DE2722486A1 - Stomach acid neutralizing agent and process for its manufacture - Google Patents
Stomach acid neutralizing agent and process for its manufactureInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Magensäure neutralisierendes Mittel in der Form einer Lösung, ein Verfahren zu des*n Herstellung und eine Methode zur Neutralisation von Magensäure bei Säugetieren, einschließlich Menschen.The present invention relates to a gastric acid neutralizer Means in the form of a solution, a method for the production and a method for the neutralization of Gastric acidity in mammals, including humans.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, eine Magensäure neutralisierende Lösung zu erhalten, die eine schnelle Reaktion mit einer Säure ergibt, eine hohe Säure-neutralisierende Kapazität besitzt, nicht absorbiert wird und keine pharmakologischen Systemeffekte ergibt, gut vertragen wird, gut schmeckt und eine günstige Konsistenz besitzt.The problem underlying the invention was to obtain a gastric acid neutralizing solution which gives a quick reaction with an acid, has a high acid-neutralizing capacity, does not absorb and does not result in any pharmacological system effects, is well tolerated, tastes good and has a favorable consistency owns.
Ein antacider Stoff sollte unter anderem eine hohe Geschwindigkeit der Reaktion mit verdünnter Säure und eine hohe Kapazität für Säurebindung haben. Bisher bekannte antacide Präparate, die dieses Erfordernis noch am besten erfüllen, enthalten Aluminiumhydroxid oder verwandte Verbindungen allein oder in Kombination mit Magnesiumsalzen. Aluminiumhydroxid und hierzu verwandte Verbindungen haben den Vorteil, daß sie mit Säuren bei einem niedrigeren pH-Wert relativ schnell reagieren. Die Reaktion hört jedoch auf, wenn der pH-Wert auf etwa 4 ansteigt. Andere Verbindungen, die in einem relativ großen Umfang als antacide Stoffe verwendet wurden, sind Magnesiumsilikat und Calciumcarbonat. Diese beiden Verbindungen puffern bei einem etwas höheren pH-Wert als das Aluminiumhydroxid und werden teilweise resorbiert. Andere Magnesiumverbindungen, wie das Hydroxid und das Carbonat, An antacid substance should, among other things, have a high rate of reaction with dilute acid and a high capacity for acid binding. Antacid preparations known to date which still best meet this requirement contain aluminum hydroxide or related compounds alone or in combination with magnesium salts. Aluminum hydroxide and related compounds have the advantage that they react relatively quickly with acids at a lower pH value. However, the reaction stops when the pH rises to around 4. Other compounds which have been used in a relatively large extent as antacid agents are magnesium silicate and calcium carbonate. These two compounds buffer at a slightly higher pH than aluminum hydroxide and are partially absorbed. Other magnesium compounds, such as the hydroxide and the carbonate,
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werden nur in begrenztem Umfang als solche verwendet. Sie werden jedoch oftmals mit Aluminiumhydroxid kombiniert, da die Verbindungen selbst starke Laxative sind, diese Wirkung aber durch die Kombination mit Aluminiumhydroxid neutralisiert wird. Natriumbicarbonat ist eine vollständig wasserlösliche Verbindung, die in einem bestimmten Umfang auch als antacides Mittel verwendet wurde. Diese Verbindung steigert den pH-Wert jedoch über den Neutralpunkt, was eine gesteigerte Sektretion an Magensäure stimulieren kann. Außerdem wird sie vollständig resorbiert und kann Alkalose erzeugen. are only used as such to a limited extent. However, they are often combined with aluminum hydroxide because the compounds themselves are strong laxatives, but this effect is neutralized by the combination with aluminum hydroxide will. Sodium bicarbonate is a completely water-soluble compound, to a certain extent has also been used as an antacid. However, this compound raises the pH above the neutral point, which is a can stimulate increased secretion of gastric acid. It is also completely absorbed and can cause alkalosis.
Die meisten der bisher verwendeten antacid wirksamen Verbindungen sind somit Verbindungen, die schwierig in Wasser aufzulösen sind, die sich aber in Magensaft lösen, während sie mit Chlorwasserstoffsäure reagieren. Die Reaktion ist nicht momentan, wie die Reaktion zwischen einer Säure und einer Base in einer Lösung. Bei der Umsetzung zwischen einer festen und einer flüssigen Phase, wie dies hier der Fall ist, hängt die Reaktionsgeschwindigkeit unter anderem von der Teilchengröße (oder korrekter der Berührungsfläche zwischen den Phasen), der Löslichkeit der festen Phase, der Kristallstruktur, möglicher Hydratation usw. ab. Es ist eine bekannte klinische Beobachtung, daß ein flüssiges Präparat von beispielsweise Aluminiumhydroxit eine bessere Wirkung ergibt als Tabletten (siehe Krantz und Carr, Pharmacol.Priciples Med.Practic. Williams and Winkins, Baitimor 1961, Seite 391). Einer der wichtigsten Gründe hierfür besteht darin, daß die flüssigenMost of the antacid compounds used to date are thus compounds that are difficult to dissolve in water but which dissolve in gastric juice while reacting with hydrochloric acid. The reaction is not momentarily, like the reaction between an acid and a base in a solution. When implementing between a fixed and a liquid phase, as is the case here, the rate of reaction depends, among other things, on the particle size (or more correctly the interface between the phases), the solubility of the solid phase, the crystal structure, more possible Hydration, etc. It is a known clinical observation that a liquid preparation of, for example Aluminum hydroxite gives a better effect than tablets (see Krantz and Carr, Pharmacol.Priciples Med.Practic. Williams and Winkins, Baitimor 1961, p. 391). One of the main reasons for this is that the liquid
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Präparate schneller mit Säure reagieren als Tabletten (Sjögren, Farm.Revy. 62, Seite 735, 1963).Preparations react faster with acid than tablets (Sjogren, Farm. Revy. 62, page 735, 1963).
Diese bisher bekannten und verwendeten antaciden Mittel, die eine Kombination von Al- und Mg-Salzen enthalten, zeigen jedoch bestimmte Nachteile, wie schlechten Geschmack und kieideartige Konsistenz, und eine relativ langsame Reaktivität mit Säure. Ein anderer Nachteil bei Verwendung dieses Typs von antaciden Mitteln ist der, daß eine Steigerung des pH-Wertes des Urins auftreten kann, was zu einer schnelleren Sekretion saurer therapeutischer Mittel führen kann, die gleichzeitig verabreicht werden können. Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, wie anticholinergischen Mitteln und Tetracyclinen, im Magendarmkanal kann ebenfalls auftreten, so daß letztere in geringerem Umfang als beabsichtigt resorbiert werden.These previously known and used antacid agents, which contain a combination of Al and Mg salts, show however, certain disadvantages, such as poor taste and gauze-like consistency, and a relatively slow reactivity with acid. Another disadvantage with using this type of antacid is that an increase in the Urine pH can occur, which can lead to more rapid secretion of acidic therapeutic agents that can be administered at the same time. Interaction with other drugs, such as anticholinergic agents and Tetracyclines, in the gastrointestinal tract, can also occur, so that the latter is absorbed to a lesser extent than intended will.
Es wurde überraschenderweise als möglich gefunden, die obigen Nachteile mit Hilfe der vorliegenden Erfindung zu überwinden, und diese ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Polyäthylenimins zu wenigstens einer organischen Säure aus der Gruppe Alginsäure, PoIygalacturonsäure, Galacturonsäure, Pectin, Tanninsäure, Arabin (Arabinsäure-arabid acid), Galactarsäure (galactarid acid) und Glutarsäure zusetzt und danach wenigstens eine organische Säure aus der Gruppe Weinsäure, Fumarsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Apfelsäure in solcher Menge zusetzt, daß der pH-Wert 4 bis 11 beträgt.It has surprisingly been found possible to overcome the above disadvantages with the aid of the present invention, and this is characterized in that an aqueous solution of a water-soluble polyethyleneimine is at least an organic acid from the group of alginic acid, polygalacturonic acid, Galacturonic acid, pectin, tannic acid, arabin (arabic acid-arabid acid), galactaric acid (galactarid acid) and glutaric acid and then at least one organic acid from the group of tartaric acid, fumaric acid, phosphoric acid, Acetic acid, citric acid, succinic acid and malic acid are added in such an amount that the pH is 4 to 11.
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Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird ein wasserlösliches Polyäthylenimin mit einem Molekulargewicht von 500 bis 5000 verwendet, welches vorzugsweise eine Viskosität von etwa 200 cps besitzt, wenn dieses-vorzugsweise als eine 50 %-ige wäßrige Lösung benützt wird.According to another preferred embodiment, a water-soluble polyethyleneimine with a molecular weight of 500 to 5000 is used, which preferably has a viscosity of about 200 cps when this is used - preferably as a 50% aqueous solution.
Ifech noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die verwendete wäßrige Lösung bis zu 60 Gew.-% eines PoIyäthylenimins, wenn eine vor der Verwendung zu verdünnenden Lösung hergestellt wird, wobei die wäßrige Lösung vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% eines Polyäthylenimins enthält, wenn eine für direkte Verabreichung bestimmte Lösung hergestellt wird.Ifech contains yet another preferred embodiment the aqueous solution used up to 60 wt .-% of a polyethylenimine, when preparing a solution to be diluted before use, the aqueous solution preferably Contains 10 to 40% by weight of a polyethyleneimine when a solution is prepared for direct administration will.
ffech einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft diese ein Magensäure neutralisierendes Mittel nach den obigen Definitionen einschließlich der bevorzugt angegebenen Ausführungsformen.Another aspect of the invention relates to it Gastric acid neutralizing agent according to the above definitions including the preferred embodiments indicated.
Nach noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung auch eine Methode zur Behandlung von Hyperacidität und Magengeschwürerkrankung durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Mittels nach den obigen Definitionen einschließlich der angegebenen bevorzugten Ausführungsformen.In yet another aspect, the invention also relates to a method of treating hyperacidity and gastric ulcer disease by administering an effective amount of an agent as defined above inclusive of the preferred embodiments given.
Das Mittel hat so, wie es hergestellt wurde, die Fähigkeit, die Säure des Magensaftes im Magen bis zu einem erwünschten pH-Wert zu neutralisieren, ohne irgendwelche unerwünschtenAs it was produced, the agent has the ability to reduce the acidity of gastric juice in the stomach to a desired level Neutralize pH without doing any undesirable
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Nebenwirkungen zu ergeben.Side effects.
Die nach der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyäthylenimine sind wasserlösliche Polyäthylenimine der allgemeinen FormelThe polyethyleneimines used in the present invention are water-soluble polyethyleneimines of the general type formula
H0N-(CH0CH0N-) - (CH0CH0NH)-H 0 N- (CH 0 CH 0 N-) - (CH 0 CH 0 NH) -
LL. ZZX Z Z yZZX Z Z y
CH2 CH 2
CH2 CH 2
-N--N-
\on denen geeignete Qualitäten unter den Bezeichnungen G35 und G50 von der BASF (Badische Anilin und Soda Fabriken), Bundesrepublik Deutschland, und unter den Bezeichnungen PEI 6, PEI 12 und PEI 18 von der Firme Dow Chemicals in USA vertrieben werden.\ on which suitable qualities under the designations G35 and G50 from BASF (Badische Anilin und Soda Fabriken), Federal Republic of Germany, and under the names PEI 6, PEI 12 and PEI 18 are sold by Dow Chemicals in the USA.
Um ein Magensäure neutralisierendes Mittel zu erhalten, müssen jedoch solche Polyäthylenimine mit wenigstens einer organischen Säure zu pH-Wert-erniedrigenden Zwecken versehen werden, wobei eine solche Säure aus der Gruppe Weinsäure, Fumarsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und Apfelsäure ausgewählt wird und die Säure vorzugsweise aus der Gruppe Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und Apfelsäure ausgewählt wird.In order to obtain a gastric acid neutralizing agent, however, such polyethyleneimines must have at least one organic Acid for pH-lowering purposes, such an acid from the group tartaric acid, fumaric acid, Phosphoric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid and malic acid is selected and the acid is preferably selected from the Citric acid, acetic acid, succinic acid and malic acid group is selected.
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Um die Schmackhaftigkeit zu verbessern, hat die Säure-Polyalkylenimin-Lösung weiter mit wenigstens einer geschmacksverbessernden Säure aus der Gruppe Alginsäure, Polygalacturonsaure, Galacturonsäure, Pectin, Tanninsäure, Arabin bzw. Arabinsäure (arabic acid), Galactarsäure (galactaric acid) und/oder Glutarsäure versehen zu werden, wobei vorzugsweise Alginsäure, Polygalacturonsaure, Galacturonsäure und/oder Pectin verwendet werden. Die Menge an geschmacksverbessernder Säure liegt bei 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% des Mittels.To improve palatability, the acid-polyalkyleneimine solution further with at least one taste-improving acid from the group of alginic acid, polygalacturonic acid, Galacturonic acid, pectin, tannic acid, arabin or arabinic acid (arabic acid), galactaric acid (galactaric acid) and / or to be provided with glutaric acid, preferably alginic acid, polygalacturonic acid, galacturonic acid and / or Pectin can be used. The amount of taste-improving acid is 1 to 10, preferably 1 to 5 wt .-% of the Means.
Um die beste Schmackhaftigkeit zu bekommen, besteht eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darin, daß man das Polyäthylenimin als eine wäßrige Lösung zu einer Lösung der geschmacksverbessernden Säure zugibt, worauf mannjdie pH-Wert regulierende Säure zusetzt, bis der erwünschte pH-Wert erreicht ist.In order to get the best palatability, there is a preferred one Embodiment of the invention is that the polyethyleneimine as an aqueous solution to a solution of Flavor-improving acid is added, after which the pH-regulating acid is added until the desired pH value is reached is.
An Hand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.
Polyäthylenimin, 100 %-ig (G35, BASF) 250 gPolyethyleneimine, 100% (G35, BASF) 250 g
Alginsäure 20 gAlginic acid 20 g
Zitronensäure 100 gCitric acid 100 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
- Io -- Io -
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- Io -- Io -
Die Alginsäure wurde in 380 ml Wasser aufgelöst. Sodann wurde das Polyäthylenimin als eine 50 %-ige wäßrige Lösung zugesetzt. Nach sorgfältigem Rühren wurde der pH-Wert durch Zugabe der Zitronensäure auf 7,3 eingestellt. Die resultierende Lösung war eine klare,hellgelbe Lösung.The alginic acid was dissolved in 380 ml of water. Then the polyethyleneimine was added as a 50% aqueous solution. After careful stirring, the pH was through Addition of citric acid adjusted to 7.3. The resulting solution was a clear, light yellow solution.
Polyäthylenimin, 100 %-ig (G 35, BASF) 250 gPolyethyleneimine, 100% (G 35, BASF) 250 g
Galacturonsäure 20 gGalacturonic acid 20 g
Essigsäure 160 gAcetic acid 160 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
DLe Galacturonsäure wurde in 320 ml Wasser aufgelöst, worauf das Polyäthylenimin als eine 50 %-ige Lösung zugegeben wurde, Nach sorgfältigem Vermischen wurde die Essigsäure zugegeben, wobei eine klare, schwach orange-farbige Lösung mit einem pH-Wert von 7,5 erhalten wurde.DLe galacturonic acid was dissolved in 320 ml of water, whereupon the polyethyleneimine was added as a 50% solution, After thorough mixing, the acetic acid was added, a clear, pale orange-colored solution with a pH 7.5 was obtained.
Polyäthylenimin G35, 100 %-ig 24OgPolyethyleneimine G35, 100% 24Og
Polygalacturonsäure 16 gPolygalacturonic acid 16 g
Phosphorsäure 200 gPhosphoric acid 200 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß dem obigen Beispiel 1 hergestellt, wobei ein End-pH-Wert von 6,0 erzielt wurde.The preparation was made according to Example 1 above, a final pH of 6.0 being achieved.
Polyäthylenimin G 35 210 gPolyethyleneimine G 35 210 g
Polygalacturonsäure 14 gPolygalacturonic acid 14 g
Phosphorsäure 2O5 gPhosphoric acid 2O5 g
Essigsäure 90 gAcetic acid 90 g
Wasser auf lOOO g -H-Water to 100 g -H-
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2722A8B2722A8B
- Ii -- Ii -
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei ein End-pH-Wert von 5,0 erhalten wurde.The preparation was produced according to Example 1, a final pH of 5.0 being obtained.
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 mit einem pH-Wert von etwa 7 erhalten.The preparation was obtained according to Example 1 with a pH of about 7.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 230 gPolyethyleneimine (100%) 230 g
Arabin bzw. Arabinsäure 13 gArabine or arabinic acid 13 g
Phosphorsäure 23OgPhosphoric acid 23Og
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 erhalten, der End-pH-Wert lag bei 6,4.The preparation was obtained according to Example 1, the final pH was 6.4.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 260 gPolyethyleneimine (100%) 260 g
Tanninsäure 17 gTannic acid 17 g
Essigsäure 130 gAcetic acid 130 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 mit einem End-pH-Wert von 7,6 erhalten.The preparation was obtained according to Example 1 with a final pH of 7.6.
Polyäthylenimin 25OgPolyethyleneimine 250g
Alginsäure 17 gAlginic acid 17 g
Bernsteinsäure 170 gSuccinic acid 170 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
- 12 -- 12 -
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Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 mit einem End-pH-Wert von 7,1 erhalten.The preparation was obtained according to Example 1 with a final pH of 7.1.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 250 gPolyethyleneimine (100%) 250 g
Galactarsäure 17 gGalactaric acid 17 g
Essigsäure 130 gAcetic acid 130 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 mit einem End-pH-Wert von etwa 7,5 erhalten.The preparation was obtained according to Example 1 with a final pH of about 7.5.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 250 gPolyethyleneimine (100%) 250 g
Glutarsäure 17 gGlutaric acid 17 g
Essigsäure 130 gAcetic acid 130 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt und hatte einen End-pH-Wert von etwa 7,5.The preparation was produced according to Example 1 and had a final pH of about 7.5.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 250 gPolyethyleneimine (100%) 250 g
Alginsäure 20 gAlginic acid 20 g
Apfelsäure 170 gMalic acid 170 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Der End-The preparation was produced according to Example 1. The final
pH-Werd lag bei etwa 7,3. Es können auch Fumarsäure und Weinsäure verwendet werden.pH was around 7.3. Fumaric acid and tartaric acid can also be used.
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Polyäthylenimin (100 %-ig) 25OgPolyethyleneimine (100%) 25Og
Polygalacturonsaure 50 gPolygalacturonic acid 50 g
Alginsäure 25 gAlginic acid 25 g
Phosphorsäure 100 gPhosphoric acid 100 g
Wasser auf 1000 gWater to 1000 g
Das Präparat wurde in der Weise hergestellt, daß Polygalacturonsaure und Alginsäure in 325 ml Wasser aufgelöst wurden. Sodann wurde Polyäthylenimin als eine 50 %-ige wäßrige Lösung zugegeben. Nach sorgfältigem Rühren wurde Phosphorsäure zugesetzt. End-pH-Wert 7,5.The preparation was made in such a way that polygalacturonic acid and alginic acid was dissolved in 325 ml of water. Then polyethyleneimine was used as a 50% aqueous solution admitted. After thorough stirring, phosphoric acid was added. Final pH 7.5.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 250 gPolyethyleneimine (100%) 250 g
Alginsäure 50 gAlginic acid 50 g
Arabin bzw. Arabinsäure 25 gArabine or arabinic acid 25 g
Bernsteinsäure 80 gSuccinic acid 80 g
Wasser auf lOOO gWater to 100 g
Die Alginsäure und das Arabin bzw. Arabinsäure wurden in 345 ml Wasser aufgelöst. Sodann wurde das Polyäthylenimin als eine 50 %-ige wäßrige Lösung zugegeben. Nach sorgfältigem Rühren wurde die Bernsteinsäure zugesetzt. Der End-pH-Wert betrug 7,6.The alginic acid and the arabin and arabinic acid, respectively, were dissolved in 345 ml of water. Then the polyethyleneimine added as a 50% aqueous solution. After careful stirring, the succinic acid was added. The final pH was 7.6.
Polyäthylenimin (100 %-ig) 250 gPolyethyleneimine (100%) 250 g
Alginsäure 30 gAlginic acid 30 g
Galactarsäure 30 gGalactaric acid 30 g
Phosphorsäure 100 gPhosphoric acid 100 g
Wasser auf lOOO gWater to 100 g
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Das Präparat wurde gemäß den Beispielen 12 bis 13 hergestellt. Der erhaltene End-pH-Wert lag bei 7,6.The preparation was produced according to Examples 12 to 13. The final pH obtained was 7.6.
Die säureneutralisierenden Kapazitäten der obigen Präparate lagen bei 40 bis 50 ml von 0,1 N HCl/g einer 25 %-igen wäßrigen Polyäthyleniminlösung.The acid-neutralizing capacities of the above preparations were 40 to 50 ml of 0.1 N HCl / g of a 25% aqueous solution Polyethyleneimine solution.
Die Reaktion war innerhalb von 1 bis 2 Minuten beendet.The reaction was complete within 1 to 2 minutes.
Die tägliche Dosis eines Präparates nach der Erfindung hängt sehr stark von dem Grad der Hyperaktivität des Patienten ab, der daran leidet. Normale Fälle erfordern jedoch eine Menge von 8 bis 40 g/24 h des Präparates, wenn das Präparat 25 % des Polyäthylenimins enthält. Einzeldosen liegen bei 2 bis 4 g und werden 4 bis 10 mal in 24 Stunden verabreicht. Das spezifische Gewicht der obigen Präparate liegt bei etwa 1,25 g/ml.The daily dose of a preparation according to the invention depends very strongly on the degree of hyperactivity of the patient, who suffers from it. However, normal cases require an amount of 8 to 40 g / 24 h of the preparation, if the preparation is 25% of polyethyleneimine. Single doses are 2 to 4 g and are administered 4 to 10 times in 24 hours. The specific The weight of the above preparations is around 1.25 g / ml.
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