DE4301461A1 - Process for the preparation of derivatives of oestra-1,3,5(10),14-tetraene-3,17 alpha -diol - Google Patents

Process for the preparation of derivatives of oestra-1,3,5(10),14-tetraene-3,17 alpha -diol

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DE4301461A1
DE4301461A1 DE19934301461 DE4301461A DE4301461A1 DE 4301461 A1 DE4301461 A1 DE 4301461A1 DE 19934301461 DE19934301461 DE 19934301461 DE 4301461 A DE4301461 A DE 4301461A DE 4301461 A1 DE4301461 A1 DE 4301461A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Abstract

A process for the preparation of derivatives of oestra-1,3,5(10),14-tetraene-3,17 alpha -diol of the general formula I <IMAGE> in which R<1> is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C1- to C8-alkyl, -alkanoyl, C3-C7-cycloalkyl, aralkyl or aroyl group and R<2> is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C1- to C8-alkanoyl, a silyl, aralkyl or an aroyl group, is described. An appropriate 17 beta -hydroxy oestra-1,3,5(10),14-tetraene compound, possibly with protected 3-hydroxyl group, is epoxidised stereospecifically in the 14 beta ,15 beta position with tert-butyl hydroperoxide/vanadyl acetylacetonate, the 17 beta -hydroxy 14 beta ,15 beta -epoxide is oxidised to the 17-ketone, this epoxy ketone is reduced to the 17 alpha -hydroxy compound, and this 17 alpha -hydroxy 14 beta ,15 beta -epoxide is deoxygenated for example with tungsten hexachloride/n-butyllithium. The 17 alpha -hydroxy compound can be deoxygenated directly or via a 17-protected compound.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra- 1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diols der allgemeinen Formel IThe present invention relates to a process for the preparation of derivatives 1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diols of the general formula I.

worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyl-, -Alkanoyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten.wherein
R 1 is a hydrogen atom or a straight or branched chain C 1 to C 8 alkyl, alkanoyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group and
R 2 is a hydrogen atom, a straight or branched chain C 1 to C 8 alkanoyl, a silyl, aralkyl or an aroyl group
mean.

Ist R1 eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylgruppe, kommen hierfür beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder der tert.-Butylrest infrage.If R 1 is a straight-chain or branched-chain C 1 - to C 8 -alkyl group, the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert. -Butyl residue in question.

Als beispielhafte Vertreter für eine C3-C7-Cycloalkylgruppe R1 sind der Cyclopentyl- sowie Cyclohexylrest zu nennen.The cyclopentyl and cyclohexyl radicals should be mentioned as exemplary representatives of a C 3 -C 7 cycloalkyl group R 1 .

Steht R1 und/oder R2 für eine Aralkylgruppe, besitzt diese die Formel Ar2-(CH2)n-, Ar2CH-(CH2)n-1- oder Ar3C-(CH2)n-1-, worin n = 1, 2, 3 oder 4 ist und Ar einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest bedeutet. Ein Benzyl- oder Tritylrest ist bevorzugt. If R 1 and / or R 2 represents an aralkyl group, this has the formula Ar 2 - (CH 2 ) n -, Ar 2 CH- (CH 2 ) n-1 - or Ar 3 C- (CH 2 ) n-1 -, wherein n = 1, 2, 3 or 4 and Ar represents a phenyl or 1- or 2-naphthyl radical. A benzyl or trityl group is preferred.

Für eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C8-Alkanoylgruppe R1 und R2 kommen in erster Linie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Pivaloylrest in Betracht.For a straight-chain or branched-chain C 1 -C 8 alkanoyl group R 1 and R 2 , the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl or pivaloyl radical are primarily suitable.

Ist R1 und/oder R2 eine Aroylgruppe, handelt es sich um einen Benzoyl- oder einen 1- oder 2-Naphthoylrest.If R 1 and / or R 2 is an aroyl group, it is a benzoyl or a 1- or 2-naphthoyl radical.

Die Silylgruppe R2 ist eine mit drei gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen gerad- oder verzweigtkettigen C1-C4-Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe,
beispielsweise die Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiphenylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe.The silyl group R 2 is a silyl group substituted by three identical, two identical or three different straight-chain or branched-chain C 1 -C 4 alkyl and / or aryl radicals,
for example the trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiphenylsilyl or t-butyldiphenylsilyl group.

Als Substituent R1 ist ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe bevorzugt; insbesondere steht ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe für R1.A hydrogen atom, a methyl, cyclopentyl, benzyl, acetyl, benzoyl or pivaloyl group is preferred as the substituent R 1 ; in particular a hydrogen atom or a methyl group represents R 1 .

Bevorzugte Substituenten R2 sind ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, t-Butyldimethyl­ silyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe; insbesondere bevorzugt ist hier eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom.Preferred substituents R 2 are a hydrogen atom, an acetyl, t-butyldimethylsilyl, benzoyl or pivaloyl group; an acetyl group or a hydrogen atom is particularly preferred here.

Verbindungen mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, etwa die 3-Methoxy­ verbindung 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, besitzen als zentrale Zwischen­ produkte für die Herstellung von biologisch aktiven Steroiden Bedeutung. So wird diese Verbindung beispielsweise bei der Synthese von 14,15α-Methylenestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol, einem Estrogen mit hoher oraler Wirksamkeit, durchlaufen (US-A-4,231,946). Der betreffende 3-Methylether selbst bildet auch ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese pharmakologisch interessanter 14,15α-cyclopropanierter 19-Nor-Steroide.Compounds with the basic structure of the general formula I, such as 3-methoxy Compound 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol, have as the central intermediate Products important for the production of biologically active steroids. So this is Compound for example in the synthesis of 14,15α-methylenestra-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-diol, an estrogen with high oral efficacy (US-A-4,231,946). The relevant 3-methyl ether itself also forms an important intermediate for the Synthesis of pharmacologically interesting 14,15α-cyclopropanated 19-nor steroids.

Weitere Verwendungen von Steroid-Derivaten dieses Typs mit einem 14,15α-Cyclo­ propanring sind denkbar, jedoch sind hier bislang wegen der schlechten Zugänglichkeit der 14-En-17α-ol-Funktionalität Grenzen gesetzt. Further uses of steroid derivatives of this type with a 14.15 α-cyclo propane rings are conceivable, but so far here are due to the poor accessibility 14-en-17α-ol functionality set limits.  

Das bekannte Herstellungsverfahren derartiger Verbindungen [J. Am. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250] beruht auf der Reduktion von 14-En-17-keto-Derivaten, z. B. 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on; es ergibt das gewünschte 17α-Hydroxy-Epimere nur in äußerst geringer Ausbeute von 5 bis 10%. Als Hauptprodukt fällt das 17β-Hydroxy-Derivat an, welches chromatographisch vom gewünschten Produkt abgetrennt werden muß. Durch wiederholte Reoxidation der 17β-Hydroxy-Verbindung, Reduktion und Trennung ist weiteres Produkt in der 17α-Hydroxy-Reihe sehr arbeitsaufwendig zugänglich.The known production process of such compounds [J. At the. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250] is based on the reduction of 14-en-17-keto derivatives, e.g. B. 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one; it results the desired 17α-hydroxy-epimers only in an extremely low yield of 5 to 10%. The main product is the 17β-hydroxy derivative, which is chromatographically derived from desired product must be separated. By repeated reoxidation of the 17β-hydroxy compound, reduction and separation is another product in the 17α-Hydroxy series very laboriously accessible.

Gängige Verfahren zur Inversion der Stereochemie der Hydroxygruppe am Kohlen­ stoffatom 17, die für D-Ring gesättigte Steroide mit Erfolg angewendet werden [retra­ hedron Letters (1991), 32, 3017] geben im vorliegenden Fall - offenbar infolge der Labilität dieses Homoallylalkohols - nur unbefriedigende Ergebnisse. Unterwirft man nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel II etwa einer Mitsunobu-Inversion, so läßt sich das erwartete 17α-Derivat neben viel unpolarem olefinischem Eliminations­ produkt nur in niedriger Ausbeute (<20%) isolieren.Common procedures for inversion of the stereochemistry of the hydroxy group on carbon Substance atom 17, which are successfully used for D-ring saturated steroids [retra hedron Letters (1991), 32, 3017] give in the present case - apparently as a result of Lability of this homoallyl alcohol - only unsatisfactory results. One submits namely a compound of the general formula II, for example a Mitsunobu inversion, see above the expected 17α derivative can be found alongside a lot of non-polar olefinic elimination Isolate product only in low yield (<20%).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, welches - in möglichst einfach durchzuführender Weise - in guten Ausbeuten zu den Derivaten der allgemeinen Formel I führt.The object of the present invention is to provide a method which - in as simple as possible - in good yields to the derivatives of general formula I leads.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der allgemeinen Formel IIThis object is achieved in that a 17β-hydroxy-14-en compound general formula II

worin
R1, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyl-, -Alkanoyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III wherein
R 1 is a straight or branched chain C 1 to C 8 alkyl, alkanoyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group, with tert-butyl hydroperoxide / vanadylacetylacetonate stereospecifically in a 14β, 15β-epoxy of the general formula III

worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IVwherein
R 1 ′ has the meaning already given in formula II,
this compound to the 17-ketone of the general formula IV

worin R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert,
dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Vin which R 1 'has the meaning already given in formula II, oxidizes,
this epoxy ketone to the 17α-hydroxy compound of the general formula V

worin R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iain which R 1 'has the meaning already given in formula II,
and then either directly to a compound of general formula Ia

oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel VIor after esterification of the 17α-hydroxy group with an acid halide or Acid anhydride of the general formula VI

R2′X bzw. (R2′)2O (VI),R 2 ′ X or (R 2 ′) 2 O (VI),

worin R21 eine C1- bis C8-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mitwherein R 21 represents a C 1 - to C 8 -alkanoyl or an aroyl group and X represents a chlorine or bromine atom, or after etherification of the 17α-hydroxy group with

  • a) einem den Trialkylsilylrest (R2aR2bR2cSi)- liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VII R2aR2bR2cSiY (VII)worin R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder ver­ zweigtkettige C1-C4-Alkylgruppen stehen und Y ein Chloratom oder einen Perfluor­ alkylsulfonyloxyrest CnF2n+1SO2O-(n = 1, 2, 3 oder 4, - vorzugsweise 1-) bedeutet, odera) a trialkylsilyl radical (R 2a R 2b R 2c Si) - providing reagent of the general formula VII R 2a R 2b R 2c SiY (VII) wherein R 2a , R 2b and R 2c are the same or different and are straight-chain or branched-chain C 1 -C 4 alkyl groups and Y represents a chlorine atom or a perfluoroalkylsulfonyloxy radical C n F 2n + 1 SO 2 O- (n = 1, 2, 3 or 4, preferably 1-), or
  • b) einem einen Aralkylrest Ar-(CH2)n-, Ar2CH-(CH2)n-1- oder Ar3C-(CH2)n-1- liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VIII Ar1-CHm-(CH2)n-1-Z (VIII),worin Ar einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, Z eine Abgangsgruppe Y wie in Formel VII angegeben, bedeutet und n = 4, 1 = 1, 2 oder 3 und m = 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß 1 + m = 3, ist,b) an aralkyl radical Ar- (CH 2 ) n -, Ar 2 CH- (CH 2 ) n-1 - or Ar 3 C- (CH 2 ) n-1 - providing reagent of the general formula VIII Ar 1 -CH m - (CH 2 ) n-1 -Z (VIII), in which Ar is an aryl radical, preferably a phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, Z is a leaving group Y as indicated in formula VII, and n = 4, 1 = 1 , 2 or 3 and m = 1, 2 or 3, with the proviso that 1 + m = 3,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ibto a compound of general formula Ib

worin R1′ die in Formel II und R2′′ die in Formel VI für R2′ oder in Formel VII für SiR2aR2bR2c oder in Formel VIII für Ar1-CHm-(CH2)n-1- angegebene Bedeutung haben,
deoxygeniert, und
die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia′wherein R 1 ' in Formula II and R 2'' in Formula VI for R 2' or in Formula VII for SiR 2a R 2b R 2c or in Formula VIII for Ar 1 -CH m - (CH 2 ) n-1 - have the meaning given,
deoxygenated, and
the compound of general formula Ib if desired to a compound of general formula Ia '

worin R1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest Ar1-CHm-(CH2)n-1
bedeuten,
rückverseift sowie gewünschtenfalls, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C1- bis C8-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift, oder, wenn
R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C1- bis C8-Alkylgruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R2 oder R1 und R2 eingeführt werden.wherein R 1 '' is a hydrogen atom or a straight or branched chain C 1 - to C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or an aralkyl group and
R 2a 'is a hydrogen atom, the silyl radical SiR 2a R 2b R 2c or the aralkyl radical Ar 1 -CH m - (CH 2 ) n-1
mean,
hydrolyzed and, if desired, if R 1 ' in the compound of the general formula Ia is a C 1 - to C 8 -alkanoyl or an aroyl group, this 3-ester function is saponified, or if
R 1 ' in the compound of the general formula Ia or Ib or R 1'' and / or R 2a' in the compound of the general formula Ia 'mean a C 1 - to C 8 -alkyl group or aralkyl group, these 3- and / or 17 ether function is cleaved and other radicals R 2 or R 1 and R 2 which are possible according to the invention are introduced into the 17α-hydroxy- or 3,17α-dihydroxy compound by esterification and / or etherification.

Die für R1′, R1′′, R2′, R2′′ und R2a′ möglichen und bevorzugten Substituenten entsprechen den hierfür bei R1 und R2 genannten.The possible and preferred substituents for R 1 ' , R 1'' , R 2' , R 2 '' and R 2a ' correspond to those mentioned for R 1 and R 2 .

Bei dem Verfahren wird die Inversion der 17β-Hydroxygruppe durch einen kleinen Kunstgriff trotz der erwähnten Labilität des Homoallylalkohols ermöglicht. Der Erfolg der neuen Methode beruht unter anderem auf dem vorübergehenden Schutz der Doppel­ bindung C(14)-C(15) als Epoxid. Sämtliche Verbindungstypen, die in dieser Synthese­ sequenz durchlaufen werden, sind bereits aus anderen Zusammenhängen bekannt [J.Am. Chem. Soc. (1957), 79, 2005; Steroids 1973 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250; Pharmazie (1979), 34, 323; J. Prakt. Chem. (1981), 323, 819; Pharmazie (1984), 39, 92].In the process, the inversion of the 17β-hydroxy group is indicated by a small one Artifice enabled despite the mentioned instability of homoallyl alcohol. The success of new method is based, among other things, on the temporary protection of the double bond C (14) -C (15) as epoxy. All types of compounds used in this synthesis sequence are already known from other contexts [J.Am. Chem. Soc. (1957) 79, 2005; Steroids 1973 22, 107; Pharmazie (1979), 34, 250; Pharmazie (1979), 34, 323; J. Prakt. Chem. (1981), 323, 819; Pharmacy (1984), 39, 92].

So läßt sich ein Homoallylalkohol der allgemeinen Formel II stereospezifisch auf der β-Seite des Steroidgerüstes mit tert.-Butylhydroperoxid und Vanadylacetylacetonat in ausgezeichneter Ausbeute epoxidieren. Das entsprechende α-Isomere kann nicht nach­ gewiesen werden. Dieser Epoxyalkohol der allgemeinen Formel III wird anschließend zum Beispiel mit Jones-Reagenz zum Epoxyketon der allgemeinen Formel IV oxidiert. Die Einführung eines Oxiranringes auf der β-Seite des Steroids führt zum einem Abwinkeln des D-Ringes aus der üblichen Steroidebene. Durch diese konformative Änderung wird die Carbonylgruppe an C(17) von der β-Seite her leichter zugänglich. Darüber hinaus wird diese Präferenz für den β-Angriff auf die Carbonylgruppe bei gewissen Reagenzien durch einen syn-dirigierenden Effekt des Oxiran-Sauerstoffatoms noch verstärkt [Synth. Commun. (1980), 10, 623].For example, a homoallyl alcohol of the general formula II can be stereospecifically based on the β-side of the steroid structure with tert-butyl hydroperoxide and vanadylacetylacetonate in epoxidize excellent yield. The corresponding α-isomer cannot be directed. This epoxy alcohol of the general formula III then becomes Example oxidized with Jones reagent to epoxy ketone of the general formula IV. The Introduction of an oxirane ring on the β side of the steroid leads to angling of the D-ring from the usual steroid level. Due to this conformative change, the Carbonyl group at C (17) more accessible from the β side. Beyond that this preference for the β attack on the carbonyl group by certain reagents reinforces a syn-directing effect of the oxirane oxygen atom [Synth. Commun. (1980), 10, 623].

So wird bei der Reduktion des Epoxyketons der allgemeinen Formel IV das gewünschte 17α-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel V als Hauptprodukt gebildet. Als Neben­ produkt entsteht wieder das 17β-Hydroxy-Epimere der allgemeinen Formel III. Die Reduktion kann mit unterschiedlichen Reagenzien bewerkstelligt werden. Erfindungs­ gemäß wird aus Gründen der Einfachheit Natriumborhydrid/Certrichlorid in Methanol oder Zn(BH4)2 bevorzugt [Accounts Chem. Res.(1984), 17, 338]. In the reduction of the epoxy ketone of the general formula IV, the desired 17α-hydroxy-epimer of the general formula V is formed as the main product. The 17β-hydroxy epimer of the general formula III is formed as a by-product. The reduction can be accomplished with different reagents. According to the invention, sodium borohydride / cerium trichloride in methanol or Zn (BH 4 ) 2 is preferred for reasons of simplicity [Accounts Chem. Res. (1984), 17, 338].

Durch den glücklichen Umstand, daß die epimeren Alkohole der allgemeinen Formeln III und V in einer Reihe von Lösungsmittelgemischen mit großen RF-Wert Differenzen auf
Kieselgel wandern, verursacht ihre Trennung im präparativen Maßstab keine Probleme. Das hier anfallende Nebenprodukt mit 17β-Hydroxykonfiguration (III) kann nach Reoxidation zum Keton (IV) und erneuter Reduktion/Trennung weiteres Material mit 17α-Hydroxykonfiguration (V) liefern.Due to the happy fact that the epimeric alcohols of the general formulas III and V differ in a number of solvent mixtures with large R F values
Hiking silica gel, their separation on a preparative scale causes no problems. The by-product obtained here with 17β-hydroxy configuration (III) can provide further material with 17α-hydroxy configuration (V) after reoxidation to ketone (IV) and further reduction / separation.

Nach erfolgter Reduktion der Carbonylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und Abtrennung des 17β-Epimeren der allgemeinen Formel III verbleibt lediglich die Rückspaltung des Epoxids der allgemeinen Formel V. Diese Reduktion kann mit einer Reihe von Reagenzien bewerkstelligt werden [M. Hudlicky, Reductions In Organic Chemistry, Ellis Horwood/John Wiley and Sons, New York, (1984) Seite 83; Tetrahedron (1988) 44, 4295]. Erfindungsgemäß ist die Rückspaltung mit Wolframhexa­ chlorid/n-Butyllithium bevorzugt, da diese unter besonders milden Bedingungen erfolgt. Zur Deoxygenierung kann man den Epoxyalkohol der allgemeinen Formel V direkt einsetzen oder auch am 17-Sauerstoffatom geschützte Derivate, wie etwa die in 17-Stellung mit einem C1-C8-Alkanoyl- oder Aroylrest veresterten Derivate, welche die Reduktion unbeschadet überstehen.After the reduction of the carbonyl group in a compound of the general formula IV and removal of the 17β-epimer of the general formula III, only the cleavage of the epoxide of the general formula V remains. This reduction can be accomplished with a number of reagents [M. Hudlicky, Reductions In Organic Chemistry, Ellis Horwood / John Wiley and Sons, New York, (1984) page 83; Tetrahedron (1988) 44, 4295]. According to the invention, cleavage with tungsten hexachloride / n-butyllithium is preferred since this takes place under particularly mild conditions. For deoxygenation, the epoxy alcohol of the general formula V can be used directly, or derivatives protected at the 17-oxygen atom, such as the derivatives esterified in the 17-position with a C 1 -C 8 -alkanoyl or aroyl radical, which survive the reduction without damage.

Die Veresterung und Veretherung freier Hydroxygruppen, auch die Veretherung mit einem den Silylrest (R2aR2bR2cSi)-liefernden Reagenz, die Verseifung der Estergruppierungen sowie die Freisetzung der 3- und/oder 17- Hydroxyfunktion aus einem 3-(C1-C8-Alkyl)-, 17-Aralkyl- oder 3-(C1-C8-Alkyl)-17-aralkyl-Ether erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.The esterification and etherification of free hydroxyl groups, also the etherification with a reagent providing the silyl radical (R 2a R 2b R 2c Si), the saponification of the ester groups and the release of the 3- and / or 17-hydroxy function from a 3- (C 1 -C 8 alkyl) -, 17-aralkyl or 3- (C 1 -C 8 alkyl) -17-aralkyl ethers are in each case carried out according to established methods of organic chemistry.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention in more detail.  

Beispiel 1example 1 17α-Acetyloxy-3-methoxyestra-1-3-5(10),14-tetraen (1)17α-acetyloxy-3-methoxyestra-1-3-5 (10), 14-tetraen (1) a) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-ol (2) und 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol (3)a) 3-Methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol (2) and 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3)

Zu einer Lösung von 14,0 g (37,6 mmol) CeCl3·7H2O in 300 ml Methanol und 5 ml Wasser gibt man eine Lösung von 10,0 g (35,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14- tetraen-17-on (4), kühlt im Eisbad auf 0°C ab und trägt dann 3,87 g (100 mmol) Natrium­ borhydrid portionsweise vorsichtig ein. Nach vollständiger Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre. Zur Aufarbeitung gießt man in Eis-Wasser, extrahiert das Produktgemisch mit Essigester, wäscht die organische Phase zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat.A solution of 10.0 g (35.4 mmol) of 3-methoxyestra-1,3 is added to a solution of 14.0 g (37.6 mmol) of CeCl 3 .7H 2 O in 300 ml of methanol and 5 ml of water , 5 (10), 14-tetraen-17-one (4), cools to 0 ° C. in an ice bath and then carefully enters 3.87 g (100 mmol) sodium borohydride in portions. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further hour at 0 ° C. under an argon atmosphere. For working up, the mixture is poured into ice-water, the product mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed first with water, then with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethyl­ ether, Gradient bis 85 : 15); Ausbeute: 8,07 g (80%) (2); Schmelzpunkt 118-120°C (Ether), [α] +160,0° (c 0,51; CHCl3). Ferner fallen 0,60 g (6%) (3) an, Schmelzpunkt 106-108°C (Aceton/Hexan), [α] +119,4° (c 0,52; CHCl3).The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / tert-butyl methyl ether, gradient up to 85:15); Yield: 8.07 g (80%) (2); Melting point 118-120 ° C (ether), [α] + 160.0 ° (c 0.51; CHCl 3 ). Furthermore, 0.60 g (6%) (3) are obtained, melting point 106-108 ° C. (acetone / hexane), [α] + 119.4 ° (c 0.52; CHCl 3 ).

b) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (5)b) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5)

Zu einer Lösung von 7,80 g (27,4 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-ol (2) und 0,15 g (0,56 mmol) Vanadylacetylacetonat [VO(acac)2] tropft man 7,5 ml (77,4 mmol) tert.-Butylhydroperoxid (80%ig). Zur Vervollständigung der Umsetzung rührt man anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Ansätzen über 10 mmol ist es angebracht, die Reaktionswärme bei Zugabe des Oxidationsmittels in ein Wasser- oder Eis-Bad abzuführen. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 10 ml Wasser und Aufnahme der organischen Phase in Essigester. Eventuell verbliebenes Hydroperoxid wird durch Schütteln mit wäßriger Thiosulfatlösung (5%ig) zersetzt. Die organische Phase wird schließlich mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. To a solution of 7.80 g (27.4 mmol) of 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol (2) and 0.15 g (0.56 mmol) of vanadylacetylacetonate [ VO (acac) 2 ], 7.5 ml (77.4 mmol) of tert-butyl hydroperoxide (80%) are added dropwise. To complete the reaction, the mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature. In the case of batches above 10 mmol, it is appropriate to remove the heat of reaction when adding the oxidizing agent into a water or ice bath. The mixture is worked up by adding 10 ml of water and taking up the organic phase in ethyl acetate. Any remaining hydroperoxide is decomposed by shaking with an aqueous thiosulfate solution (5%). The organic phase is finally washed with water and then with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 9 : 1); Ausbeute: 7,88 g (95%) (5), Schmelzpunkt 158-160°C (Aceton/Hexan), [α] +127,5° (c 0,53; CHCl3).The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 9: 1); Yield: 7.88 g (95%) (5), melting point 158-160 ° C (acetone / hexane), [α] + 127.5 ° (c 0.53; CHCl 3 ).

c) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6)c) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (6)

Zu einer Lösung von 5,40 g (18,0 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)- trien-17β-ol (5) in 350 ml Aceton tropft man bei 0°C Reaktionstemperatur 40 ml (40 mmol) Jones-Reagenz, rührt anschließend noch 2 Stunden bei 0°C und gießt dann in Eis-Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato­ graphiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 4 : 1); Ausbeute: 4,95 g (92%) (6), Schmelzpunkt: 158-159°C (Essigester/Hexan), [α] +253,4° (c 0,51; CH2Cl2).Dripped into a solution of 5.40 g (18.0 mmol) of 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5) in 350 ml of acetone 40 ml (40 mmol) of Jones reagent at a reaction temperature of 0 ° C., the mixture is then stirred for a further 2 hours at 0 ° C. and then poured into ice-water. The precipitated product is filtered off, taken up in ethyl acetate, the organic phase washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate, gradient up to 4: 1); Yield: 4.95 g (92%) (6), melting point: 158-159 ° C (ethyl acetate / hexane), [α] + 253.4 ° (c 0.51; CH 2 Cl 2 ).

d) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (7) und 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (5)d) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol (7) and 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (5)

4,95 g (16,6 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 400 ml Methanol verdünnt und 8,20 g (22,0 mmol) CeCl3·7H2O versetzt. Das Salz löst sich unter Rühren bei Raumtemperatur auf. Unter einer Argonatmosphäre wird diese Lösung sodann auf -30°C Innentemperatur abgekühlt und portionsweise mit insgesamt 3,78 g (100 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend rührt man noch 45 Minuten bei -30/-25°C Innentemperatur.4.95 g (16.6 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (6) are dissolved in 200 ml tetrahydrofuran, with 400 Diluted ml of methanol and 8.20 g (22.0 mmol) CeCl 3 · 7H 2 O added. The salt dissolves with stirring at room temperature. This solution is then cooled to an internal temperature of -30 ° C. under an argon atmosphere and a total of 3.78 g (100 mmol) of sodium borohydride are added in portions. The mixture is then stirred for 45 minutes at an internal temperature of -30 / -25 ° C.

Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, neutralisiert mit Wein­ säure und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Roh­ produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1); Ausbeute: 1,96 g (39%) 17β-Isomeres (5); Schmelzpunkt 158-160°C (Aceton/Hexan) und 2,86 g (57%) 17α-Isomeres (2); Schmelzpunkt 149-150°C (Aceton/Hexan), [α] +119,2° (c 0,52; CHCl3). For working up, the reaction mixture is poured into ice water, neutralized with tartaric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 4: 1); Yield: 1.96 g (39%) 17β-isomer (5); Melting point 158-160 ° C (acetone / hexane) and 2.86 g (57%) 17α-isomer (2); Melting point 149-150 ° C (acetone / hexane), [α] + 119.2 ° (c 0.52; CHCl 3 ).

e) 17α-Acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien (8)e) 17α-acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -triene (8)

2,85 g (9,49 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (7) werden in 20 ml getrocknetem Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur rührt man zur Aufarbeitung in Eis-Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, nimmt in Essig­ ester auf, wäscht die organische Phase zunächst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Roh­ produkt kann nach dem Trocknen ohne weitere Reinigung für den nächsten Synthese­ schritt verwandt werden; Ausbeute: 3,05 g (94%) (8); Schmelzpunkt: 182-184°C (Aceton/Hexan); [α] +105,5° (c 0,52; CHCl3).2.85 g (9.49 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol (7) are dissolved in 20 ml of dried pyridine, with 5 ml of acetic anhydride and 50 mg of 4-dimethylaminopyridine were added. After standing at room temperature for 4 hours, the mixture is stirred in ice-water for working up, the precipitated product is filtered off, taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed first with dilute hydrochloric acid, then with water and saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the crude product can be used for the next synthesis step without further purification; Yield: 3.05 g (94%) (8); Melting point: 182-184 ° C (acetone / hexane); [α] + 105.5 ° (c 0.52; CHCl 3 ).

f) 17α-Acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen (1)f) 17α-acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraene (1)

In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 5,90 g (14,9 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß im Trockeneisbad auf -78°C, versetzt unter Rühren mit 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise mit 20 ml n-Butyllithium (1,6 molare Hexanlösung). Man entfernt das Kältebad und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger Reaktionszeit kühlt man erneut im Trockeneisbad ab, um dann mit 2,34 g (6,83 mmol) 17α-Acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5(10)-trien (8), gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, zu versetzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktions­ gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 95 : 5); Ausbeute: 2,18 g (97%) (1); Schmelzpunkt: 106-107°C (Aceton/Hexan), [α] +139,6° (c 0,52; CHCl3). 5.90 g (14.9 mmol) of tungsten hexachloride are placed in a dried three-necked flask under an argon atmosphere, the reaction vessel is cooled to -78 ° C in a dry ice bath, 60 ml of dry tetrahydrofuran are added with stirring and then 20 ml of n-butyllithium ( 1.6 molar hexane solution). The cooling bath is removed and the mixture is allowed to thaw to room temperature while stirring. After a reaction time of 10 minutes, the mixture is cooled again in a dry ice bath and then mixed with 2.34 g (6.83 mmol) of 17α-acetyloxy-14,15β-epoxy-3-methoxy-14β-estra-1,3,5 (10) - triene (8), dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. The cooling bath is then removed and the reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. For working up, the mixture is diluted with ethyl acetate, the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium hydroxide (2 molar) / potassium sodium tartrate (1.5 molar), water, saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 95: 5); Yield: 2.18 g (97%) (1); Melting point: 106-107 ° C (acetone / hexane), [α] + 139.6 ° (c 0.52; CHCl 3 ).

Beispiel 2Example 2 3-Methoxyestra-1-3-5(10),14-tetraen-17α-ol (3)3-methoxyestra-1-3-5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3)

a) Eine Lösung von 1,10 g (3,37 mmol) 17α-Acetyloxy-3-methoxyestra- 1,3,5(10),14-tetraen (1) in 5 ml Methylenchlorid und 10 ml methanolischer Kalilauge (3%ig) läßt man unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raum­ temperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäure neutralisiert, in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es fallen 0,91 g (95%) (3) an; Schmelzpunkt 107-108°C (Aceton/Hexan).a) A solution of 1.10 g (3.37 mmol) 17α-acetyloxy-3-methoxyestra- 1,3,5 (10), 14-tetraene (1) in 5 ml methylene chloride and 10 ml methanolic Potassium hydroxide solution (3%) is left under an argon atmosphere overnight at room temperature. For working up is neutralized with acetic acid, in ethyl acetate added, the organic phase with water, saturated saline washed and dried over anhydrous sodium sulfate. 0.91 g falls (95%) (3); Melting point 107-108 ° C (acetone / hexane).

  • a′) In einem getrockneten Dreihalskolben legt man unter Argonatmosphäre 0,800 g (2,02 mmol) Wolframhexachlorid vor, kühlt das Reaktionsgefäß samt Inhalt im Trockeneisbad auf -78°C, versetzt unter Rühren mit 8,0 ml trockenem Tetra­ hydrofuran und anschließend tropfenweise mit 3,0 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan). Man entfernt das Kältebad und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur auftauen. Nach 10minütiger Reaktionszeit kühlt man erneut im Trockeneisbad ab, um dann mit 0,285 g (0,95 mmol) 14,15β-Epoxy-3-methoxy- 14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (2), gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, zu ver­ setzen. Das Kältebad wird anschließend entfernt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (2 molar)/Kaliumnatriumtartrat (1,5 molar), Wasser, gesättigter wäßriger Koch­ salzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 9 : 1); Ausbeute: 0,247 g (92%) (3), Schmelzpunkt: 107-108°C (Aceton/Hexan).a ′) 0.800 g is placed in a dried three-necked flask under an argon atmosphere (2.02 mmol) of tungsten hexachloride, the reaction vessel and its contents cool Dry ice bath at -78 ° C, mixed with 8.0 ml of dry tetra with stirring hydrofuran and then dropwise with 3.0 ml of n-butyllithium (1.6 molar Solution in hexane). The cold bath is removed and the mixture is left under stirring Thaw room temperature. After a reaction time of 10 minutes, the mixture is cooled again Dry ice bath, then with 0.285 g (0.95 mmol) 14,15β-epoxy-3-methoxy- 14β-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol (2), dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, to ver put. The cooling bath is then removed, the reaction mixture for 1 hour stirred at room temperature. For working up, dilute with ethyl acetate, washes the organic phase with an aqueous solution of sodium hydroxide (2 molar) / potassium sodium tartrate (1.5 molar), water, saturated aqueous cook saline solution and dries over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (methylene chloride / tert-butyl methyl ether, gradient up to 9: 1); Yield: 0.247 g (92%) (3), melting point: 107-108 ° C (acetone / hexane).
Beispiel 3Example 3 Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diol (9)Estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diol (9)

Man versetzt 240 mg (0,84 mmol) 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol (3) unter Feuchtigkeitsausschluß und Argonatmosphäre mit 7 ml einer Lösung von Diisobutyl­ aluminiumhydrid in Toluol (1,2 molar) und rührt anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt in schwefelsaures Eis- Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat.240 mg (0.84 mmol) of 3-methoxyestra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol (3) are added Exclusion of moisture and argon atmosphere with 7 ml of a solution of diisobutyl aluminum hydride in toluene (1.2 molar) and then stirred under reflux for 3 hours. For working up, the mixture is allowed to cool to room temperature, poured into sulfuric acid ice Water, extracted with ethyl acetate, washes the organic phase with water, saturated Saline and dries over sodium sulfate.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1); Ausbeute: 143 mg (63%); Schmelzpunkt: 193-194°C (Aceton/Hexan), [α] +153,7° (c 0,52; CH3OH).The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 4: 1); Yield: 143 mg (63%); Melting point: 193-194 ° C (acetone / hexane), [α] + 153.7 ° (c 0.52; CH 3 OH).

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17α-diols der allgemeinen Formel I worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C8-Alkyl-, Alkanoyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C8-Alkanoyl-, eine Silyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine 17β-Hydroxy-14-en-Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyl-, -Alkanoyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet mit tert.-Butylhydroperoxid/Vanadylacetylacetonat stereospezifisch in ein 14β,15β-Epoxid der allgemeinen Formel III worin
R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
diese Verbindung zum 17-Keton der allgemeinen Formel IV worin
R1, die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, oxidiert,
dieses Epoxyketon zur 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V worin R1′ die bereits in Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert,
und diese anschließend entweder direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder nach Veresterung der 17α-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel VIR2′X bzw. (R2′)2O (VI),worin R2 eine C1- bis C8-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht oder nach Veretherung der 17α-Hydroxygruppe mit
  • a) einem den Trialkylsilylrest (R2aR2bR2cSi)- liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VII R2aR2bR2cSiY (VII),worin R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppen stehen und Y ein Chloratom oder einen Perfluoralkylsulfonyloxyrest CnF2n+1SO2O-(n = 1, 2, 3 oder 4 - vorzugs­ weise 1-) bedeutet, oder
  • b) einem einen Aralkylrest Ar-(CH2)n-, Ar2CH-(CH2)n-1- oder Ar3C-(CH2)n-1- liefernden Reagenz der allgemeinen Formel VIII Arl-CHm-(CH2)n-1-Z (VIII),worin Ar einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, Z eine Abgangsgruppe Y wie in Formel VII angegeben, bedeutet und n = 4, 1 = 1, 2 oder 3 und m = 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß l + m = 3, ist
1. Process for the preparation of derivatives of Estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-3,17α-diol of the general formula I. wherein
R1 is a hydrogen atom or a straight or branched chain C 1 -C 8 alkyl, alkanoyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group and
R 2 is a hydrogen atom, a straight or branched chain C 1 -C 8 alkanoyl, a silyl, aralkyl or an aroyl group
mean, characterized in that a 17β-hydroxy-14-ene compound of the general formula II wherein
R 1 'is a straight or branched chain C 1 - to C 8 alkyl, alkanoyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aralkyl or an aroyl group with ster.-butyl hydroperoxide / vanadylacetylacetonate means stereospecifically in a 14β, 15β Epoxide of the general formula III wherein
R1 ′ has the meaning already given in formula II,
this compound to the 17-ketone of the general formula IV wherein
R 1 , which has the meaning already given in formula II, oxidizes,
this epoxy ketone to the 17α-hydroxy compound of the general formula V in which R 1 'has the meaning already given in formula II,
and then either directly to a compound of general formula Ia or after esterification of the 17α-hydroxy group with an acid halide or acid anhydride of the general formula VIR 2 'X or (R 2' ) 2 O (VI), in which R 2 represents a C 1 - to C 8 -alkanoyl or an aroyl group and X represents a chlorine or bromine atom or after etherification of the 17α-hydroxy group
  • a) a reagent of the general formula VII R 2a R 2b R 2c SiY (VII) providing the trialkylsilyl radical (R 2a R 2b R 2c Si), wherein R 2a , R 2b and R 2c are identical or different and are straight-chain or branched C 1 -C 4 alkyl groups and Y represents a chlorine atom or a perfluoroalkylsulfonyloxy radical C n F 2n + 1 SO 2 O- (n = 1, 2, 3 or 4 - preferably 1-), or
  • b) an aralkyl radical Ar- (CH 2 ) n -, Ar 2 CH- (CH 2 ) n-1 - or Ar 3 C- (CH 2 ) n-1 - providing reagent of the general formula VIII Ar l -CH m - (CH 2 ) n-1 -Z (VIII), in which Ar is an aryl radical, preferably a phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, Z is a leaving group Y as indicated in formula VII, and n = 4, 1 = 1 , 2 or 3 and m = 1, 2 or 3, with the proviso that l + m = 3
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib worin R1′ die in Formel II und R2′′ die in Formel VI für R2′ oder in Formel VII für SiR2aR2bR2c oder in Formel VIII für Arl-CHm-(CH2)n-1- angegebene Bedeutung haben, deoxygeniert und
die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ worin R1′′ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2a′ ein Wasserstoffatom, den Silylrest SiR2aR2bR2c oder den Aralkylrest
Arl-CHm-(CH2)n-1 bedeuten, rückverseift sowie
gewünschtenfalls, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia eine C1- bis C8-Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe bedeutet, diese 3-Esterfunktion verseift,
oder, wenn R1′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bzw. R1′′ und/oder R2a′ in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ eine C1- bis C8-Alkyl­ gruppe bzw. Aralkylgruppe bedeuten, diese 3- und/oder 17-Etherfunktion gespalten wird sowie in der 17α-Hydroxy- oder 3,17α-Dihydroxyverbindung durch Veresterung und/oder Veretherung andere erfindungsgemäß mögliche Reste R2 oder R1 und R2 eingeführt werden.to a compound of general formula Ib wherein R 1 ' in Formula II and R 2'' in Formula VI for R 2' or in Formula VII for SiR 2a R 2b R 2c or in Formula VIII for Ar l -CH m - (CH 2 ) n-1 - have the meaning given, deoxygenated and
the compound of general formula Ib if desired to a compound of general formula Ia ' wherein R 1 '' is a hydrogen atom or a straight or branched chain C 1 - to C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or an aralkyl group and
R 2a 'is a hydrogen atom, the silyl radical SiR 2a R 2b R 2c or the aralkyl radical
Ar l -CH m - (CH 2 ) n-1 mean, saponified as well
if desired, if R 1 ′ in the compound of the general formula Ia denotes a C 1 to C 8 alkanoyl or an aroyl group, this 3-ester function is saponified,
or if R 1 ′ in the compound of the general formula Ia or Ib or R 1 ′ ′ and / or R 2a ′ in the compound of the general formula Ia ′ represent a C 1 -C 8 -alkyl group or aralkyl group, this 3- and / or 17-ether function is cleaved and other radicals R 2 or R 1 and R 2 which are possible according to the invention are introduced into the 17α-hydroxy- or 3,17α-dihydroxy compound by esterification and / or etherification. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Epoxyalkohol der allgemeinen Formel III mit Jones-Reagenz oxidiert wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the epoxy alcohol general formula III is oxidized with Jones reagent. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxyketon der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid/Certrichlorid oder Zinkborhydrid, Zn(BH4)2, in alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Lösung reduziert wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the epoxy ketone of the general formula IV is reduced with sodium borohydride / cerium trichloride or zinc borohydride, Zn (BH 4 ) 2 , in alcoholic, preferably methanolic solution. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 17α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V, direkt oder über eine am 17-Sauerstoffatom geschützte Verbindung, mit Wolframhexachlorid/n-Butyllithium deoxygeniert wird.4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the 17α-hydroxy compound of the general formula V, directly or via an am 17-oxygen atom protected compound, with tungsten hexachloride / n-butyllithium is deoxygenated.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10303667A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. New 14-fluoro-15,17-dihydroxysteroid derivatives, useful for treating Alzheimer's disease and tumors, and as intermediates, are e.g. inhibitors of steroid dehydrogenase
DE10303670A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. New 14beta-alkyl-18-nor steroids useful as pharmaceuticals, e.g. for treating inflammation or tumors, or pharmaceutical intermediates
DE10303668A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. New spiro(cyclopentano-perhydronaphthalene)-3,1'-alkanes useful as steroid mimetics potentially having steroidal activity and triterpenoid properties

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