DE2757157C3 - Process for the preparation of 16 a -alkylated steroids - Google Patents
Process for the preparation of 16 a -alkylated steroidsInfo
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- DE2757157C3 DE2757157C3 DE19772757157 DE2757157A DE2757157C3 DE 2757157 C3 DE2757157 C3 DE 2757157C3 DE 19772757157 DE19772757157 DE 19772757157 DE 2757157 A DE2757157 A DE 2757157A DE 2757157 C3 DE2757157 C3 DE 2757157C3
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Description
inin
StSt.
Hydroxy, Ri für einen gegebenenfaJls substituiertenHydroxy, Ri is substituted for a given
Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, R1 für Wasserstoff oder Methyl und St fürAlkyl radical with up to 8 carbon atoms, R 1 for hydrogen or methyl and St for
RjORjO
worin X, Ca^=C4 und Cs^=Ce und η die oben angegebene Bedeutung haben und R'i für Methyl, Äthyl, Tetrahydropyranyl und Methoxymethyl stehen,where X, Ca ^ = C 4 and Cs ^ = Ce and η have the meaning given above and R'i stand for methyl, ethyl, tetrahydropyranyl and methoxymethyl,
mit Dimethylhydrazin in Gegenwart eines vasserentziehenden Mittels, vorzugsweise o-Air.2isensäuretrialkylester, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umsetzt und das so erhaltene 17-Keto-N,N-dimethylhydra2on bei Temperaturen von -800C bis Raumtemperatur mit Alkalimetall-Basen in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, behandelt, anschiieBend mit einein Alkylhalogenid der Formel Ri Y, worin Ri die oben agegebene Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom oder Jod steht, reagieren läßt und das so erhaltene 16«-AIkyl-17-keto-NJ^-dimethylhydrazon nach an sich bekannten Methoden in wäßriger Phase spaltet und gegebenenfalls die in 3-Stellung befindliche Schutzgruppe abspaltet, wobei gegebenenfalls zuvor die 17-Ketogruppe zur Hydroxygruppe in an sich bekannter .Weise reduziert wird.with dimethylhydrazine in the presence of a dehydrating agent, preferably o-Air.2isensäuretrialkylester, in a protic or aprotic solvent at temperatures above room temperature and the 17-keto-N, N-dimethylhydra2on thus obtained at temperatures from -80 0 C to room temperature with alkali metal -Bases treated in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran, then treated with an alkyl halide of the formula Ri Y, where Ri has the meaning given above and Y stands for chlorine, bromine or iodine, and the 16'-alkyl-17 obtained in this way is allowed to react -keto-NJ ^ -dimethylhydrazone cleaves according to methods known per se in the aqueous phase and optionally cleaves off the protective group in the 3-position, the 17-keto group being reduced to the hydroxyl group in a manner known per se.
H ()H ( )
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16<x-alkylierten 17-Ketosteroiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 16 <x -alkylated 17-keto steroids in general formula
π fürOoderlund 4> π for Ooderlund 4>
und Methoxymethyl stehen,and methoxymethyl stand,
dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel ϊ<ιcharacterized in that 17-ketosteroids of the general formula ϊ <ι
R für Sauerstoff oder Wasserstoff und Hydroxy, Ri für einen gegebenenfalls substituiertenR for oxygen or hydrogen and hydroxy, Ri for an optionally substituted one
Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder Methyl und r, St fürAlkyl radical with up to 8 carbon atoms, R 2 for hydrogen or methyl and r, St for
Sl' 'Sl ''
worin R; die oben angegebene Bedeutung hat und St' für μ.wherein R; has the meaning given above and St 'for μ.
X CII,X CII,
(CII,], X(CII,], X
ClI,ClI,
oderor
R3OR 3 O
worinwherein
X für Sauerstoff oder Schwefel,X for oxygen or sulfur,
C3 -C4 und C5 =Ce für eine CC-Einfach- oder ι ηC 3 -C 4 and C 5 = Ce for a CC single or ι η
CC-Doppelbindung,
η für 0 oder 1 undCC double bond,
η for 0 or 1 and
R3 für Methyl, Äthyl, Tetrahydropyranyl und
Methoxymethyl stehen.R 3 for methyl, ethyl, tetrahydropyranyl and
Methoxymethyl stand.
Bekannterweise ist die stereoselektive Synthese von 16<x-Alkylsteroiden durch direkte Alkylierung von 17-KetoenoIaten dadurch erschwert, daß das thermodynamische Gleichgewicht für Alkylsubstituenten weitgehend auf der Seite der l6/?-Alkylderivate liegt (A. Bowers, P. G. HoKcn, E Necoechea, and F. A. Kind, Steroids 1951,4057). Die Gewinnung der «.-isomeren ist nur durch verlustreiche, fraktionierte Kristallisation oaer Chromatographie möglich (DE 15 43 266). Zusätzlich tritt bei der basenkatalysierten Alkylierung von _>-, 17-K.etoenolaten in erheblichem Umfang Dialkylierung auf.It is known that the stereoselective synthesis of 16 <x -alkyl steroids by direct alkylation of 17-KetoenoIaten made difficult by the fact that the thermodynamic The equilibrium for alkyl substituents is largely on the side of the 16 /? -Alkyl derivatives (A. Bowers, P. G. HoKcn, E Necoechea, and F. A. Kind, Steroids 1951,4057). The production of the ". Isomers is only through lossy, fractional crystallization Oaer chromatography possible (DE 15 43 266). In addition, the base-catalyzed alkylation of _> -, 17-Ketoenolates to a considerable extent dialkylation on.
Ein weiteres bekanntes Verfahren zur stereoselektiven Einführung von 16a-Alkylsubstituenten setzt als Ausgangsmaterial 16-Oxosteroide voraus, die als solche «> schwer zugänglich sind und deren Überführung in die entsprechenden 16a Alkyl-17-oxosteroide eine Reihe aufwendiger Stufen erfordert (z. B.: G. Goto, K. Yoshioka, K. Hiraga and T. Miki, Chem. Pharm. Bull. 25, 1295[1977]). ,-,Another known method for the stereoselective introduction of 16a-alkyl substituents uses as Starting material 16-oxosteroids preceded as such «> are difficult to access and their conversion into the corresponding 16a alkyl-17-oxosteroids a number requires complex steps (e.g. G. Goto, K. Yoshioka, K. Hiraga and T. Miki, Chem. Pharm. Bull. 25, 1295 [1977]). , -,
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur selektiven Einführung einer 16ä-Alkylgruppe in 17-ICetosteroide der Androstan- und Östranreihe bereitzustellen.The object of the present invention was to provide a process for the selective introduction of a 16ä-alkyl group in 17-ICetosteroids of the androstane and estrane series provide.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, w daß man 17-Keiosteroide der allgemeinen FormelThe inventive object is achieved in that one 17-w Keiosteroide of the general formula
R, OR, O
StSt.
worin R2 und St die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dimethylhydrazin in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise o-Ameisensäuretrialkylester, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umsetzt und das so erhaltene 17-Keto-N.N-dimethylhydrazon bei Temperaturen von -8O0C bis Raumtemperatur mit Alkalimetall-Basen in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, behandelt, anschließend mit einem Alkylhalogcnid der Formel RiY1 where R2 and St have the meaning given above, with dimethylhydrazine in the presence of a dehydrating agent, preferably o-formic acid trialkyl ester, in a protic or aprotic solvent at temperatures above room temperature and the 17-keto-NN-dimethylhydrazone thus obtained at temperatures of -8O 0 C to room temperature with alkali metal bases in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran, then treated with an alkyl halide of the formula RiY 1
worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom oder Jod steht,wherein Ri has the meaning given above and Y is Stands for chlorine, bromine or iodine,
reagieren läßt und das so erhaltene 16a-Alkyl-l7-keto-Ν,Ν-dimethylhydrazon nach an sich bekannten Methoden in wäßriger Phase spaltet und gegebenenfalls die in 3-Stellung befindliche Schutzgruppe abspaltet, wobei gegebenenfalls zuvor die 17-Ketogruppe zur Hydroxy-1 an sich bekannter Weise reduziert wird.lets react and the 16a-alkyl-l7-keto-Ν, Ν-dimethylhydrazone thus obtained according to known methods in the aqueous phase and optionally the in Splitting off the 3-position protecting group, wherein if necessary, the 17-keto group to the hydroxy-1 beforehand is reduced in a known manner.
Die erfindungsgemäß eingeführte Alkylgruppe R| kann sowohl unsubstitiiiert als auch in an sich bekannter Weise substituiert sein, Unsubstituierte Alkylgruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propy|, η-Butyl, i-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentylgruppe, 2-Methylbutyl-, 2,2-DimethylbutyI- und die Hexylgruppe. The alkyl group R | introduced according to the invention can be either unsubstituted or substituted in a manner known per se, unsubstituted alkyl groups are, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, i-propy |, η-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl group, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and the hexyl group.
Substituierte Alkylgruppen können durch Arylgruppen wie z. B. durch Phenyl- oder Tolyl-, durch Alkoxy-, wie z. B. durch die Äthoxy-, Isopropoxy-, Methoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppe oder durch Mercapto wie Thiomethyl- oder Thioäthyl substituiert sein. Das unsubstituierte Alkyl kann auch ringgeschlossen sein, wie z. B. als Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Die Alkylgruppe Ri kann auch acylsubstituiert sein. Als Acyl kom/nen an sich alle Reste von physiologisch verträglichen Carbonsäuren infrage. Bevorzugt sind solche, die sich von Alkanoylsäuren mit 2—7 Kohlenstoffatomen ableiten, wie z. B. monobasische Alkanoylsäuren wie die Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, «-Äthyrvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter- oder 3-Äthylbuttersäure, oder cyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren, wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.Substituted alkyl groups can be replaced by aryl groups such as. B. by phenyl or tolyl, by alkoxy, such as B. by the ethoxy, isopropoxy, methoxy, butoxy or pentoxy group or by mercapto such as Thiomethyl or thioethyl may be substituted. The unsubstituted alkyl can also be ring-closed, such as B. as a cyclopentyl or cyclohexyl group. the The alkyl group Ri can also be acyl-substituted. As acyl all residues of physiologically compatible carboxylic acids come into question. Preferred are those that derive from alkanoic acids with 2-7 carbon atoms, e.g. B. monobasic alkanoic acids such as Vinegar, propion, butter, isobutter, a-ethylbutter, Pivaline, valerian, isovalerian, «-ethyrvalerian-, trimethyl acetic acid, 2-methylbutyric or 3-ethylbutyric acid, or cyclic acids, preferably cycloaliphatic Acids, such as cyclopropylideneacetic, cyclohexylcarboxylic or cyclohexylacetic acid, or else carbocyclic acids Aryl or aralkyl acids such as benzoic, 2-, 3- or 4-methylbenzoic acid.
Geeignete AlkalimetaiJ-Basen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind beispielsweise n-Butylüthium, terL-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiäthylamid, Natriumamid, Kaliumamid und Kalium-tert.-butylat.Suitable alkali metal bases for carrying out the Process according to the invention are, for example, n-Butylüthium, terL-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium diethylamide, sodium amide, potassium amide and potassium tert-butoxide.
Die Methode zur Alkylierung von Ketonen über die Zwischenstufe des Hydrazons ist zwar an sich bekannt (E J. Corey and D. Enders, Tetrahedron Lett. 1976, 11), jedoch lassen die publizierten Ergebnisse keinen Rückschluß auf die Stereochemie der Alkylierung von Fünfring-Ketonen, speziell von 17-Ketosteroiden. zu.The method for the alkylation of ketones via the intermediate stage of the hydrazone is known per se (E J. Corey and D. Enders, Tetrahedron Lett. 1976, 11), but the published results do not allow any Conclusion on the stereochemistry of the alkylation of five-membered ketones, especially 17-keto steroids. to.
Die von Corey et al. beschriebenen Alkylierungsreaktionen von substituierten Cyclohexanol! zeigen, daß der neue Alkylsubstituent axial eingeführt wird. Im Falle von 17-Oxosteroiden wäre demzufolge die Alkylierung der quasiaxialen 16/?- Position zu erwarten gewesen. Überraschenderweise wurde jedoch die nahezu ausschließliche Bildung der 16<x-Alkyiderivate gefunden.The corey et al. described alkylation reactions of substituted cyclohexanol! show that the new alkyl substituent is introduced axially. In the event of of 17-oxosteroids would therefore be alkylation the quasi-axial 16 /? position was to be expected. Surprisingly, however, it was almost exclusive Formation of the 16 <x -alkyl derivatives found.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 17-Ketosteroid zunächst in das 17-Keto-N,N-dimethylhydrazon überführt. Hierzu wird das 17-Ketosteroid in einem protischen oder aprotisehen Lösungsmittel, dessen Siedepunkt zweckrnäßigerweise über 6O0C liegen sollte, wie Methanol. Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Hexamethylphosphortriamid, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril gelöst und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie o-Ameisensäuretrialkylester, z. B. o-Ameisensäuretriäthylester, mit Dimethylhydrazin längere Zeit in der Wärme umgesetzt. Die Reaktion ist in der Wärme nach 24 Stunden praktisch quantitativ abgelaufen.The process according to the invention is carried out in such a way that the 17-ketosteroid is first converted into the 17-keto-N, N-dimethylhydrazone. For this purpose, the 17-keto steroid in a protic or aprotisehen solvent whose boiling point should be above 6O 0 C zweckrnäßigerweise, such as methanol. Ethanol, benzene, toluene, xylene, hexamethylphosphoric triamide, chlorobenzene, tetrahydrofuran or acetonitrile dissolved and in the presence of a dehydrating agent such as o-formic acid trialkyl ester, z. B. o-Formic acid triethyl ester, reacted with dimethylhydrazine for a long time in the heat. The reaction is practically quantitative in the heat after 24 hours.
Das so erhaltene 17-Keto-N,N-dimethylhydrazon wird anschließend in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Hexamethyiphosphortriamid oder Gemischen davon gelöst und langsam mit einer Alkalimetall-Base, wie z. B. Butyllithium, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan gelöst ist, versetzt, wobei die Temperatur im Bereich zwischen -8O0C und +200C liegen sollte Falls die benutzte Alkalimetallbase auch ohne Lösungsmittel benutzt werden kann, entfällt diesesThe 17-keto-N, N-dimethylhydrazone thus obtained is then dissolved in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane or hexamethyiphosphoric triamide or mixtures thereof and slowly with an alkali metal base, such as. B. butyllithium, which is dissolved in an inert solvent such as hexane, added, the temperature in the range between -8O 0 C and +20 0 C should be. If the alkali metal base used can also be used without a solvent, this is omitted
Lösungsmittel im Reaktionsgemisch.Solvent in the reaction mixture.
Zu diesem so vorbereiteten Reaktionsgemisch wird gleichfalls langsam das gewünschte Alkylhalogenid RiY gegeben, wobei die Alkylierung fast ausschließlich in lbof-Stellung erfolgt.The desired alkyl halide RiY is also slowly added to this reaction mixture prepared in this way given, the alkylation taking place almost exclusively in the Ibof position.
Nach erfolgter Alkylierung wird das Hydrazon wieder gespalten. Hierzu wird das Hydrazon in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diox-.ni, Diniethoxyäthan, Hexamethylphosphortriamid, Aceton, Methanol, Äthanol oder Acetonitril, gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kupfer(II)-chlorid oder Natriumperjodat bei Raumtemperatur behandeltAfter the alkylation has taken place, the hydrazone is cleaved again. For this purpose, the hydrazone in one water-miscible solvents such as tetrahydrofuran, Diox-.ni, diniethoxyethane, hexamethylphosphoric triamide, Acetone, methanol, ethanol or acetonitrile, dissolved and with an aqueous solution of copper (II) chloride or sodium periodate treated at room temperature
Die Schutzgruppe R3 kann entweder unter den Bedingungen abgespalten werden, die nicht zur Einstellung des thermodynamischen Gleichgewichts an C-16 führen können, oder die Abspaltung dieser Schutzgruppe erfolgt erst dann, wenn nach Reduktion des C-17-K.etons eine Isomerisierung am C-16 nicht mehr stattfinden kann. Im letzteren Fall ist die Entfernung der Schutzgruppe nach bekannten Verfahren ohne weiteres möglich.The protective group R3 can either under the Conditions are split off that do not lead to the establishment of the thermodynamic equilibrium C-16 can lead, or this protective group is only split off if after reduction of the C-17 ketone an isomerization at the C-16 can no longer take place. In the latter case, the Removal of the protective group by known methods is easily possible.
Die Reduktion der 17-K.etogruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Gut geeignet ist die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, in Methanol oder einem anderen protischen Lösungsmittel und Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.The reduction of the 17-Keto group takes place after an known methods. Reduction with complex metal hydrides such as sodium borohydride, in methanol or another protic solvent and lithium aluminum hydride in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
Soll eine gegebenenfalls vorhandene Tetrahydropyranylgruppe abgespalten werden, so erwärmt man das Tetrahydropyranyl-17-keto-16«-aIkylsteroid kurzfristig über Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Wasser und Kupfer(II)-chlorid. Die Abspaltung ist bei ca. 500C bereits nach wenigen Stunden vollständig, ohne daß dabei eine Isomerisierung des 16-Substituenten beobachtet wird.If any tetrahydropyranyl group is to be split off, the tetrahydropyranyl-17-keto-16'-alkyl steroid is briefly warmed above room temperature in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of water and copper (II) chloride. The splitting off is complete after just a few hours at about 50 ° C. without any isomerization of the 16-substituent being observed.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist zwar auch ein mehrstufiges Verfahren, jedoch liefert es im Verhältnis zu den bekannten Verfahren wesentlich höhere Gesamtausbeuten an dem gewünschten 16<x-AlkyIsteroid. Die Stereoselektivität der erfindungsgemäßen Reaktion beträgt 94—96%.The process according to the invention is also a multi-stage process, but it delivers proportionally significantly higher overall yields of the desired 16 <x -alkyIsteroid compared to the known processes. The stereoselectivity of the reaction according to the invention is 94-96%.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß es von leicht zugänglichen 17-Ketosteroiden ausgeht.The method according to the invention also has the advantage that it is made of easily accessible 17-keto steroids goes out.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst pharmakologisch wirksam oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Wirkstoffen.The compounds which can be prepared according to the invention are either pharmacologically active themselves or serve as intermediate products for the production of known active ingredients.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to explain the process according to the invention.
a) Eine Lösung von 20 g 3|J-Äthoxy-5-androsten-17-on in 400 ml Äthanol, 60 ml Dimethylhydrazin und 12 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ca. 21 Wasser, extrahiert mit Ess;gester, wäscht die Essigesterextrakte mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 21,0 g Sß-Äthoxy-S-androsten-n-on-N.N-dimethylhydrazon vom Schmelzpunkt 97—98° C.a) A solution of 20 g of 3I-ethoxy-5-androsten-17-one in 400 ml of ethanol, 60 ml of dimethylhydrazine and 12 ml of triethyl orthoformate is refluxed for 30 hours. After cooling, it is poured into approx. 21 water and extracted with Ess ; yesterday, wash the ethyl acetate extracts with saturated sodium chloride solution, dry over sodium sulfate and concentrate in vacuo. The oily residue is crystallized from acetonitrile. 21.0 g of S-ethoxy-S-androsten-n-one-NN-dimethylhydrazone with a melting point of 97-98 ° C. are obtained.
b) Eine Lösung von 5 g 3^-Äthoxy-5-androsten-17-ϋη-Ν,Ν -dimethylhydrazon in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei O0C tropfenweise mit 13 ml einer 15%jgen Lösung von n-Butyllithium in Hexen versetzt. Nach Zugabe rührt man 60 Minute» bei 0°C, tropft anschließend 13 ml Methyljodid bei 00C dazu und rührt weitere 30 Minuten beib) A solution of 5 g of 3 ^ -ethoxy-5-androstene-17-ϋη-Ν, Ν -dimethylhydrazone in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at O 0 C with 13 ml of a 15% jgen solution of n-butyllithium in hexene offset. After addition the mixture is stirred 60 minutes' at 0 ° C, then added dropwise 13 ml of methyl iodide at 0 0 C were added and agitated in an additional 30 minutes
ι Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung gießt man in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert mit Essigester. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril kristallisiert Man erhält 5,0 g 3/3-Äthoxy-ieac-methyl-S-androsten-n-on-N.N-dimethyl- ο hydrazon vom Schmelzpunkt 124,5—1253° C.ι room temperature. For work-up, it is poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The crude product is crystallized from acetonitrile. 5.0 g of 3/3-ethoxy-ieac-methyl-S-androsten-n-one-N.N-dimethyl- ο hydrazone with a melting point of 124.5-1253 ° C.
c) Eine Lösung von 1,4 g 3/3-Äthoxy-16-«-methyl-5-androsten-17-on-N,N~dimethylhydrazon in 63 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1,48 g Kupfer(II)-chlorid in 19 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gießt man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wä-'icht die Essigesterextrakte mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdämpfer ein. Nach Kristallisation aus Diisopropyläther erhält man 1,25 g Sp-ftlhoxy-iea-methyl-S-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 83—84° Cc) A solution of 1.4 g of 3/3-ethoxy-16- «- methyl-5-androsten-17-one-N, N-dimethylhydrazone in 63 ml of tetrahydrofuran and 12 ml of water is with a Solution of 1.48 g of copper (II) chloride in 19 ml of water and 4 hours at room temperature stirred, then poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator a. After crystallization from diisopropyl ether, 1.25 g of sp-ftlhoxy-iea-methyl-S-androsten-17-one are obtained with a melting point of 83-84 ° C
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la) erhält man aus 20 g 30-Tetrahydropyran-(2R,S)-yloxy-5-androsten-17-on 203 g eines Isomerengemisches von 16a-Methyl-3/?-tetrahydropyran-(2R£)-yloxy-5-androsten-17-on-N ,N-dimethylhydrazon, welches sich durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Isomeren mit den Schmelzpunkten 127-128 und 143-146°Cauftrennen läßta) Under the conditions of Example la), 20 g of 30-tetrahydropyran- (2R, S) -yloxy-5-androsten-17-one are obtained 203 g of an isomer mixture of 16a-methyl-3 /? - tetrahydropyran- (2R £) -yloxy-5-androsten-17-one-N , N-dimethylhydrazone, which through fractional crystallization into the two isomers with the melting points 127-128 and 143-146 ° C can be separated
b) Unter den Bedingungen des Beispiels Ib) erhält man aus 5 g des zuvor erhaltenen Hydrazons mit Methyljodid 4,95 g 16a-Methvl-3ß-tetrahydropy-b) Under the conditions of Example Ib), 5 g of the hydrazone obtained previously are obtained with Methyl iodide 4.95 g 16a-Methvl-3ß-tetrahydropy-
ran^-yloxy-S-androsten-H-on-N.N-dimethylhydrazon vom Schmelzpunkt 159—161°C.ran ^ -yloxy-S-androsten-H-one-N.N-dimethylhydrazone with a melting point of 159-161 ° C.
c) Unter den Bedingungen des Beispiels Ic) erhält man aus 3,0 g des zuvor erhaltenen Hydrazons 2,4 g 16<x-Methyl-3/J-tetrahydropyran-(2R3)-yloxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 176—177°C.c) Under the conditions of Example Ic), 2.4 g are obtained from 3.0 g of the hydrazone obtained above 16 <x -methyl-3 / J-tetrahydropyran- (2R3) -yloxy-5-androsten-17-one from melting point 176-177 ° C.
g 16«-Methyl-3/?-tetrahydropyran-(2R£)-yloxy-5-androsten-17-on-N,N-dimethylhydrc2on werden in ml Tetrahydrofuran und 16 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Kupfer(II)-chlorid 4 Stunden bei 5O0C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,1 g 3/?-Hydroxy-16«-methyl-5-androsten-17-on vomg of 16'-methyl-3 /? - tetrahydropyran- (2R £) -yloxy-5-androsten-17-one-N, N-dimethylhydrc2on are dissolved in ml of tetrahydrofuran and 16 ml of water and, after addition of 5 g of copper (II stirred) chloride for 4 hours at 5O 0 C. Customary work-up gives 2.1 g of 3 /? - hydroxy-16 «-methyl-5-androsten-17-one from
so Schmelzpunkt 137 -139° C.so melting point 137-139 ° C.
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la) erhält man aus 5 g Östron-3-methyläther nach Kristallisation aus Acetonitril 5,6 g 3-Methoxy-133(10)-östratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon Vom Schmelzpunkt 85-860C.a) Under the conditions of Example la), 5 g of oestrone-3-methyl ether are obtained after crystallization from acetonitrile, 5.6 g of 3-methoxy-133 (10) oestratrien-17-one-N, N-dimethylhydrazone, melting point 85 -86 0 C.
b) Eine Lösung von 20,4 g 3-Methoxy-133(10)-östratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon in 200 ml abso-b) A solution of 20.4 g of 3-methoxy-133 (10) -estratrien-17-one-N, N-dimethylhydrazone in 200 ml absolute
bo lutem Tetrahydrofuran wird unter den Bedingungen des Beispiels Ib) mit n-Butyllithium und anschließend mit 9,2 ml Bromäthan umgesetzt. Man erhält 20,2 g 16«-Äthyl-3-methoxy-13.5(10)-ösiratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazon vom Schmelz-bo lutem tetrahydrofuran is used under the conditions of Example Ib) reacted with n-butyllithium and then with 9.2 ml of bromoethane. Man receives 20.2 g of 16'-ethyl-3-methoxy-13.5 (10) -ösiratrien-17-one-N, N-dimethylhydrazone from melting
„5 punktl01--103°C."5 point 01-103 ° C.
c) 20,2 g des zuvor erhaltenen 16«-Äthylhydrazons wird unter den Bedingungen des Beispiels Ic) umgesetzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird inc) 20.2 g of the 16 "ethylhydrazone obtained previously is under the conditions of Example Ic) implemented. The crude product thus obtained is in
Äthanol gelöst und mit Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 16,0 g 16«-Äthyl-3-methoxy-13,5( 10)-östratrien-17/?-on als farbloses öl. UV: eise-2300.Dissolved ethanol and crystallized with diisopropyl ether. 16.0 g of 16'-ethyl-3-methoxy-13.5 (10) -estratriene-17 /? - one are obtained as a colorless oil. UV: ice-2300.
16,0 g 16«-Äthyl-3-methoxy-1 Α5( 10)-östratrien-17/3-on werden in 200 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g Natriumborhydrid in 100 ml 80%igem wäßrigem Äthanol unter Eiskühlung versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt anschließend vorsichtig mit I η-Salzsäure, gießt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Man erhält nach Kristallisation aus Diisopropyläther 12,2 g 16a-Äthyl-3-methoxy-13,5(10)-östratrien-17/?-ol vom16.0 g of 16'-ethyl-3-methoxy-1 Α5 (10) -estratrien-17/3-one are dissolved in 200 ml of ethanol and treated dropwise with a solution of 2.1 g of sodium borohydride in 100 ml of 80% aqueous ethanol are added while cooling with ice. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then carefully mixed with I η-hydrochloric acid, poured into water and extracted with ethyl acetate. You get after crystallization from diisopropyl ether 12.2 g of 16a-ethyl-3-methoxy-13.5 (10) -östratrien-17 /? - ol vom
2,ög iö<x-Äihyi-3-meihoxy-i,3,5(iü)-ösirainen-i7p-oi werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter2, ög iö <x-Äihyi-3-meihoxy-i, 3,5 (iü) -ösirainen-i7p-oi are dissolved in 20 ml of methylene chloride and under
EiskUhlung langsam mit 1,4 g Bortribromid versetzt Man rührt 3 Stunden unter Eiskühlung, gießt anschlie ßend in gesättigte Natriumhydrogencarbonai-Lösung und extrahiert mit Essigester. Nach Kristallisation au; Aceton erhält man 1.4 g 16*-Äthyl-U,5(10)-östratrien 3,170-diol vom Schmelzpunkt 195 -196° C.Ice cooling slowly mixed with 1.4 g of boron tribromide The mixture is stirred for 3 hours while cooling with ice, then poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. After crystallization au; Acetone gives 1.4 g of 16 * -ethyl-U, 5 (10) -estratriene 3,170-diol with a melting point of 195-196 ° C.
a) Unter den Bedingungen des Beispiels Ib) werdet 5 g 3-Methoxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on-N,N-di methylhydrazon mit 2-Brompropan umgesetzt Man erhält 4,9 g l6a-lsopropyl-3-methoxya) Under the conditions of example Ib) 5 g of 3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one-N, N-dimethylhydrazone reacted with 2-bromopropane 4.9 g of 16a-isopropyl-3-methoxy are obtained
ι -, 13,5( 10)-östratrien-17-on-N,N-dimethylhydrazonι -, 13.5 (10) -östratrien-17-one-N, N-dimethylhydrazone
vom Schmelzpunkt 106— 106,5°C (Acetonitril).from melting point 106-106.5 ° C (acetonitrile).
b) Analog Beispiel Ic) werden aus 4 g 16«-Isopropyl 3-methoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17-on vom Schmelz punki 94 — 96"C erhaiien.b) Analogously to Example Ic), 4 g of 16'-isopropyl are obtained 3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one from enamel punki 94 - 96 "C get.
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