DE2759683C3 - Asymmetric aminophosphines, processes for their preparation and their use - Google Patents

Asymmetric aminophosphines, processes for their preparation and their use

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue optisch aktive Verbindungen, die der Klasse der Aminophosphine angehören, deren Herstellung und deren Verwendung zusammen mit geeigneten Übergangsmetall-Derivaten bei der asymmetrischen Hydrierung eines weiten Bereichs von Verbindungen, ausgewählt unter racemischen und prochiralen Olefinen und solchen Verbindungen, die CO- und/oder CN-Gruppen enthalten. Die Bezeichnung "prochiral" bedeutet hierbei eine Gruppe, die in eine chirale Gruppe überführt werden kann.The present invention relates to new optically active compounds belonging to the aminophosphines class, their preparation and their use together with suitable transition metal derivatives in the asymmetric hydrogenation of a wide range of compounds selected from racemic and prochiral olefins and those compounds which CO- and / or contain CN groups. The term “prochiral” here means a group which can be converted into a chiral group.

Die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen im Industriemaßstab mit einem erhöhten optischen Reinheitsgrad, wie beispielsweise der linksdrehenden Aminosäuren, ist noch heute nahezu ausschließlich mit einem Verfahren von biochemischen oder mikrobiologischen Typ verbunden.The production of optically active compounds on an industrial scale with an increased degree of optical purity, such as, for example, the levorotatory amino acids, is still almost exclusively associated with a process of the biochemical or microbiological type.

Bis vor wenigen Jahren kannte man noch kein rein chemisches Verfahren, das hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit der Arbeitsweise und der optischen Leistungsfähigkeit mit den vorstehend genannten Methoden konkurrieren könnte.Up until a few years ago there was still no known purely chemical process that could compete with the above-mentioned methods in terms of economic efficiency and optical performance.

Jedoch führten das Auffinden neuer homogener katalytischer Systeme mit erhöhter Stereospezifität, wie beispielsweise das Tris-(triphenylphosphin)-chlor-rhodium, und die neuen Entwicklungen hinsichtlich der Synthese von im Hinblick auf den Phosphor asymmetrischen Phosphinen zur Herstellung von chiralen Komplexen der Übergangsmetalle, die mit einer erhöhten Stereoselektivität bei der Hydrierung von prochiralen Olefinen ausgestattet sind.However, the discovery of new homogeneous catalytic systems with increased stereospecificity, such as tris (triphenylphosphine) chloro-rhodium, and the new developments in the synthesis of phosphines asymmetric with regard to phosphorus led to the production of chiral complexes of the transition metals, which with are equipped with an increased stereoselectivity in the hydrogenation of prochiral olefins.

Erfindungsgemäß wurde nun eine neue Klasse an optisch aktiven Verbindungen aufgefunden, die einfach und wirtschaftlich erhältlich sind und die Herstellung eines weiten Bereichs von Komplexen zulassen, die bei der asymmetrischen Hydrierung von ungesättigten Verbindungen, insbesondere von Olefinen, unter Erzielung eines erhöhten Umwandlungsgrades und einer besonders hohen optischen Reinheit aktiv sind.According to the invention, a new class of optically active compounds has now been found, which are easily and economically obtainable and allow the preparation of a wide range of complexes that in the asymmetric hydrogenation of unsaturated compounds, especially olefins, with an increased degree of conversion and a particularly high optical purity are active.

Es ist somit Gegenstand der Erfindung eine neue Klasse von Amin-Derivaten des Phosphors vom Typ worinThe invention thus relates to a new class of amine derivatives of the phosphorus type wherein

R[hoch]1 Alkyl, Arylthio, Alkylphosphino, Arylphosphino, Aminophosphino und analoge Reste bedeutet,R [high] 1 denotes alkyl, arylthio, alkylphosphino, arylphosphino, aminophosphino and analogous radicals,

x einen Wert von 0 bis 2 annimmt,x takes a value from 0 to 2,

die Gruppe bzw. die Gruppen NR[hoch]2R[hoch]3 optisch aktive Amingruppen sind, die sich von den nachstehend beschriebenen Aminverbindungen ableiten, die eine breite Kategorie von ein- und mehrwertigen Liganden darstellen, welche die Übergangsmetalle koordinieren und auf diese Weise Komplexe bilden, die in der Lage sind, unter Erzielung eines hohen Umwandlungsgrades prochirale und racemische Olefine asymmetrisch zu hydrieren, um die entsprechenden gesättigten Verbindungen mit guter optischer Einheit zu ergeben.the group or groups NR [high] 2R [high] 3 are optically active amine groups derived from the amine compounds described below, which represent a broad category of mono- and polyvalent ligands which coordinate the transition metals and thus complexes which are capable of asymmetrically hydrogenating prochiral and racemic olefins with a high degree of conversion to give the corresponding saturated compounds with good optical unity.

Die Herstellung der Amino-Phosphor-organischen Verbindungen erfolgt ausgehend von Verbindungen der Formel worin, wenn n 1 bedeutet, X beispielsweise Wasserstoff, ein Alkalimetall oder -PR[hoch]1[tief]2 bedeuten kann, und wenn n 2 bedeutet, X einen Rest vom Typ -PR[hoch]1 darstellt, wobei R[hoch]1 ausgewählt sein kann unter den vorstehend genannten Resten, wenn n 3 bedeutet, X P bedeutet und R[hoch]2 und R[hoch]3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, einen Alkyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Rest darstellen können, wobei wenigstens einer der beiden Reste ein oder mehrere nicht-racemische Chiralitätszentren enthält.The amino-organophosphorus compounds are prepared starting from compounds of the formula in which, when n is 1, X can be, for example, hydrogen, an alkali metal or -PR [high] 1 [low] 2, and when n is 2, X is a radical of the -PR [high] 1 type, where R [high ] 1 can be selected from the abovementioned radicals when n is 3, XP is and R [high] 2 and R [high] 3, which can be identical to or different from one another, are an alkyl, alkaryl, aralkyl or cycloalkyl Can represent radical, wherein at least one of the two radicals contains one or more non-racemic centers of chirality.

Die Herstellung der Verbindungen kann gemäß einem der folgenden Schemata erfolgen: worin die Reste R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, B eine organische Base darstellt, oder sie kann nach den bereits im Zusammenhang mit den entsprechenden nicht-chiralen Verbindungen bekannten Verfahren durchgeführt werden.The connections can be made according to one of the following schemes: in which the radicals R have the meanings given above, B represents an organic base, or it can be carried out by the processes already known in connection with the corresponding non-chiral compounds.

Unter den optisch aktiven Aminen (R*NH[tief]2) können als Beispiele genannt werden: kleines Alpha-Methylbenzylamin, Bornylamin, sek.-Butylamin, Menthylamin oder beliebige primäre Amine, die ein oder mehrere nicht-racemische Chiralitätszentren enthalten; oder aber sekundäre Amine (R*RNH), sofern eine oder beide an das Stickstoffatom gebundene Gruppen ein oder mehrere nicht-racemische Chiralitätszentren enthalten. Als Beispiele seien genannt das am Stickstoff nicht substituierte kleines Alpha-Methylbenzylamin, Pipecolin, Desoxyephedrin, O-substituiertes Ephedrin, N-monosubstituiertes und N,N'-disubstituiertes Äthylendiamin mit zumindest einem chiralen nicht-racemischen Substituenten, Piperazine, enthaltend ein oder mehrere nicht-racemische Chiralitätszentren.Among the optically active amines (R * NH [deep] 2) the following can be mentioned as examples: small alpha-methylbenzylamine, bornylamine, sec-butylamine, menthylamine or any primary amines which contain one or more non-racemic centers of chirality; or secondary amines (R * RNH), provided that one or both groups bonded to the nitrogen atom contain one or more non-racemic centers of chirality. Examples are the small alpha-methylbenzylamine, pipecolin, deoxyephedrine, O-substituted ephedrine, N-monosubstituted and N, N'-disubstituted ethylenediamine with at least one chiral non-racemic substituent, piperazines, containing one or more not -racemic centers of chirality.

Die Bildung des bei der asymmetrischen Hydrierung katalytisch aktiven Komplexes erfolgt, indem man einen der vorstehend beschriebenen Liganden mit einer Koordidationsverbindung eines Metalls aus der Reihe der Übergangsmetalle reagieren lässt, vorzugsweise Cr, Mo, W, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Pt, Os, Ir, Cu, Ag, Au, Ti, V.The complex which is catalytically active in the asymmetric hydrogenation is formed by allowing one of the ligands described above to react with a coordination compound of a metal from the series of transition metals, preferably Cr, Mo, W, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd , Pt, Os, Ir, Cu, Ag, Au, Ti, V.

Die Liganden der Koordinationsverbindungen können anionisch oder neutral sein. Unter den anionischen können genannt werden die Halogenide, das Cyanid-, Nitrat-, Acetat-, Acetylacetonat- und Sulfid-Ion sowie Analoge hiervon. Unter den neutralen Liganden können genannt werden: Wasser, Ammoniak, Amine, Phosphine, das Oxyd des Kohlenstoffs bzw. Kohlenmonoxyd oder Kohlendioxyd, Olefine, Diolefine und Analoge hiervon.The ligands of the coordination compounds can be anionic or neutral. The anionic ions include the halides, the cyanide, nitrate, acetate, acetylacetonate and sulfide ions and analogues thereof. The neutral ligands include: water, ammonia, amines, phosphines, the oxide of carbon or carbon monoxide or carbon dioxide, olefins, diolefins and analogues thereof.

Unter repräsentativen Verbindungen können genannt werden:Representative compounds include:

Rhodium(III)-chlorid-hydrat,Rhodium (III) chloride hydrate,

Ruthenium(III)-chlorid,Ruthenium (III) chloride,

Dichlor-tetrakis-(triphenylphosphin)- Ruthenium(II),Dichloro-tetrakis (triphenylphosphine) ruthenium (II),

das µ-Dichlor-tetrakis-(äthylen)-dirhodium(I),the µ-dichloro-tetrakis- (ethylene) -dirhodium (I),

das µ-Dichlor-bis-(norbornadien)-dirhodium(I),the µ-dichloro-bis (norbornadiene) -dirhodium (I),

das Dichlortetramin-Platin (II),the dichlorotetramine platinum (II),

das Dibrom-tetrakis-(triphenylphosphin)-Palladium.the dibromo-tetrakis (triphenylphosphine) palladium.

Das Molverhältnis zwischen dem Liganden und dem Übergangsmetall-Komplex, ausgedrückt als Verhältnis zwischen der Anzahl der Phosphoratome des Liganden und der Anzahl der Metallatome des Komplexes kann zwischen 1 und 15 variieren, wobei Werte von 2, 3 und 4 bevorzugt sind.The molar ratio between the ligand and the transition metal complex, expressed as the ratio between the number of phosphorus atoms in the ligand and the number of metal atoms in the complex, can vary between 1 and 15, with values of 2, 3 and 4 being preferred.

Als Lösungsmittel für die Reaktion können aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Äther, Ketone, Ester, Amide und deren Mischungen verwendet werden.Aromatic and aliphatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides and mixtures thereof can be used as solvents for the reaction.

Die asymmetrische Hydrierungsreaktion erfolgt in einem Molverhältnis zwischen dem Substrat und dem Katalysator, das zwischen den Werten 10 000 und 10 variieren kann. Die Reaktionstemperatur kann Werte zwischen -70 und +200°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C, annehmen.The asymmetric hydrogenation reaction takes place in a molar ratio between the substrate and the catalyst which can vary between the values 10,000 and 10. The reaction temperature can assume values between -70 and + 200.degree. C., preferably between 0 and 50.degree.

Der Wasserstoffdruck kann Werte zwischen 1 und 100 Atmosphären annehmen.The hydrogen pressure can assume values between 1 and 100 atmospheres.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen, wie sie in die Praxis umgesetzt werden kann.The following examples illustrate the invention and show how it can be put into practice.

Beispiel 1example 1

Man stellt ausgehend von S(-)kleines Alpha-Methylbenzylamin und Diäthyloxalat N,N'-Bis-[S(-)kleines Alpha-methylbenzyl]-äthylendiamin her. Hierbei wird das Diamid mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert und das entsprechende Diamin als Dihydrochlorid mit einem F = 250°C (Ausbeute 80%) isoliert.Starting from S (-) small alpha-methylbenzylamine and diethyloxalate, N, N'-bis- [S (-) small alpha-methylbenzyl] -ethylenediamine is prepared. Here, the diamide is reduced with lithium aluminum hydride in THF and the corresponding diamine is isolated as a dihydrochloride with an F = 250 ° C. (yield 80%).

Nach dem Freisetzen aus dem Dihydrochlorid mit 10%iger NaOH werden 0,050 Mol des Diamins mit 0,100 Mol Diphenylchlorphosphin in 300 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart von 0,200 Mol Triäthylamin behandelt.After liberation from the dihydrochloride with 10% NaOH, 0.050 mol of the diamine is treated with 0.100 mol of diphenylchlorophosphine in 300 ml of anhydrous benzene in the presence of 0.200 mol of triethylamine.

Man erwärmt 20 Stunden zum Rückfluß, trennt dann durch Filtration Triäthylammonium-hydrochlorid ab und engt die Benzol-Lösung bis zum Abscheiden von N,N'-Bis-[S(-)kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin vom F = 138 bis 140°C ein (Ausbeute 70% in bezug auf das Ausgangs-Diamin), [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = -91,5° (c=1,CHCl[tief]3).The mixture is heated to reflux for 20 hours, then triethylammonium hydrochloride is separated off by filtration and the benzene solution is concentrated until N, N'-bis- [S (-) small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis- (Diphenylphosphine) ethylenediamine from F = 138 to 140 ° C (yield 70% in relation to the starting diamine), [small alpha] [high] 25 [low] D = -91.5 ° (c = 1, CHCl [deep] 3).

Der Katalysator wird hergestellt, indem man 5,5 mg µ-Dichlortetrakis-(äthylen)-dirhodium(I) (17,7 x 10[hoch]-6 mol) mit 22,5 mg N,N'-Bis-[S(-)kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (35,4 x 10[hoch]-6 Mol) unter Verwendung von 6 ml wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel behandelte.The catalyst is prepared by adding 5.5 mg of μ-dichlorotetrakis (ethylene) dirhodium (I) (17.7 × 10 [high] -6 mol) with 22.5 mg of N, N'-bis [S (-) small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis (diphenylphosphine) ethylenediamine (35.4 x 10 [high] -6 mol) using 6 ml of anhydrous benzene as the solvent.

Atomverhältnis P/Rh = 2.Atomic ratio P / Rh = 2.

Die Lösung wird in einen Kolben übergeführt, der 2,8 g kleines Alpha-Acetamidozimtsäure in 24 ml wasserfreiem Methanol enthält und mit einer Hydrierungsapparatur verbunden ist, die bei atmosphärischem Druck arbeitet und auf 25°C thermostatisiert ist, mit der man eine sorgfältige Wasserstoffspülung des Reaktionsmilieus vor der Zugabe des katalytischen Komplexes vornimmt.The solution is transferred to a flask containing 2.8 g of small alpha-acetamidocinnamic acid in 24 ml of anhydrous methanol and is connected to a hydrogenation apparatus that operates at atmospheric pressure and is thermostated at 25 ° C, with which a careful hydrogen purging of the Carries out reaction milieus before the addition of the catalytic complex.

Der Reaktionsverlauf wird mit Hilfe normaler manometrischer Techniken verfolgt.The progress of the reaction is followed using normal manometric techniques.

Die anfängliche Geschwindigkeit der Wasserstoffabsorption beträgt in der Größenordnung von 4 ml/Minute, gemessen unter den Arbeitsbedingungen.The initial rate of hydrogen absorption is of the order of 4 ml / minute, measured under the working conditions.

Nach 3 Stunden beträgt die Umwandlung ca. 85%.After 3 hours the conversion is approx. 85%.

Die Reaktion wird abgebrochen. Das Reaktionsprodukt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt.The reaction is canceled. The reaction product is separated off by evaporating the solvent under reduced pressure.

Der Rückstand wird mit einer 0,5 n-Natronlauge-Lösung behandelt, und der unlösliche Katalysator wird durch Filtration abgetrennt.The residue is treated with a 0.5 N sodium hydroxide solution and the insoluble catalyst is separated off by filtration.

Die wässrige Lösung wird bis zur Erzielung eines pH-Werts von 2 bis 3 mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die organische Phase wird 5 x mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Fraktionen werden vereingt und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Anschließend wird der Äther abgedampft. Das verbliebene Produkt wird durch Spektroskopie (NMR, IR) bestimmt und stellt das R(-)-N-Acetylphenylalanin, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -40° (c=1, EtOH 95%) dar, wobei die optische Reinheit 84% beträgt. Der spezifische Drehwert für das enantiomere S(+)-N-Acetylphenylalanin in reiner Form beträgt [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +47,5° (c= 1, EtOH 95%).The aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid until a pH value of 2 to 3 has been achieved, and the organic phase is extracted 5 times with ethyl ether. The ethereal fractions are combined and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. Then the ether is evaporated. The remaining product is determined by spectroscopy (NMR, IR) and represents the R (-) - N-acetylphenylalanine, [small alpha] [high] 20 [low] D = -40 ° (c = 1, EtOH 95%) , the optical purity being 84%. The specific rotation value for the enantiomeric S (+) - N-acetylphenylalanine in pure form is [small alpha] [high] 20 [low] D = + 47.5 ° (c = 1, EtOH 95%).

Beispiel 2Example 2

Indem man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet und R(+)-kleines Alpha-Methylbenzylamin einsetzt, stellt man N,N'-Bis-[R(+)-kleines Alpha methylbenzyl)-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin her, das zwei Chiralitätszentren mit entgegengesetzter Konfiguration bezüglich der des Diphosphins von Beispiel 1 besitzt.By working according to the method described in Example 1 and using R (+) - small alpha-methylbenzylamine, N, N'-bis- [R (+) - small alpha methylbenzyl) -N, N'-bis- ( diphenylphosphine) ethylenediamine, which has two centers of chirality with opposite configuration to that of the diphosphine of Example 1.

Man setzt die Liganden mit dem Rhodium(I)-Komplex um und verwendet den katalytischen Komplex bei der Hydrierung von kleines Alpha-Acetamidozimtsäure. Das isolierte Hydrierungsprodukt wird wie in Beispiel 1 charakterisiert und besteht aus S(+)-N-acetylphenylalanin, dessen beobachteter Drehwert [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +38,9° (c = 1 EtOH 95%) eine Enantiomeren-Reinheit von 82% anzeigt.The ligands are reacted with the rhodium (I) complex and the catalytic complex is used in the hydrogenation of small alpha-acetamidocinnamic acid. The isolated hydrogenation product is characterized as in Example 1 and consists of S (+) - N-acetylphenylalanine, the observed rotation value [small alpha] [high] 20 [low] D = + 38.9 ° (c = 1 EtOH 95%) indicates an enantiomeric purity of 82%.

Beispiel 3Example 3

Man stellt 2(S),5(S)-Dimethylpiperazin durch Cyclodimerisation von S(-)-Alanin und Reduktion des so erhaltenen Diketopiperazins mit Lithiumaluminiumhydrid her.2 (S), 5 (S) -dimethylpiperazine is prepared by cyclodimerization of S (-) - alanine and reduction of the diketopiperazine thus obtained with lithium aluminum hydride.

Die anschließende Umsetzung des vorstehend genannten Piperazins mit Diphenylchlorphosphin in Gegenwart von Triäthylamin führt zur Bildung von 2(S), 5(S)-Dimethyl-N,N'-bis-diphenylphosphin-(+)-piperazin, [kleines Alpha][hoch]23[tief]D = + 78° (c = 1 THF), Ausbeute 60%.The subsequent reaction of the above-mentioned piperazine with diphenylchlorophosphine in the presence of triethylamine leads to the formation of 2 (S), 5 (S) -dimethyl-N, N'-bis-diphenylphosphine - (+) - piperazine, [small alpha] [high ] 23 [low] D = + 78 ° (c = 1 THF), yield 60%.

Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, setzt man den so hergestellten Liganden (134 x 10[hoch]-6 Mol) mit µ-Dichlortetrakis-äthylendirhodium(I) (67 x 10[hoch]-6 Mol) um und verwendet den katalytischen Komplex bei der Hydrierung von kleines Alpha-Acetamidozimtsäure (13 x 10 [hoch]-3 Mol) bei 25°C und Atomosphärendruck. Man erhält auf diese Weise N-Acetyl-(S)-phenylalanin mit einer Ausbeute von 80 bis 85%, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 0,5 (c = 1, EtOH 95%). Optische Reinheit = 1%.By working as described in Example 1, the ligand produced in this way (134 x 10 [high] -6 mol) is reacted with µ-dichlorotetrakis-ethylenedirhodium (I) (67 x 10 [high] -6 mol) and the catalytic complex in the hydrogenation of small alpha-acetamidocinnamic acid (13 x 10 [high] -3 mol) at 25 ° C and atmospheric pressure. In this way, N-acetyl- (S) -phenylalanine is obtained with a yield of 80 to 85%, [small alpha] [high] 20 [low] D = + 0.5 (c = 1, EtOH 95%). Optical purity = 1%.

Beispiel 4Example 4

Man verwendet den katalytischen Komplex, der gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik ausgehend von 47,9 mg µ-Dichlor-tetrakis-cycloocten-dirohodium(I) (66,8 x 10[hoch]-6 Mol) und 86 mg N,N'-Bis-[S(-)-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (135 x 10[hoch]-6 Mol), hergestellt worden ist, bei der katalytischen Hydrierung von 3-Acetoxy-4-methoxy-kleines Alpha-acetamidozimtsäure (2 g) bei Atmosphärendruck und 25°C. Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, isoliert man aus dem Reaktionsmedium 3-Acetoxy-4-methoxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin mit einer Ausbeute von 85 bis 90%, [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = - 16,9° (c = 1, Aceton).The catalytic complex is used which, according to the technique described in Example 1, starting from 47.9 mg of μ-dichloro-tetrakis-cyclooctene-dirohodium (I) (66.8 x 10 [high] -6 mol) and 86 mg of N, N'-bis- [S (-) - methylbenzyl] -N, N'-bis- (diphenylphosphine) ethylenediamine (135 x 10 [high] -6 mol), has been produced in the catalytic hydrogenation of 3-acetoxy -4-methoxy-small alpha-acetamidocinnamic acid (2 g) at atmospheric pressure and 25 ° C. By working as described in Example 1, 3-acetoxy-4-methoxy-N-acetyl- (R) -phenylalanine is isolated from the reaction medium with a yield of 85 to 90%, [small alpha] [high] 22 [low ] D = - 16.9 ° (c = 1, acetone).

Optische Reinheit 77%, das reine enantiomere 3-Acetoxy-4-methoxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = 22° (c=1, Aceton).Optical purity 77%, the pure enantiomeric 3-acetoxy-4-methoxy-N-acetyl- (R) -phenylalanine has a rotation value of [small alpha] [high] 22 [low] D = 22 ° (c = 1, acetone ).

Beispiel 5Example 5

Man stellt 1-Phenyl-2,5-bis-S(-)-kleines Alpha-methylbenzyl-1-phospha-2,5-azacyclopentan durch Umsetzung von N,N'-Bis-[S(-)kleines Alpha-methylbenzyl]-äthylendiamin und Phenyldichlorphosphin in Gegenwart von Triäthylamin her. Man setzt 380 x 10[hoch]-6 Mol der Verbindung mit 95 x 10[hoch]-6 Mol µ-Dichlor-tetrakis-(äthylen)-dirhodium(I) (P/Rh = 2) um.1-Phenyl-2,5-bis-S (-) - small alpha-methylbenzyl-1-phospha-2,5-azacyclopentane is prepared by reacting N, N'-bis- [S (-) small alpha-methylbenzyl ] Ethylenediamine and phenyldichlorophosphine in the presence of triethylamine. 380 x 10 [high] -6 mol of the compound are reacted with 95 x 10 [high] -6 mol of µ-dichloro-tetrakis (ethylene) dirhodium (I) (P / Rh = 2).

Indem man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, verwendet man den Katalysator bei der Hydrierung von Acetamidoacrylsäure bei 15 Atmosphären Wasserstoff und Raumtemperatur.Working as described in Example 3, the catalyst is used in the hydrogenation of acetamidoacrylic acid at 15 atmospheres of hydrogen and room temperature.

Man erhält N-Acetyl-S(-)-alanin mit einer Ausbeute von 85 bis 90%, [kleines Alpha]
<NichtLesbar>
N-acetyl-S (-) - alanine is obtained with a yield of 85 to 90%, [small alpha]
<Notreadable>

= -5° (c= 1, H[tief]2O). Optische Reinheit: 7,5%. Das reine enantiomere N-Acetyl-R(-)-alanin besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha]
<NichtLesbar>
= -5 ° (c = 1, H [low] 2O). Optical purity: 7.5%. The pure enantiomeric N-acetyl-R (-) - alanine has a rotation value of [small alpha]
<Notreadable>

= -66,5° (c=2, H[tief]2O).= -66.5 ° (c = 2, H [low] 2O).

Beispiel 6Example 6

Man stellt wie in Beispiel 1 beschrieben einen katalytischen Komplex her, indem man von µ-Dichlor-tetrakis-(äthylen)-dirhodium(I) (73 x 10[hoch]-6 Mol) und N,N'-Bis-[S(-)-kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (146 x 10[hoch]-6 Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von 3,4-Methylendioxy-kleines Alpha-acetamidozimtsäure (6,98 x 10[hoch]-3 Mol) bei 25°C und Atmosphärendruck.A catalytic complex is prepared as described in Example 1 by converting μ-dichloro-tetrakis- (ethylene) -dirhodium (I) (73 × 10 [high] -6 mol) and N, N'-bis [S (-) - Small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis (diphenylphosphine) ethylenediamine (146 x 10 [high] -6 mol) starts out, and uses this in the catalytic hydrogenation of 3,4-methylenedioxy-small Alpha-acetamidocinnamic acid (6.98 x 10 [high] -3 mol) at 25 ° C and atmospheric pressure.

Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, isoliert man mit quantitativer Ausbeute 3,4-Methylendioxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin.By working as described in Example 1, 3,4-methylenedioxy-N-acetyl- (R) -phenylalanine is isolated with quantitative yield.

[kleines Alpha][hoch]18[tief]D = -40° (c = 1,8, EtOH 95%). Optische Reinheit: 75%.[small alpha] [high] 18 [low] D = -40 ° (c = 1.8, EtOH 95%). Optical purity: 75%.

Das reine Enantiomere 3,4-Methylendioxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha][hoch]18[tief]D = -53,4° (c = 1,8, EtOH 95%).The pure enantiomer 3,4-methylenedioxy-N-acetyl- (R) -phenylalanine has a rotation value of [small alpha] [high] 18 [low] D = -53.4 ° (c = 1.8, EtOH 95% ).

Beispiel 7Example 7

Man stellt einen katalytischen Komplex gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, indem man von µ-Dichlor-tetrakis-(cycloocten)-dirhodium(I) (13,9 x 10[hoch]-6 Mol) und N,N'-Bis-[S(-)-kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (27,5 x 10[hoch]-6 Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von kleines Alpha-Acetamidoacrylsäure (15,5 x 10[hoch]-3 Mol) bei 25° C und Atmosphärendruck.A catalytic complex is prepared according to the method described in Example 1 by using µ-dichloro-tetrakis- (cyclooctene) -dirhodium (I) (13.9 x 10 [high] -6 mol) and N, N'- Bis- [S (-) - small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis- (diphenylphosphine) ethylenediamine (27.5 x 10 [high] -6 mol) starts out, and uses this in the catalytic hydrogenation of small Alpha-acetamidoacrylic acid (15.5 x 10 [high] -3 moles) at 25 ° C and atmospheric pressure.

Man isoliert N-Acetyl-(R)-alanin mit quantitativer Ausbeute, [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = 48,5°. Optische Reinheit 73%.N-acetyl- (R) -alanine is isolated with quantitative yield, [small alpha] [high] 25 [low] D = 48.5 °. Optical purity 73%.

Beispiel 8Example 8

Man stellt einen katalytischen Komplex wie in Beispiel 1 beschrieben her, wobei man von µ-Dichlor-tetrakis-(cycloocten)-dirhodium(I) (146 x 10[hoch]-6 Mol) und N,N'-Bis-[S(-)-kleines Alpha-Methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (278 x 10[hoch]-6 Mol) ausgeht, und verwendet ihn bei der katalytischen Hydrierung des Methylesters der kleines Alpha-Acetamidozimtsäure (13,7 x 10[hoch]-3 Mol).A catalytic complex is prepared as described in Example 1, using μ-dichloro-tetrakis- (cyclooctene) -dirhodium (I) (146 × 10 [high] -6 mol) and N, N'-bis [S (-) - small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis- (diphenylphosphine) -ethylenediamine (278 x 10 [high] -6 mol) and uses it in the catalytic hydrogenation of the methyl ester of the small alpha-acetamidocinnamic acid ( 13.7 x 10 [high] -3 moles).

Der durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel isolierte R(-)-N-Acetylphenylalanin-methylester besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha]hoch]25[tief]D = -10° (c= 1,9, MeOH). Optische Reinheit: 46,5%.The R (-) - N-acetylphenylalanine methyl ester isolated by chromatography on silica gel has a rotation value of [small alpha] high] 25 [low] D = -10 ° (c = 1.9, MeOH). Optical purity: 46.5%.

Der reine enantiomere S(-)-N-Acetylphenylalaninmethylester besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = + 21,4° (c= 1,9, MeOH).The pure enantiomeric S (-) - N-acetylphenylalanine methyl ester has a rotation value of [small alpha] [high] 25 [low] D = + 21.4 ° (c = 1.9, MeOH).

Beispiel 9Example 9

Man stellt einen katalytischen Komplex gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, indem man von µ-Dichlor-tetrakisäthylen-dirhodium(I) (77 x 10[hoch]-6 Mol) und N, N'-Bis-[S(-)-kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (154 x 10[hoch]-6 Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von Propen-2,3-dicarbonsäure (15 x 10[hoch]-3 Mol) bei 15,5 Atmosphären und 30°C.A catalytic complex is prepared according to the method described in Example 1 by using µ-dichloro-tetrakisäthylen-dirhodium (I) (77 x 10 [high] -6 mol) and N, N'-bis [S (- ) -small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis- (diphenylphosphine) ethylenediamine (154 x 10 [high] -6 mol) and uses this in the catalytic hydrogenation of propene-2,3-dicarboxylic acid (15 x 10 [high] -3 mol) at 15.5 atmospheres and 30 ° C.

Die mit quantitativer Ausbeute isolierte (R)-Propan-2,3-dicarbonsäure besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = -1,5° (c = 1, H[tief]2O). Die optische Reinheit beträgt 10%.The (R) -propane-2,3-dicarboxylic acid isolated with quantitative yield has a rotation value of [small alpha] [high] 25 [low] D = -1.5 ° (c = 1, H [low] 2O). The optical purity is 10%.

Beispiel 10Example 10

Man stellt einen katalytischen Komplex nach der in Beispiel 1 beschriebenen Technik her, wobei man von µ-Dichlor-tetrakisäthylen-dirhodium(I) (72 x 10[hoch]-6 Mol) und N,N'-Bis-[S(-)-kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (146 x 10 [hoch]-6 Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von kleines Alpha-Methylzimtsäure bei 5 Atomosphären und 25 °C. Die quantitativ wie in Beispiel 1 beschrieben gewonnene (S)-2-Benzylpropionsäure besitzt einen Drehwert von [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = - 1° (c = 1, Benzol). Optische Reinheit: 4%.A catalytic complex is prepared according to the technique described in Example 1, using µ-dichloro-tetrakisäthylen-dirhodium (I) (72 x 10 [high] -6 mol) and N, N'-bis [S (- ) -small alpha-methylbenzyl] -N, N'-bis- (diphenylphosphine) ethylenediamine (146 x 10 [high] -6 mol) and uses this in the catalytic hydrogenation of small alpha-methylcinnamic acid at 5 atmospheres and 25 ° C. The (S) -2-benzylpropionic acid obtained quantitatively as described in Example 1 has a rotation value of [small alpha] [high] 25 [low] D = -1 ° (c = 1, benzene). Optical purity: 4%.

Beispiel 11Example 11

Man bringt in einen unter Stickstoff gehaltenen Autoklaven 7 ml wasserfreies Methanol und 5 g Acetophenon ein. Hierzu fügt man dann eine Lösung von 2 ml Benzol, die 18,7 mg dimeres Rhodiumchlornorbornadien [RhClNBD][tief]2 und 56,3 mg N,N'-Bis-[S-(-)-kleines Alpha-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendiamin (PNNP) enthält. Danach wird der evakuierte Autoklav auf einen H[tief]2-Druck von 12 Atmosphären gebracht. Nach 12 Stunden bei Umgebungstemperatur sind 4 Atmosphären Wasserstoff unter Erzielung einer Umwandlung von ca. 80% verbraucht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen, das Benzol und Methanol unter vermindertem Druck verdampft, und danach gewinnt man durch fraktionierte Destillation unter Vakuum 3,9 g eines Produkts, das durch NMR-Spektroskopie charakterisiert wird und das R(+)-1-Methylphenylcarbinol, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 7,4° (reines Produkt) dargestellt. Optische Reinheit: 17%, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 44,2°.7 ml of anhydrous methanol and 5 g of acetophenone are introduced into an autoclave kept under nitrogen. To this is added a solution of 2 ml of benzene containing 18.7 mg of dimeric rhodium chlorobornadiene [RhClNBD] [deep] 2 and 56.3 mg of N, N'-bis [S - (-) - small alpha-methylbenzyl] - Contains N, N'-bis (diphenylphosphine) ethylenediamine (PNNP). The evacuated autoclave is then brought to an H [low] 2 pressure of 12 atmospheres. After 12 hours at ambient temperature, 4 atmospheres of hydrogen have been consumed with a conversion of about 80%. At this point the reaction is stopped, the benzene and methanol are evaporated off under reduced pressure, and then 3.9 g of a product characterized by NMR spectroscopy and R (+) - 1-methylphenylcarbinol are recovered by fractional distillation under vacuum , [small alpha] [high] 20 [low] D = + 7.4 ° (pure product) shown. Optical purity: 17%, [small alpha] [high] 20 [low] D = + 44.2 °.

Beispiel 12Example 12

Man stellt einen Katalysator her, ausgehend von 45 mg [RhClNBD][tief]2 und 124 mg (PNNP) in 3 ml Benzol. Diese katalytische Lösung wird in einen Autoklaven eingebracht, der 5 g Cyclohexylmethylketon in 7 ml Methanol enthält. Der Autoklav wird mit Wasserstoff auf einen Druck von 12 Atmosphären gebracht. Nach 48 Stunden bei Umgebungstemperatur sind ca. 3 Atmosphären Wasserstoff absorbiert worden. Die Reaktion wird abgebrochen. Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 3,15 g eines Produkts gewonnen, das im wesentlichen aus R(-)-1-Cyclohexyläthanol, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = - 0,430°, (reine Verbindung) besteht. Optische Reinheit: 8% ([kleines Alpha][hoch]20[tief]D = - 5,5°).A catalyst is prepared, starting from 45 mg [RhClNBD] [deep] 2 and 124 mg (PNNP) in 3 ml of benzene. This catalytic solution is introduced into an autoclave which contains 5 g of cyclohexyl methyl ketone in 7 ml of methanol. The autoclave is pressurized to 12 atmospheres with hydrogen. After 48 hours at ambient temperature, approximately 3 atmospheres of hydrogen have been absorbed. The reaction is canceled. According to the method described in Example 1, 3.15 g of a product are obtained which essentially consists of R (-) - 1-cyclohexylethanol, [small alpha] [high] 20 [low] D = - 0.430 °, (pure compound) consists. Optical purity: 8% ([small alpha] [high] 20 [low] D = - 5.5 °).

Beispiel 13Example 13

Man bringt in einen kleinen Kolben, der 2 ml Benzol enthält, 24,2 mg [RhClNBD][tief]2 und 66,8 mg (PNNP) ein, wozu anschließend 2,28 ml Diphenylsilan zugegeben werden. Der Kolben wird auf 0°C abgekühlt, und zu diesem Zeitpunkt werden tropfenweise 1,21 g Acetophenonanil in 6 ml Benzol zugefügt. Nach 12 Stunden werden, stets bei 0°C, 4 ml 10%ige HCl und Aceton zugegeben, bis man nach dem Filtrieren der Hydrolyseprodukte eine homogene Lösung erhält. Man entfernt das Aceton unter vermindertem Druck, fügt 100 ml 5%ige HCl zu und extrahiert 6 x mit 25 cm[hoch]3 Diäthyläther. Die wässrige Phase wird mit 2 n-Natronlauge alkalisch gemacht, danach wird die erhaltene neue organische Phase 4 x mit 20 ml Diäthyläther extrahiert und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Schließlich entfernt man den Äther. Man destilliert das verbliebene Produkt unter Vakuum und erhält schließlich 700 mg einer Verbindung, die als R(-)-N-Phenyl-N-methylbenzylamin identifiziert wird, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = - 3,29° (c= 2,15, EtOH). Optische Reinheit: 12,2% ([kleines Alpha][hoch]20[tief]D = - 26,1).24.2 mg [RhClNBD] [deep] 2 and 66.8 mg (PNNP) are placed in a small flask containing 2 ml of benzene, to which 2.28 ml of diphenylsilane are then added. The flask is cooled to 0 ° C at which time 1.21 g of acetophenonanil are added dropwise added in 6 ml of benzene. After 12 hours, 4 ml of 10% HCl and acetone are added, always at 0 ° C., until a homogeneous solution is obtained after the hydrolysis products have been filtered off. The acetone is removed under reduced pressure, 100 ml of 5% HCl are added and the mixture is extracted 6 × with 25 cm 3 of diethyl ether. The aqueous phase is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, then the new organic phase obtained is extracted 4 times with 20 ml of diethyl ether and dried over Na [deep] 2 SO [deep] 4. Finally, one removes the ether. The remaining product is distilled under vacuum and finally 700 mg of a compound which is identified as R (-) - N-phenyl-N-methylbenzylamine [small alpha] [high] 20 [low] D = -3.29 ° is obtained (c = 2.15, EtOH). Optical purity: 12.2% ([small alpha] [high] 20 [low] D = -26.1).

Beispiel 14Example 14

Indem man wie in Beispiel 13 beschrieben arbeitet und eine katalytische Lösung, bestehend aus 19 mg [RhClNBD][tief]2 und 55 mg (PNNP) in 2 ml Benzol, verwendet, setzt man 4,3 g Brenztraubensäureäthylester in 10 cm[hoch]3 Benzol mit 5,79 g Diphenylsilan in 5 ml Benzol um. In diesem Fall wird im Gegensatz zu Beispiel 13 Silan tropfenweise zu der auf 0°C gehaltenen Lösung der anderen Reaktanten zugegeben. Nach 2 Stunden wird nachdem stets bei 0°C gehalten worden war, mit 30 ml 10 mg p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Methanol eine Hydrolyse durchgeführt.By working as described in Example 13 and using a catalytic solution consisting of 19 mg of [RhClNBD] [deep] 2 and 55 mg (PNNP) in 2 ml of benzene, 4.3 g of ethyl pyruvate are placed in 10 cm [high] 3 benzene with 5.79 g of diphenylsilane in 5 ml of benzene. In this case, in contrast to Example 13, silane is added dropwise to the solution of the other reactants kept at 0 ° C. After 2 hours, having always been kept at 0 ° C., hydrolysis is carried out with 30 ml of methanol containing 10 mg of p-toluenesulfonic acid.

Nach der Filtration und der Entfernung des Methanols isoliert man durch fraktionierte Destillation 3,5 g D(+)-Äthylmilchsäureester, [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 3,25°. Optische Reinheit: 22,4 % ([kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 14,5°).After filtration and removal of the methanol, 3.5 g of D (+) - ethyl lactic acid ester, [small alpha] [high] 20 [low] D = + 3.25 ° are isolated by fractional distillation. Optical purity: 22.4% ([small alpha] [high] 20 [low] D = + 14.5 °).

Claims (3)

1. Asymmetrische Aminophosphine, die der allgemeinen Formel entsprechen, worin1. Asymmetrical aminophosphines, those of the general formula correspond to where R[hoch]1 einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylphosphino-, Arylphosphino- oder Aminophosphino-Rest bedeutet,R [high] 1 denotes an alkyl, aryl, alkaryl, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylphosphino, arylphosphino or aminophosphino radical, x zwischen 0 und 2 variiert undx varies between 0 and 2 and R[hoch]2 und R[hoch]3, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Rest bedeuten können, wobei mindestens einer der beiden Reste ein oder mehrere nichtracemische Chiralitätszentren enthält.R [high] 2 and R [high] 3, which can be identical or different, can denote an alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl or cycloalkyl radical, at least one of the two radicals containing one or more non-racemic centers of chirality . 2. Verfahren zur Herstellung der asymmetrischen Aminophosphine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung ausgehend von Verbindungen der Formel durchgeführt wird, worin, wenn n 1 bedeutet, X Wasserstoff, ein Alkalimetall oder PR[hoch]1[tief]2 bedeutet, wenn n 2 bedeutet, X einen Rest vom Typ - PR[hoch]1 darstellt, wobei R[hoch]1 ausgewählt sein kann unter den vorstehend genannten Resten, und wenn n 3 bedeutet, X P darstellt und R[hoch]2 und R[hoch]3, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter den vorstehend genannten Resten, wobei jedoch zumindest einer der beiden Reste ein oder mehrere nicht racemische Chiralitätszentren aufweist.2. Process for the preparation of the asymmetric aminophosphines according to claim 1, characterized in that the reaction starts from compounds of the formula is carried out, in which, when n is 1, X is hydrogen, an alkali metal or PR [high] 1 [low] 2, when n is 2, X is a radical of the type - PR [high] 1, where R [high] 1 can be selected from the abovementioned radicals, and if n is 3, XP represents and R [high] 2 and R [high] 3, which can be the same or different, are selected from the abovementioned radicals, but with at least one of the two radicals has one or more non-racemic centers of chirality. 3. Verwendung der asymmetrischen Aminophosphine nach Anspruch 1 zur Herstellung von Komplexen, die bei der asymmetrischen Hydrierung von prochiralen und racemischen Olefinen katalytisch aktiv sind.3. Use of the asymmetric aminophosphines according to claim 1 for the preparation of complexes which are catalytically active in the asymmetric hydrogenation of prochiral and racemic olefins.
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