2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropionate used as starting material can be obtained as follows:
A mixture of (¯) -2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropionic acid (7.8 g), methanol (10 ml) and conc. Sulfuric acid (0.5 ml) is heated to reflux for 2 days. The cooled solution is poured into water (100 ml) and the mixture is saturated with sodium sulfate and extracted 3 times with ether. The extract is dried with sodium sulfate and evaporated. The remaining oil (8.6 g) is fractionally distilled, whereby (¯) -2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropionic acid methyl ester (3.9 g), boiling point 60 to 640 ° C. at 12 mm pressure, melting point. 50 to 530C.
Example 22: A mixture of (¯) -2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid (0.36 g), n aqueous sodium hydroxide (1.0 ml) and water ( 3.0 ml) is stirred until nothing more of the acid dissolves. The mixture is filtered and the filtrate is washed with ether and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and light petroleum ether (boiling point 60 to 80 ° C.), with (¯) -2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid sodium salt (0.3 g), m.p. 271-2720C (dec.).
Example 23: A solution of (-) -ephedrine (4, 15g) in ether (100ml) becomes a solution of (¯) -2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro -2-methylpropionic acid (9.00 g) in ether (100 ml) was added. After 18 h the crystalline salt is filtered off and washed with ether. The filtrate and the washing
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2 times from light petroleum ether (boiling point 80 to 100 ° C.) is recrystallized. (+) - 2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid is used in the form of prisms (0.990 g), melting point 124 to 1250C,
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The above mother liquors (A and C) are combined and evaporated.
The remaining salts are converted into the corresponding free acid (4.4 g, [cf] -0.40; c, 1.9 in methanol) as described for the salt (B). Racemic acid (5,70 g) is added (total 10,10 g) and this material is treated in ether (100 ml) with a solution of (+) -ephedrine (4,65 g) in ether (100 ml). After 3 h, the separated salt is collected and crystallized 3 times from toluene, a salt (4.6 g, melting point 169
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is crystallized once from cyclohexane and once from light petroleum ether (boiling point 80 to 100 C), with (-) - 2- [4- (4-chlorophenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid in the form of prisms (1, 7 g),
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to 125 C, [o '] D-1. 850; c, 1, 8 received.
Example 26: The procedure of Example 19 is repeated, except that the trifluoroacetic acid 4- (4-chlorophenyl) phenyl-2-thienyliodonium salt is replaced by a molar equivalent amount of phenoxyphenyl-2-thienyliodonium chloride. The product is obtained as an oil which is dissolved in light petroleum ether (b.p. 60 to 80 ° C.) and applied to a silica gel column (500 g) which has been prepared with the same solvent. The column is washed with light petroleum ether (750 ml) and mixtures of light petroleum ether and ether (100: 1, 500 ml 50: 1, 2750 ml) and then eluted with a 10: 1 mixture of light petroleum ether and ether (1000 ml) .
The eluate is evaporated and the residue is distilled, with (¯) -2- (4-phenoxyphenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester (18.1 g), boiling point 154 to 1600C 0.05 mm print, is obtained.
Example 27: A mixture of (¯) -2- (4-phenoxyphenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester (10.2 g), which has been obtained as in Example 26, methanol (50 ml) and 4.4 N aqueous sodium hydroxide (7.0 ml) is stirred for 2 1/2 hours at room temperature. The hydrolysis product is then isolated according to Example 20, where (¯) -2- (4-phenoxyphenoxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid (6.4 g),
M.p. 111 to 1120C (from cyclohexane).
Example 28: A mixture of 17.2 g of () -2-hydroxy-2-trlfluoromethylproplonic acid methyl ester and 20 ems of dimethylformamide is added dropwise at OOC to a stirred suspension of sodium hydride [4.8 g of a 50% by weight dispersion in Oil from which the oil had been washed out using light petroleum ether (bp 40 to 600C)] in 200 cm3 of dimethylformamide. The mixture is left for 1 hour at Zim-
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that determined to be essentially pure by thin layer chromatography. (Silicon dioxide plates; eluent 5% methanol / chloroform).
In a similar way, but starting from 8.6 g of (¯) -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionic acid methyl ester and 8.0 g of 4-chlorobenzyl chloride, 8.0 g of (¯) -2- (4-chlorobenzyloxy) - 3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester in the form of an oil, boiling point 92 to 980 ° C. (0.1 mm Hg).
Example 29: A mixture of 28.1 g of (¯) -2 - [(4-phenyl) -benzyloxyl-3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester 5, 6 g of potassium hydroxide, 200 cm3 of methanol and 25 cm3 Water is stirred for 2.5 hours at room temperature. The suspension is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is mixed with water and the solution is washed with light petroleum ether (bp 60 to 80 ° C.). The aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and then extracted with ether. The extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is made from light petroleum ether
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to 1000C) pionic acid, melting point 132 to 1340C.
Similarly, the hydrolysis of 6 g of (¯) -2- (4-chlorobenzyloxy) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid methyl ester, 4, 0 (¯) -2- (4-chlorobenzyloxy) - 3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid, m.p. 80 to 810 ° C. [recrystallized from light petroleum ether (b.p. 60 to 80 ° C.)].