DE2715886A1

DE2715886A1 - INJECTABLE MEDICINAL MIXTURE

Info

Publication number: DE2715886A1
Application number: DE19772715886
Authority: DE
Inventors: William J Asher; Norman N Li; Adam L Shrier
Original assignee: Exxon Research and Engineering Co
Current assignee: ExxonMobil Technology and Engineering Co
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1977-04-09
Publication date: 1977-11-03
Also published as: JPS52125612A; BE853569A; FR2347924A1; IL51791A0; NL7704084A

Description

Die Erfindung betrifft als injizierbare Arzneimittel geeignete Mischungen.The invention relates to mixtures suitable as injectable medicaments.

Die erfindungsgemäßen Mischungen enthalten Tropfen einer Wasser-in-öl-Emulsion suspendiert in einer biokompatiblen wässrigen Lösung, wobei das Volumenverhältnis von biokompatibler Phase zu Emulsionsphase mindestens o,5 beträgt. Die innere Phase der Wasser-in-öl-Emulsions-Tropfen enthält eine Arzneimittelmischung, die nach der Injektion über einen längeren Zeitraum in die Körperflüssigkeit übergeht. Dieser übergang in die Körperflüssigkeit kann entweder durch Diffusion des Arzneimittels durch die Ölphase der Emulsion aufgrund der Löslichkeit des Arzneimittels in der ölphase erfolgen oder alternativ kann die Emulsion so beschaffen sein, daß sie im Kontakt mit der Körperflüssigkeit im Laufe der Zeit zerfällt bzw. abgebaut wird und so das Arzneimittel in die Körperflüssigkeit eintreten läßt. Eine besonders geeignete erfindungsgemäße Mischung enthält als Arzneimittel Progesteron emulgiert in einem Pflanzenöl. Die ölphasen der erfindungsgemäßen Mischungen sind so ausgewählt, daß sie imThe mixtures according to the invention contain drops of a Water-in-oil emulsion suspended in a biocompatible aqueous solution, the volume ratio of biocompatible phase to emulsion phase being at least 0.5. the inner phase of the water-in-oil emulsion droplet contains a Mixture of medicines that passes into the body fluid over a long period of time after injection. This transition into the body fluid can either be through diffusion of the drug through the oil phase of the emulsion due to the solubility of the drug in the oil phase or, alternatively, the emulsion can be such that it comes into contact with the body fluid in the course disintegrates or is broken down over time, allowing the drug to enter the body fluid. One special A suitable mixture according to the invention contains progesterone emulsified in a vegetable oil as a medicament. The oil phases of the Mixtures according to the invention are selected so that they are im

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Körper abgebaut werden und nicht nach der Injektion als Rückstände zurückbleiben. Darüber hinaus ist die biokompatible wässrige Lösung vorzugsweise isotonisch mit der Körperflüssigkeit. Bodies are broken down and not as residues after the injection lag behind. In addition, the biocompatible aqueous solution is preferably isotonic with the body fluid.

Es ist bekannt, daß man zur Einkapselung von oral verabreichbaren Arzneimitteln feste Mikrokapseln verwenden kann. Ein Überblick über Arzneimittel in Mikrokapseln findet sich in "The Journal of the American Medical Association" ("Medical News Section", 20. Dezember 1971) . In diesem Artikel wird ein Verfahren zur Behandlung urämischer Produkte im Magendarmtrakt mit aktiviertem Kohlenstoff in Mikrokapseln beschrieben. Die Mirkokapseln sind durchlässig für die urämischen Produkte und der aktivierte Kohlenstoff dient zur Absorption eines Teils dieser urämischen Produkte. Bei diesem Verfahren werden Harnsäure und Kreatinin entfernt. In dem gleichen Artikel ist auch ein Verfahren beschrieben, bei dem Harnstoff durch Verwendung von Urease in Mikrokapseln zu Ammoniak und CO- umgewandelt wird. Das gebildete Ammoniak wird dann umgesetzt mit und festgehalten von einem Äthylenmaleinsäurecopolymeren in Mikrokapseln, während das Kohlendioxid durch die Lungen austritt.It is known that solid microcapsules can be used to encapsulate orally administrable drugs. A For a review of drugs in microcapsules, see "The Journal of the American Medical Association" ("Medical News Section, "December 20, 1971). This article will a method of treating uremic products in the gastrointestinal tract described with activated carbon in microcapsules. The micro-capsules are permeable to the uremic Products and the activated carbon is used to absorb some of these uremic products. With this one Procedure removes uric acid and creatinine. The same article also describes a method in which Urea is converted to ammonia and CO- by using urease in microcapsules. The ammonia formed is then reacted with and retained by an ethylene maleic acid copolymer in microcapsules as the carbon dioxide exits through the lungs.

Es ist bekannt, daß langsam abgegebene Arzneimittel in Kapseln aus verschiedenen festen Materialien eingebracht werdenIt is known that slow release drugs are placed in capsules made from various solid materials

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können. Solche Materialien sind zum Beispiel Hydroxyalkylzelluloseäther wie in der US-PS 3 4 93 407 beschrieben und Gelatine wie in der US-PS 3 526 682 beschrieben. Bei beiden in den genannten Patentschriften beschriebenen Mikrokapseln wird das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum im Magen darmtrakt durch Auflösung des festen Kapselmaterials freigesetzt. can. Such materials include, for example, hydroxyalkyl cellulose ethers as described in US Pat. No. 3,493,407 and gelatin as described in US Pat. No. 3,526,682. In both of the microcapsules described in the cited patents, the drug is released in the gastrointestinal tract over a long period of time by dissolving the solid capsule material .

Es ist bekannt, daß die Verwendung von Mikrokapseln als Reaktoren, Absorp.tionsfallen und für langsam abgegebene Arzneimittelmischungen verschiedene Probleme mit sich bringt. Ein Problem ist, daß feste Kapseln dazu neigen, zu quellen und anschließend zu platzen. Zur Lösung dieses Problems sind schon eine Vielzahl von Verfahren (wie zum Beispiel das Ein kerben von Kapseln) vorgeschlagen worden. Derartige Verfahren erhöhen jedoch die Herstellungskosten und außerdem findet bei gewünschter langer Aufenthaltszeit im Körper immer noch ein Platzen der Kapseln in einem unerwünscht hohen Maße statt. Bei den erfindungsgemäßen Mischungen ist das einkapselnde Medium flüssig, so daß die Expansion der inneren Phase nicht zum Platzen wie bei den festen Mikrokapseln führt. It is known that the use of microcapsules as reactors, absorption traps and for slowly released drug mixtures presents various problems . One problem is that solid capsules tend to swell and then burst. To solve this problem, a variety of methods (such as the notching of capsules) have been proposed. However, such methods increase the production costs and, moreover, if the desired long residence time in the body is desired, the capsules still burst to an undesirably high degree . In the mixtures according to the invention, the encapsulating medium is liquid, so that the expansion of the inner phase does not lead to bursting as in the case of the solid microcapsules.

Wie auch in den oben genannten Patenten angegeben, können bei Verwendung von Gelatine als Kapselmaterial verschiedene Umstände die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im As also indicated in the patents cited above , when gelatin is used as the capsule material, various circumstances can reduce the rate of release of the drug in the

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Magendarmtrakt beeinflussen. So reagiert Gelatine beispielsweise sehr empfindlich auf Temperatureinflüsse und Feuchtigkeit. Beim erfindungsgemäßen Emulsionssystem wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im Magendarmtrakt durch die Lagerungsbedingungen nicht wesentlich beeinflußt.Affect gastrointestinal tract. This is how gelatine reacts, for example very sensitive to temperature influences and humidity. In the emulsion system of the present invention, the rate of release becomes of the drug in the gastrointestinal tract is not significantly affected by the storage conditions.

Die Verwendung von in Mikrokapseln eingekapselten Arzneimitteln als injizierbare Mischungen ist nicht sehr bekannt. Einige Forscher haben versucht, Mikrokapseln herzustellen, die ausreichend klein sind, um durch die Austrittsöffnung einer Injektionsnadel zu gehen. Da jedoch feste Mikrokapseln nicht die Flexibilität eines flüssig eingekapselten Arzneimittels besitzen, muß die Größe der Mikrokapseln so klein sein, daß eine einfache Herstellung nicht möglich ist, oder es müssen Injektionsnadeln mit großen Austrittsöffnungen beim Injizieren der Mikrokapseln verwendet werden, was jedoch unannehmbar große Schmerzen verursacht.The use of drugs encapsulated in microcapsules as injectable mixtures is not very well known. Some researchers have tried to make microcapsules that are small enough to pass through the exit orifice a hypodermic needle. However, because solid microcapsules do not have the flexibility of a liquid-encapsulated drug have, the size of the microcapsules must be so small that simple manufacture is not possible, or injection needles with large orifices must be used when injecting the microcapsules, but this is so causes unacceptably great pain.

In der US-PS 3 538 216 ist eine Erfindung beschrieben, gemäß der ein ein verzögert freiwerdendes Medikament enthaltendes thixotropes oder gelatinöses öl in ein Tier injiziert wird. Die beschriebenen Mischungen sind hochviskos und trotz verbesserter Eigenschaften gegenüber Mikrokapseln immer noch schwierig durch eine Injektionsnadel zu bekommen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen unterscheiden sich davonIn US Pat. No. 3,538,216 there is described an invention according to injecting a thixotropic or gelatinous oil containing a delayed release drug into an animal. The mixtures described are highly viscous and still have improved properties compared to microcapsules difficult to get through a hypodermic needle. The medicament mixtures according to the invention differ therefrom

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ganz erheblich, denn sie bestehen aus einer suspendierten Emulsion mit einer sehr viel geringeren Viskosität.quite significant, because they consist of a suspended emulsion with a much lower viscosity.

Gegenstand der Erfindung ist also eine injizierbare Arzneimittelmischung, die gekennzeichnet ist durch eine in einer biokompatiblen wässrigen Lösung suspendierte Wasser-in-öl-Emulsion, wobei das Volumenverhältnis von biokompatibler Phase zu Emulsionsphase mindestens 0,5 beträgt und die äußere Emulsionsphase ein vom Körper abbaubares oder ausscheidbares öl und ein öllösliches Tensid und die innere Emulsionsphase ein über einen längeren Zeitraum in die Körperflüssigkeit übergehendes Arzneimittel enthält. Der Übergang des Arzneimittels in die Körperflüssigkeit erfolgt entweder durch Diffusion durch die Ölphase der Emulsion oder durch langsamen Zerfall der Emulsion.The subject of the invention is therefore an injectable drug mixture, which is characterized by a water-in-oil emulsion suspended in a biocompatible aqueous solution, wherein the volume ratio of biocompatible phase to emulsion phase is at least 0.5 and the outer Emulsion phase an oil that can be degraded or excreted by the body and an oil-soluble surfactant and the inner emulsion phase contains a medicine that is released into the body fluid over a long period of time. The transition of the drug into the body fluid occurs either by diffusion through the oil phase of the emulsion or by slow Disintegration of the emulsion.

Es wurde überraschend gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Mischungen besser als die bekannten Wasser-in-Öl-Emulsionen zum Injizieren in den Körper eines Lebewesens eignen, da die Wasser-in-öl-Emulsion in einer Flüssigkeit suspendiert ist, die eine sehr viel geringere Viskosität als das öl besitzt. Diese geringere Viskosität liefert eine leichter injizierbare Arzneimittelmischung und führt so zur Verringerung des Schmerzes bei der Injektion. Die Vorteile der Erfindung liegen also klar auf der Hand.It has surprisingly been found that the mixtures according to the invention are more suitable than the known water-in-oil emulsions for injecting into the body of a living being, since the water-in-oil emulsion is suspended in a liquid which is much smaller Viscosity than the oil possesses. This lower viscosity provides a more easily injectable drug mixture, thus reducing the pain on injection. The advantages of the invention are therefore clearly evident.

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Die Erfindung eignet sich zur Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen unter Verwendung von Arzneimitteln, die als geeignete injizierbare Materialien bekannt sind, das heißt alle Arzneimittel, die wässriger Natur sind oder in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst werden können, können in einer ölphase emulgiert und zu den erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen verarbeitet werden. Bestimmte Arzneimittel sind natürlich in wässrigen Lösungsmitteln unlöslich. Diese Materialien können jedoch in Form wässriger Suspensionen verwendet werden, vorausgesetzt es sind Verfahren zur Herstellung wässriger Suspensionen dieser wasserunlöslichen Arzneimittel bekannt.The invention is useful in the manufacture of injectables Compositions using drugs known to be suitable injectable materials, the means all drugs that are aqueous in nature or that can be dissolved in an aqueous solvent emulsified in an oil phase and to the invention Drug mixtures are processed. Certain drugs are, of course, insoluble in aqueous solvents. However, these materials can be used in the form of aqueous suspensions provided there are methods for Production of aqueous suspensions of these water-insoluble drugs is known.

Spezielle Beispiele für Arzneimittel, die hinsichtlich der erfindungsgemäßen Mischungen von Interesse sind, sind unter anderem Progesteron, synthetische östrogene, natürliche Östrogene, Testosteronsteroide, Acetohexamid, Miboleron, Megestrolacetat, Cyclazocin, Naloxon, Naltrexon, Pyrimethamin, Chlorochindiphosphat, Sulfonylharnstoff, 5-Fluoruracil, Calbiochom, Cytombena, Butocin Ftoratur und Antibiotika. Specific examples of medicaments which are of interest with regard to the mixtures according to the invention are under other progesterone, synthetic estrogens, natural estrogens, testosterone steroids, acetohexamide, mibolerone, Megestrol acetate, cyclazocine, naloxone, naltrexone, pyrimethamine, chlorochinediphosphate, sulfonylurea, 5-fluorouracil, Calbiochoma, Cytombena, Butocin Ftoratur and Antibiotics.

Das Arzneimittel befindet sich in der inneren Phase der Emulsion und muß deshalb wie schon oben angegeben in einer wässrigen Phase vorliegen. Es muß jedoch darauf hingewiesenThe drug is in the inner phase of the emulsion and must therefore, as already stated above, in a aqueous phase. It must be pointed out, however

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werden, daß mit der Bezeichnung "wässrige Phase" jedes Lösungsmittel gemeint ist, das mit der gewählten Ölphase der Emulsion nicht mischbar ist. So sind zum Beispiel Alkohole, sowohl Mono- als auch Polyhydroxyalkohole, zur Herstellung der wässrigen Phase geeignet. Nahezu jede Hydroxygruppen enthaltende Flüssigkeit kann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mischungen verwendet werden. Spezielle Beispiele von für die Herstellung der wässrigen Phase geeigneten Lösungsmitteln sind unter anderem Äthylalkohol, Glycerin, Wasser und Glykole. Der Anteil der inneren Phase (ohne die biokompatible Phase) an der Emulsion beträgt etwa 33 bis 82 Gew.%.that by the term "aqueous phase" is meant any solvent that is compatible with the selected oil phase the emulsion is immiscible. For example, alcohols, both mono- and polyhydroxy alcohols, are used Preparation of the aqueous phase suitable. Almost any liquid containing hydroxyl groups can be used to produce the Mixtures according to the invention are used. Specific examples of those suitable for the preparation of the aqueous phase Solvents include ethyl alcohol, glycerine, water and glycols. The proportion of the inner phase (without the biocompatible phase) on the emulsion is about 33 to 82% by weight.

Die äußere Phase der Emulsion enthält ein öl. Da die erfindungsgemäßen Materialien in den Körper injiziert werden, muß das öl so ausgewählt sein, daß es vom Körper entweder durch den Stoffwechsel in eine nicht toxische Form überführt wird und kein Rückstand zurückbleibt, oder zum Beispiel über die Nieren ausgeschieden wird. Spezielle Beispiele für geeignete öle sind unter anderem Pflanzenöle wie Maisöl, Erdnußöl, Saffloröl, Rizinusöl und Oiticicaöl sowie tierische Fette, Lipoide, Lipoproteine, Triglyceride, Diglyceride und Monoglyceride. Weitere geeignete öle sind zur Entfernung toxischer Bestandteile raffinierte öle mit Molekulargewichten bis zu 1000 aus der Gruppe der Paraffine, Isoparaffine,The outer phase of the emulsion contains an oil. Since the invention Materials to be injected into the body, the oil must be selected so that it can get through by the body either the metabolism is converted into a non-toxic form and no residue remains, or for example via the Kidneys excreted. Specific examples of suitable oils include vegetable oils such as corn oil, peanut oil, Safflower oil, castor oil and oiticica oil as well as animal fats, lipoids, lipoproteins, triglycerides, diglycerides and monoglycerides. Other suitable oils are refined oils with molecular weights for removing toxic components up to 1000 from the group of paraffins, isoparaffins,

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Naphthene und Aromaten. Die Mineralöle werden für Langzeitabgabe des Arzneimittels bevorzugt. Alle diese Öle sollen eine Viskosität von etwa 10 bis 5000 Centipoise bei Normalkörpertemperatur besitzen. Der bevorzugte Viskositätsbereich liegt bei 20 bis etwa 500 Centipoise.Naphthenes and aromatics. The mineral oils are preferred for long-term drug delivery. All of these oils are supposed to have a viscosity of about 10 to 5000 centipoise at normal body temperature. The preferred viscosity range is from 20 to about 500 centipoise.

Die Ölphase der Emulsion enthält ein öllösliches Tensid zur Bildung einer stabilen Emulsion. Die Auswahl der Tenside erfolgt ebenfalls nach ihrer Verträglichkeit mit der Körperflüssigkeit. Es sei darauf hingewiesen, daß bestimmte der oben genannten Lösungsmittel, zum Beispiel tierische Fette, natürlich auftretende Tenside enthalten. Diese Materialien sind für die erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen bevorzugt. The oil phase of the emulsion contains an oil-soluble surfactant Formation of a stable emulsion. The choice of surfactants is also based on their compatibility with the body fluid. It should be noted that certain of the solvents mentioned above, for example animal fats, contain naturally occurring surfactants. These materials are preferred for the medicament mixtures according to the invention.

Beispiele für öllösliche Tenside mit den gewünschten Eigenschaften sind unter anderem Sorbitanmonooleat und andere Typen von Sorbitanfettsäureestern, zum Beispiel Sorbitan, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanstearat, Sorbitantristearat, Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester und Mono- und Diglyceride.Examples of oil-soluble surfactants with the desired properties include sorbitan monooleate and other types of sorbitan fatty acid esters, for example sorbitan, Sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan stearate, Sorbitan tristearate, sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and mono- and diglycerides.

Die öllösliche Tensidkomponente kann in der äußeren Emulsionsphase in einer Menge von etwa 0,01 Gew.% bis zur Sättigungskonzentration des Tensids in der äußeren Phase vorliegen. Der The oil-soluble surfactant component can be present in the outer emulsion phase in an amount of about 0.01% by weight up to the saturation concentration of the surfactant in the outer phase. Of the

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Anteil soll aber nicht mehr als etwa 90 Gew.% der äußeren Phase betragen. Vorzugsweise beträgt der Gehalt der äußeren Phase an öllöslichem Tensid etwa 0,01 bis 10 Gew.% und insbesondere 1 bis etwa 5 Gew.%. In keinem Fall darf die Menge an Tensid in der äußeren Emulsionsphase die maximal lösliche Menge überschreiten. However, the proportion should not be more than about 90% by weight of the outer phase. The oil-soluble surfactant content of the outer phase is preferably from about 0.01 to 10% by weight and in particular from 1 to about 5% by weight. In no case should the amount of surfactant in the outer emulsion phase exceed the maximum soluble amount.

Außerdem kann es erwünscht sein, Stabilisierungsmittel zur Verbesserung der Stabilität der Emulsion zu verwenden. Beispiele für geeignete Stabilisierungsmittel sind unter anderem Polyisobutylen, insbesondere mit geringem Molekulargewicht von zum Beispiel etwa 900, Polyisobutylen-Bernsteinsäureanhydrid-Pentaerythrit-Addukte, Äthylen-Vinylacetatcopoly- mere, sulfoniertes Butylgummi und Decylmethacrylat-Vinylpyridincopolymere. It may also be desirable to use stabilizers to improve the stability of the emulsion. Examples of suitable stabilizers include polyisobutylene, in particular with a low molecular weight of, for example, about 900, polyisobutylene-succinic anhydride-pentaerythritol adducts, ethylene-vinyl acetate copolymers, sulfonated butyl rubber and decyl methacrylate-vinyl pyridine copolymers.

Ein bevorzugtes Stabilisierungsmittel enthält ein Polyamin- derivat mit der folgenden allgemeinen Formel: A preferred stabilizing agent contains a polyamine derivative with the following general formula:

HH HH HH II. II. •• CC.
II. - C- C
tt - N- N HH HH

H 0H 0

in der η von 10 bis 60 und χ von 3 bis 10 variieren und y Wasserstoff oder sauerstoffhaltiger Hydrocarbylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist. in which η varies from 10 to 60 and χ from 3 to 10 and y is hydrogen or an oxygen-containing hydrocarbyl radical with up to 10 carbon atoms.

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Es sei darauf hingewiesen, daß die obige Klasse von Polyaminderivaten auch als Tenside geeignet sind und erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden. Wenn in Ausführungsformen der Erfindung diese Polyaminderivate in ihrer zweifachen Funktion sowohl als Tensid als auch als Stabilisierungsmittel verwendet werden, werden die einzusetzenden Mengen dieser Polyaminderivate entsprechend eingestellt. Insbesondere die obere Gewichtsprozent-Grenze für die Polyaminderivate entspricht der Summe der oberen Gewichtsprozent-Grenzen von Tensid und Stabilisierungsmittel, wenn zwei verschiedene Komponenten verwendet werden. Beträgt zum Beispiel die obere Gewichtsgrenze für das Tensid 10 Gew.% und die obere Gewichtsgrenze für das Stabilisierungsmittel ebenfalls 10 Gew.%, dann kann das Polyaminderivat in der äußeren Emulsionsphase in einer Menge von bis zu 20 Gew.% verwendet werden.It should be noted that the above class of polyamine derivatives are also suitable as surfactants and are preferably used according to the invention. When in embodiments of the Invention, these polyamine derivatives are used in their dual function both as a surfactant and as a stabilizing agent the amounts of these polyamine derivatives to be used are adjusted accordingly. In particular the upper one The weight percent limit for the polyamine derivatives corresponds to the sum of the upper weight percent limits of surfactant and Stabilizing agent when two different components are used. For example, is the upper weight limit for the surfactant 10% by weight and the upper weight limit for the stabilizing agent also 10% by weight, then can the polyamine derivative can be used in the outer emulsion phase in an amount of up to 20% by weight.

Die bevorzugte Menge an Stabilisierungsmittel bei den erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen beträgt etwa 2 Gew.% der äußeren Emulsionsphase bis zur maximal löslichen Gewichtsmenge des Stabilisierungsmittels in der äußeren Emulsionsphase. Vorzugsweise beträgt die Menge an Stabilisierungsmittel etwa 2 bis 5 Gew.% der äußeren Emulsionsphase, liegt aber in keinem Fall über der Löslichkeitsgrenze.The preferred amount of stabilizer in the present invention Pharmaceutical mixtures is about 2% by weight of the outer emulsion phase up to the maximum soluble amount by weight of the stabilizing agent in the outer emulsion phase. Preferably the amount of stabilizing agent is about 2 to 5% by weight of the outer emulsion phase, but is in no case above the solubility limit.

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Das Lösungsmittel, das Tensid und die wässrige innere Phase werden alle so ausgewählt, daß eine stabile Emulsion gebildet wird. Mit der Bezeichnung "Stabilität" ist gemeint, daß die Emulsion beim Injizieren in den Körper stabil sein muß. Es ist außerdem erwünscht, daß die Emulsion für einen längeren Zeitraum im Körper stabil bleibt, so daß das Arzneimittel in der inneren Emulsionsphase über einen längeren Zeitraum an die Körperflüssigkeit abgegeben wird. Der Abgabemechanismus, nach dem das Arzneimittel in die Körperflüssigkeit übergeht, kann von einem oder mehreren Typen sein. So kann zum Beispiel das gewählte Arzneimittel etwas in der ölphase der Emulsion löslich sein. Wenn die Emulsion stabil ist, diffundiert das Arzneimittel aufgrund seiner Löslichkeit durch die äußere Emulsionsphase in die Körperflüssigkeit. Es ist auch möglich, daß das Arzneimittel durch langsamen Zerfall bzw. Abbau der Emulsion freigesetzt wird, da die für die Emulsion verwendeten öle biologisch abbaubar sind. Dementsprechend wird die Körperflüssigkeit die Emulsion langsam zersetzen und das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum freisetzen.The solvent, surfactant and aqueous internal phase are all selected to form a stable emulsion will. By "stability" it is meant that the emulsion must be stable when injected into the body. It It is also desirable that the emulsion remain stable in the body for an extended period of time so that the drug in the inner emulsion phase is released into the body fluid over a longer period of time. The delivery mechanism, after which the drug passes into the body fluid can be of one or more types. For example the chosen drug will be somewhat soluble in the oil phase of the emulsion. If the emulsion is stable, it will diffuse Medicinal product due to its solubility through the external emulsion phase in the body fluid. It is also possible, that the drug is released by slow disintegration or degradation of the emulsion, as those used for the emulsion oils are biodegradable. Accordingly, the body fluid will slowly break down the emulsion and that Release drugs over a long period of time.

Wie schon oben erwähnt, ist es bekannt, Wasser-in-Öl-Emulsionen in den Körper zu injizieren, wobei die Wasserphase Arzneimittel enthalten kann. Es wurde jedoch gefunden, und dies wird im folgenden noch ausführlich beschrieben, daß derartige Emulsionen aufgrund ihrer hohen Viskosität schwierig in einen mensch-As mentioned above, it is known to inject water-in-oil emulsions into the body, the water phase being pharmaceuticals may contain. However, it has been found, and this is described in detail below, that such emulsions difficult to get into a human due to its high viscosity

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lichen Körper zu injizieren sind. Eine Möglichkeit dieses Problem zu umgehen, ist zum Beispiel die Verwendung von Injektionsnadeln mit sehr großen Austrittsöffnungen. Injektionsnadeln dieser Größe verursachen natürlich erhebliche Schmerzen. Demgegenüber sind erfindungsgemäß die Wasser-in-Öl-Emulsionen zusätzlich in einer biokompatiblen wässrigen Lösung suspendiert, so daß sehr viel geringere Viskositäten als bei bekannten Mischungen erhalten werden. Zwischen den erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen und den bekannten Arzneimittelmischungen kann ein beeindruckender Vergleich angestellt werden, der weiter unten noch ausführlicher beschrieben wird. Es wurde nämlich gefunden, daß bei der Injektion einer Wasser-in-Öl-Emulsion durch eine Injektionsnadel 288 Sekunden erforderlich waren, um 5 ml durch die Austrittsöffnung der Injektionsnadel zu drücken. Wurde die gleiche Emulsion in einer wässrigen Lösung suspendiert, erfolgte die Injektion innerhalb von 3,25 Sekunden. Beide Injektionen wurden unter gleichem Druck durchgeführt.to be injected into the body. One way around this problem is to use hypodermic needles, for example with very large outlets. Needles of this size, of course, cause significant pain. In contrast, according to the invention, the water-in-oil emulsions are additionally suspended in a biocompatible aqueous solution, so that very much lower viscosities are obtained than with known mixtures. Between the invention An impressive comparison can be made between drug mixtures and the known drug mixtures is described in more detail below. It has been found that when a water-in-oil emulsion is injected through a hypodermic needle 288 seconds were required to pass 5 ml through the exit port of the hypodermic needle to press. If the same emulsion was suspended in an aqueous solution, the injection took place within 3.25 seconds. Both injections were carried out under the same pressure.

Die Bezeichnung "biokompatible wässrige Lösung" soll jede Lösung bedeuten, die in den Körper injiziert werden kann und dort keine Reaktion hervorruft. So werden beispielsweise mit der Körperflüssigkeit isotonische Salzlösungen für die Herstellung der biokompatiblen wässrigen Phase bevorzugt.The term "biocompatible aqueous solution" is intended to mean any solution that can and can be injected into the body causes no reaction there. For example, isotonic saline solutions are made with the body fluid for production the biocompatible aqueous phase is preferred.

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Einer der Hauptzwecke der wässrigen biokompatiblen Phase ist der, ein Suspensionsmedium mit geringer Viskosität für die Wasser-in-Öl-Emulsion mit höherer Viskosität zu liefern. Beim Injizieren vermischt sich diese Phase spontan mit der Körperflüssigkeit und läßt die Tropfen der Wasser-in-öl-Emulsion als Suspension in einer flüssigen Mischung von Körperflüssigkeit und wässriger biokompatibler Phase zurück. In dieser Form fungiert die ölphase als eine flüssige Membran zwischen der das Arzneimittel enthaltenden inneren Phase und der Körperflüssigkeit. One of the main purposes of the aqueous biocompatible phase is to provide a low viscosity suspension medium for the To deliver water-in-oil emulsion with higher viscosity. At the Injecting this phase mixes spontaneously with the body fluid and leaves the drops of the water-in-oil emulsion as a suspension in a liquid mixture of body fluid and aqueous biocompatible phase. In this Form the oil phase acts as a liquid membrane between the inner phase containing the drug and the body fluid.

In einem typischen Beispiel für die Anwendung der Erfindung bzw. die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen wird ein ein darin lösliches Tensid enthaltendes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel unter hoher Scherbelastung mit einer eine Arzneimittelzusammensetzung enthaltenen wässrigen Lösung zur Bildung einer stabilen Wasserin-öl-Emulsion vermischt.In a typical example for the application of the invention or the production of the medicament mixtures according to the invention becomes a water-immiscible solvent containing a surfactant soluble therein under high shear stress with an aqueous solution containing a pharmaceutical composition to form a stable water-in-oil emulsion mixed.

Dann wird diese Wasser-in-Öl-Emulsion in der biokompatiblen wässrigen Phase suspendiert, indem die Emulsion unter langsamer Durchmischung mit der biokompatiblen wässrigen Phase in Kontakt gebracht wird. Während hohe Scherbelastungen für die Herstellung der Wasser-in-öl-Emulsion geeignet sind, hatThen this water-in-oil emulsion becomes biocompatible aqueous phase suspended by adding the emulsion while slowly mixing with the biocompatible aqueous phase is brought into contact. While high shear loads are suitable for the production of the water-in-oil emulsion, has

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es sich als vorteilhaft herausgestellt, die Suspension der Emulsion bei geringen Scherbelastungen herzustellen.it has been found to be advantageous to produce the suspension of the emulsion at low shear loads.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen haben im Vergleich zu den in der US-PS 3 538 216 beschriebenen Wasserin-Öl-Emulsionen folgende Vorteile. Sie sind sehr viel beweglicher als die sehr viskosen in der obigen Patentschrift beschriebenen Wasser-in-Öl-Emulsionen. Die erfindungsgemäßen Materialien können sowohl interperitoneal und subkutan als auch wie in der oben genannten Patentschrift beschrieben intramuskulär injiziert werden. Da die erfindungsgemäßen Mischungen als Tropfen einer Wasser-in-öl-Emulsion suspendiert in einer wässrigen Phase vorliegen, steht eine größere Oberfläche für den Transport des Arzneimittels in die Körperflüssigkeit zur Verfügung. Es wurde gefunden, daß die Injektion der in der oben genannten Patentschrift beschriebenen Materialien in der Körperflüssigkeit zu großen ülphasekugeln in Berührung mit der Körperflüssigkeit führt. Demgegenüber liefern die erfindungsgemäßen Mischungen, da sie vor der Injektion zu kleinen Tropfen dispergiert werden, eine größere Oberfläche für den Kontakt mit der Körperflüssigkeit. The pharmaceutical mixtures according to the invention have in comparison the following advantages over the water-in-oil emulsions described in US Pat. No. 3,538,216. They are very much more agile than the very viscous ones in the above patent described water-in-oil emulsions. The materials of the invention can be used both interperitoneally and subcutaneously also be injected intramuscularly as described in the above-mentioned patent. Since the invention Mixtures suspended as drops of a water-in-oil emulsion are in an aqueous phase, a larger surface area is available for transport of the drug into the Body fluid available. It has been found that the injection of the above-mentioned patent described materials in the body fluid leads to large oil phase balls in contact with the body fluid. In contrast, the mixtures according to the invention, since they are dispersed into small drops before the injection, a larger surface for contact with the body fluid.

Es wurde außerdem überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittelmischungen gegenüber den Bedingun-It was also surprisingly found that the invention Drug mixtures against the conditions

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gen bei der Injektion durch eine Injektionsnadel sehr stabil sind. Diese Mischungen, die ihrer Struktur nach als Mehrfachemulsionen bekannt sind, haben sich entgegengesetzt zur bisherigen Auffassung als stabil gegenüber hohem Druck und großen Scherkräften erwiesen.genes are very stable when injected through a hypodermic needle are. These mixtures, which are known as multiple emulsions according to their structure, have contrasted with the previous ones Proven to be stable against high pressure and large shear forces.

Vorteile gegenüber dem Stand der Technik PolinmembranAdvantages over the prior art Polin membrane

Es wurde wie in der US-PS 3 538 216 (Polin-Patent) beschrieben eine Membran (injizierbare Mischung) hergestellt. Diese Mischung ging nicht durch eine geeichte Nr. 20 Injektionsnadel. Selbst bei für die Praxis unbrauchbar hohem Druck von 400 kp passierten nur 0,1 Mol oder weniger des Materials die Nadel, bevor diese verstopft war. Durch eine sehr viel größere Nr. Injektionsnadel strömte diese Mischung, aber der Durchfluß war langsam. Der Durchflußquerschnitt der geeichten Nr. 18 Injektionsnadel ist 2,06 mal größer als der der Nr. 20 Injektionsnadel, ober auch der Einstichquerschnitt ist 1,96 mal größer als bei der Nr. 20 Injektionsnadel. Selbst mit dieser größeren 2,54 cm langen Nr. 18 Injektionsnadel waren 77 Sekunden erforderlich, um bei dem in der Praxis maximal zulässigen Druck von 100 kp 5 ml durch die Nadel zu bekommen. Am Ende dieser Zeit traten manchmal Handkrämpfe aufgrund der erforderlichen lang anhaltenden Kraft für die Injektion auf.A membrane (injectable mixture) was prepared as described in U.S. Patent 3,538,216 (Polin patent). These Mixture did not go through a # 20 calibrated hypodermic needle. Even at a pressure of 400 kp, which is unusable in practice only 0.1 mole or less of the material passed through the needle before it clogged. With a much larger No. Injection needle flowed this mixture, but the flow was slow. The flow area of calibrated No. 18 The injection needle is 2.06 times larger than that of the No. 20 injection needle, and the puncture cross-section is 1.96 times larger than the # 20 hypodermic needle. Even with that larger 1 inch (2.54 cm) long No. 18 hypodermic needle, there were 77 It takes seconds to get 5 ml through the needle at the maximum pressure of 100 kp that is permitted in practice. At the end of this time, hand cramps sometimes occurred due to the sustained force required for the injection.

7098U/07347098U / 0734

Liquid membrane forming emulsion

Eine Flüssigmembran bildende Emulsion, die in einer Ölphase eine wässrige Phase eingeschlossen enthielt, wurde hergestellt. Die Ölphase bestand hauptsächlich (95 Gew.%) aus einem Isoparaffinöl mit einer Viskosität von 120 cp bei Körpertemperatur. Der Rest der ölphase bestand zu 4 Gew.% aus Polyamin und 1 Gew.% Sorbitanmonooleat. Diese Emulsion konnte durch eine Nr. 20 Injektionsnadel injiziert werden, aber der Durchfluß war langsam. Bei einem Druck von 100 kp waren 288 Sekunden erforderlich,, um 5 ml durch eine 2,54 cm lange Injektionsnadel zu bekommen. Jedesmal, wenn dieser Versuch durchgeführt wurde, traten Handkrämpfe aufgrund der erforderlichen lang anhaltenden Kraft auf. Selbst bei einem höheren Druck von 400 kp waren 52 Sekunden notwendig, um 5 ml durch die Injektionsnadel zu bekommen.A liquid membrane-forming emulsion containing an aqueous phase entrapped in an oil phase was prepared. The oil phase consisted mainly (95% by weight) of an isoparaffin oil with a viscosity of 120 cp at body temperature. The remainder of the oil phase consisted of 4% by weight of polyamine and 1% by weight of sorbitan monooleate. This emulsion could get through a # 20 hypodermic needle was injected, but the flow was slow. At a pressure of 100 kgf it was 288 seconds required, by 5 ml through a 2.54 cm long hypodermic needle to get. Each time this attempt was performed, hand cramps occurred due to the length of time required sustained force on. Even at a higher pressure of 400 kp, it took 52 seconds to pass 5 ml through the injection needle to get.

Liquid membrane suspension

Die obige, eine Flüssigmembran bildende Emulsion wurde in einem gleichen Volumen physiologischer etwas Albumin enthaltender Salzlösung suspendiert. Diese Dreiphasensuspension konnte sehr schnell durch eine Nr. 20 Injektionsnadel gedrückt werden. Bei einem Druck von 100 kp waren nur 3,25 Sekunden erforderlich, um 5 ml der Suspension durch die Injektionsnadel zu drücken. Dies ist schnell genug, um etwa die Zeit von 1 Sekunde zu erreichen, die beim gleichen Druck erforderlich ist,The above liquid membrane-forming emulsion became more physiological with some albumin in an equal volume Suspended saline solution. This three-phase suspension could be pushed through a # 20 hypodermic needle very quickly. At a pressure of 100 kp, it took only 3.25 seconds to deliver 5 ml of the suspension through the injection needle to press. This is fast enough to get around the 1 second time it takes to do the same pressure

7 0 9 8 A t> I 0 7 3 U ·7 0 9 8 A t> I 0 7 3 U

das gleiche Volumen des am einfachsten injizierbaren Materials, gewöhnliche physiologische Salzlösung, durchzudrücken.the same volume of the easiest injectable material, ordinary physiological saline solution, to push through.

Flüssige Membranen können durch Injektionsnadeln bei minimalem Austritt von innerem Reagenz injiziert werden, selbst wenn die flüssigen Membrankapseln oder -tropfen einen größeren Durchmesser als die Bohrung der Injektionsnadel besitzen. Es wurden zwei Emulsionen hergestellt. In beiden Fällen wurde das innere Reagenz langsam zum öl und Tensid gegeben, wobei mit einem Flügelrührer mit einer Geschwindigkeit von 500 U/Min, gerührt wurde. Anschließend wurde 15 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 1800 U/Min, gerührt. Die so erhaltenen Emulsionen wurden in einer äußeren 3,5 g NaCl und 8,0 g Albumin je Liter Wasser enthaltenen Lösung suspendiert. Die Emulsion und die äußere Lösung machten jeweils 50 % des Volumens aus. Das offene Ende eines Schütteltrichters wurde mit einer Gummikappe verschlossen. Der Schütteltrichter enthielt 15 ml der äußeren Lösung. Der Schütteltrichter wurde umgedreht und es wurde die Nadel einer Spritze durch die Gummikappe gestochen, so daß sich das Nadelende in der äußeren Lösung im Schütteltrichter und das Verbindungsstück der Nadel außerhalb des Schütteltrichters befanden. Eine 10 ml suspendiertes Material (5 ml Emulsion und 5 ml äußere Lösung) enthaltende Spritze wurde am Verbindungsstück der Nadel be festigt, so daß die Flüssigmembranen in die Flüssigkeit imLiquid membranes can be injected through hypodermic needles with minimal leakage of internal reagent, even if the liquid membrane capsules or droplets are larger in diameter than the bore of the hypodermic needle. Two emulsions were made. In both cases the inner reagent was slowly added to the oil and surfactant, stirring with a paddle stirrer at a speed of 500 rpm. The mixture was then stirred for 15 minutes at a speed of 1800 rpm. The emulsions thus obtained were suspended in an external solution containing 3.5 g of NaCl and 8.0 g of albumin per liter of water. The emulsion and the external solution each made up 50% of the volume. The open end of a shaker funnel was closed with a rubber cap. The separating funnel contained 15 ml of the external solution. The funnel was inverted and the needle of a syringe was inserted through the rubber cap so that the end of the needle was in the outer solution in the funnel and the connector of the needle was outside the funnel. A 10 ml suspended material (5 ml emulsion and outer 5 ml solution) containing syringe was at the hub of the needle consolidates be such that the liquid membranes in the liquid in the

7098U/07347098U / 0734

Schütteltrichter eingespritzt werden konnten. Bei all diesen Versuchen waren die Durchmesser der Flüssigmembrankapseln oder -tropfen sichtbar größer als die Bohrungen der Injektionsnadeln. Shaking funnels could be injected. In all of these experiments, the diameters of the liquid membrane capsules were or drops visibly larger than the holes in the injection needles.

In der folgenden Tabelle 1 sind die Emulsionszusammensetzung, die Art der Suspension, die jeweils verwendete Injektionsnadel und der Verlust an innerem Reagenz nach der Injektion aufgeführt.The following table 1 shows the emulsion composition, the type of suspension and the injection needle used in each case and internal reagent loss after injection.

7098U/07347098U / 0734

Table 1

Emulsionemulsion

öl:oil:

93 % SN 600; 4,5 % PIB; 2 % SMO; 0,5 % PA93% SN 600; 4.5% PIB; 2% SMO; 0.5% PA

Innere Phase: 10 η HClInner phase: 10 η HCl

Verhältnis:Relationship:

> f> f

Suspension production

kräftiges Rühren mit einem Magnetrührer Injektionsnadel Nr. vigorous stirring with a magnetic stirrer No.

1818th

2020th

2222nd

Verlust an innerem Reagenz (%) Loss of internal reagent (%)

0,22 0,370.22 0.37

0,70 0,120.70 0.12

0,81 0,540.81 0.54

CD CX) CJ)CD CX) CJ)

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

Emulsionemulsion Öl:Oil: Vol.) j Vol.) J SuspensionsherstellungSuspension production ff InjektionsInjection Verlust an inneremLoss of inner 95 % SN 600;95% SN 600; kräftiges Schütteln mitvigorous shaking with nadel Nr.needle no. Reagenz (%)Reagent (%) 4 % PA; 1 % SMO4% PA; 1% SMO der Hand in der Spritzethe hand in the syringe 1818th 0,650.65 Innere Phase:Inner phase: (1 Min.)(1 min.) 0,350.35 19 g NaCN19 g NaCN •Ό• Ό >> 100 ml Wasser100 ml of water 2020th 0,880.88 OO 0,990.99 (O(O Verhältnis:Relationship: OOOO öl
IRoil
IR **
.Ρ»**
.Ρ » -J-J 2020th 1,41.4 1,51.5 .ρ».ρ » 1,1
0,941.1
0.94

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

ο co OOο co OO

«J co«J co

SN 600 - Isoparaffinschmieröl mit einer Viskosität von 130 Centistokes bei 38 CSN 600 - isoparaffin lubricating oil with a viscosity of 130 centistokes at 38 ° C

PIB - Polyisobutylen mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 900PIB - polyisobutylene with an average molecular weight of about 900

SMO - SorbitanmonooleatSMO - sorbitan monooleate

PA - höhermolekulares Polyamin mit folgender Struktur:PA - higher molecular weight polyamine with the following structure:

- C - CH₃ - C - CH ₃

CH3CH3 CH₃
ιCH ₃
ι H -
tiH -
ti H
•H
• - C
- C_n - C
- C _n ΌΌ -- CH₂ -CH ₂ - CH₂ -CH ₂ - HH HH -C-
CH₃ -C-
CH ₃ - C -
t
CH₃
Μ» ^— - C -
t
CH ₃
Μ » ^- C
I
C
IC.
I.
C.
I. I
NI.
N eine ganzea whole HH Zahlnumber vonfrom etwa 40about 40 ist.is. inin der nthe n

In Flüssigmembranen eingeschlossene Toxine können injiziert werden und sich über lange Zeiträume in Tieren befinden, wobei toxische Effekte nur in einem minimalen Ausmaß beobachtet werden. Dies demonstriert die überraschende Stabilität dieser Suspensionen, wenn sie in den Körper injiziert werden. Die NaCN enthaltende Emulsion gemäß Tabelle 1 wurde als Flüssigmembrankapseln suspendiert und mit einer Nr. 21 Injektionsnadel 10 Ratten subkutan eingespritzt. Es wurden jeweils 0,5 ml Emulsion entsprechend 5 χ LDc₀ an NaCN verwendet. Die Flüssigmembranen wurden durch kräftiges halbminütiges Schütteln mit der Hand der 0,5 ml Emulsion mit 0,5 ml äußerer Lösung, die 4 g NaHCO.,, 5 g NaCl und 8 g Albumin je Liter Wasser enthielt, hergestellt. Eine Vergleichsgruppe von Ratten wurde mit nicht eingekapseltem 5 χ LD₁. NaCN behandelt. Die folgende Tabelle 2 faßt die Ergebnisse zusammen.Toxins entrapped in liquid membranes can be injected and reside in animals for long periods of time, with only minimal levels of toxic effects being observed. This demonstrates the surprising stability of these suspensions when injected into the body. The NaCN-containing emulsion according to Table 1 was suspended as liquid membrane capsules and injected subcutaneously into 10 rats using a No. 21 injection needle. In each case 0.5 ml of emulsion corresponding to 5 χ LDc ₀ of NaCN were used. The liquid membranes were prepared by hand shaking the 0.5 ml emulsion with 0.5 ml external solution containing 4 g NaHCO., 5 g NaCl and 8 g albumin per liter of water vigorously for half a minute. A comparison group of rats was given unencapsulated 5 χ LD ₁ . NaCN treated. The following table 2 summarizes the results.

709844/0734709844/0734

Table 2

ZeitTime

55 MinutenMinutes 1010 MinutenMinutes 709844/709844 / 1
1-11
1-1 Stunde
/2 Stunhour
/ 2 hours 07340734 2
12
1 Stunden
Taghours
Day 1414th TageDays

NaCN in Kapseln alle normal alle normal NaCN in capsules all normal all normal

9 normal,
1 bewußtlos9 normal,
1 unconscious

9 schwer atmend, 1 bewußtlos9 breathing heavily, 1 unconscious

9 schwer atmend, 1 tot9 breathing hard, 1 dead

8 normal, 2 tot 8 normal, 2 tot8 normal, 2 dead 8 normal, 2 dead

NaCN nicht in Kapseln alle bewußtlos alle tot NaCN not in capsules all unconscious all dead

cn co oocn co oo

Die in vitro kontrollierte Abgabe einer Lösung eines Arzneimittels (Natriumsalicylat) ist ein typisches Beispiel für die kontrollierte Freisetzung einer Arzneimittellösung. In vielen Fällen besitzt die eingekapselte Droge jedoch eine begrenzte Löslichkeit sowohl im Öl als auch in den wässrigen Phasen. Dies ist zum Beispiel der Fall bei vielen Steroiden. Um eine ausreichende Menge der Droge zur Erreichung der gewünschten physiologischen Aktivität in einem angemessenen Injektionsvolumen zu erreichen, ist es erforderlich, anstelle einer Lösung eine Suspension der Droge zu verwenden, um die Vorteile der Erfindung zu nutzen. Es ist besser, die feste Droge in der wässrigen dispergierten Phase der Flüssigmembranmischung als in der kontinuierlichen Ölphase zu suspendieren. Diese Suspension in der dispergierten Phase erlaubt die mögliche Verwendung verschiedener Faktoren die Freisetzungsrate der eingekapselten Droge zu regulieren und zu verlangsamen. Zuerst löst sich die Droge in der sie suspendierenden wässrigen Phase. Dies kann verlangsamt werden, in dem die Zusammensetzung der wässrigen Phase und dadurch auch die Löslichkeit der Droge in der wässrigen Phase verändert wird. Dann diffundiert die Droge durch die wässrige Phase zur umgebenden ölphase. Diese Diffusion kann verlangsamt werden durch Veränderung des Diffusionskoeffizienten der wässrigen Phase, indem die Zusammensetzung der wässrigen Phase verändert wird. Dann geht die Droge in die umgebende ölphase über. Die Konzentra-The in vitro controlled release of a solution of a drug (Sodium salicylate) is a typical example of the controlled release of a drug solution. In however, in many cases the encapsulated drug has limited solubility in both oil and aqueous Phases. This is the case with many steroids, for example. To get a sufficient amount of the drug to achieve the desired Achieving physiological activity in an adequate injection volume is required instead a solution to use a suspension of the drug to take advantage of the invention. It is better to be fixed Suspending drug in the aqueous dispersed phase of the liquid membrane mixture than in the continuous oil phase. This suspension in the dispersed phase allows the possible use of various factors in the rate of release to regulate and slow down the encapsulated drug. First, the drug dissolves in the aqueous solution that suspends it Phase. This can be slowed down by reducing the composition of the aqueous phase and thereby also the solubility the drug is changed in the aqueous phase. Then the drug diffuses through the aqueous phase to the surrounding oil phase. This diffusion can be slowed down by changing the diffusion coefficient of the aqueous phase by the composition of the aqueous phase is changed. Then the drug goes into the surrounding oil phase. The concentration

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tion in der ölphase an dieser Grenzfläche ist bestimmt durch den Verteilungskoeffizienten zwischen den beiden Phasen. Auch dieser kann durch Veränderung der Zusammensetzung der wässrigen Phase verändert werden. Bei einigen Kombinationen von wässriger Phase und ölphase kann das feste Drogenmaterial beim kräftigen Mischen von der wässrigen Phase in die Ölphase übergehen, so daß die obigen erfindungsgemäßen Vorteile entfallen. tion in the oil phase at this interface is determined by the distribution coefficient between the two phases. This can also be done by changing the composition of the aqueous Phase can be changed. With some combinations of aqueous phase and oil phase, the solid drug material pass from the aqueous phase into the oil phase on vigorous mixing, so that the above advantages according to the invention do not apply.

Es wurde ein einfacher Test entwickelt, um zu bestimmen, ob ein System mit einer festen Droge suspendiert in einer wässrigen Phase und einer ölphase für dieses Flüssigmembransystem geeignet ist. Ungefähr gleiche Volumina der wässrigen Drogensuspension spha se und der ölphase mit nicht ausreichender Menge Emulgiermittel zur Bildung einer stabilen Emulsion werden miteinander geschüttelt. Dann wird der Mischung erlaubt, sich zu trennen. Wenn sich die festen Drogenteilchen vornehmlich in der ölphase befinden, ist das System nicht geeignet. Wenn sich die Drogenteilchen jedoch hauptsächlich in der wässrigen Phase befinden, ist das System in dieser Hinsicht geeignet. Wenn zum Beispiel eine wässrige Lösung von 1 g/l NaCl zum Suspendieren von Progesteronkristallen verwendet wurde und diese Suspension mit einem Isoparaffinmineralöl in Kontakt gebracht wurde, befanden sich beim Absetzen die Kristalle hauptsächlich in der ölphase. Wenn jedoch vor dem Kontakt mitA simple test was developed to determine whether a system had a solid drug suspended in an aqueous one Phase and an oil phase is suitable for this liquid membrane system. Approximately equal volumes of the aqueous drug suspension spha se and the oil phase with insufficient amount of emulsifier to form a stable emulsion shaken together. Then the mixture is allowed to separate. When the solid drug particles are predominantly are in the oil phase, the system is not suitable. However, if the drug particles are mainly in the aqueous Phase, the system is suitable in this regard. For example, if an aqueous solution of 1 g / l NaCl is used for Suspending progesterone crystals was used and this suspension was brought into contact with an isoparaffin mineral oil was brought, the crystals were mainly in the oil phase when they settled. However, if prior to contact with

7Q98U/Q7347Q98U / Q734

der Ölphase der wässrigen Phase 1 g/l Methylzellulose zugesetzt wurde, dann fungierte diese offensichtlich als wirksames Dispersions- oder Benetzungsmittel für die Kristalle, da sich die Kristalle nach Wiederholung des gleichen Experimentes hauptsächlich in der wässrigen Phase befanden. Es wurden geeignete Tenside (ein Polyamin und ein Sorbitanmonooleat) zur Ölphase gegeben und dann wurden mit den beiden obigen Systemen Emulsionen hergestellt. Mikroskopische Beobachtungen der Emulsionen stimmten mit den Ergebnissen des oben beschriebenen einfachen Tests überein. Ohne Methylzellulose in der wässrigen Phase befanden sich die Progesteronkristalle vornehmlich in der ölphase, so daß viele Vorteile des Flüssigmembransystems verlorengingen. Bei dem Methylzellulose enthaltenden System befanden sich die Kristalle jedoch hauptsächlich in der eingeschlossenen wässrigen Phase, so daß die Vorteile des Flüssigmembransystems voll zum Tragen kommen. Der Zusatz von Methylzellulose fördert auch das Suspendieren anderer als fester Progesteronsteroide in der inneren wässrigen Phase. In der Tat fördert die Methylzellulose das Suspendieren jeder Aufschlämmung von festem Arzneimittel in der inneren wässrigen Phase, wobei die Aufschlämmung aus einem festen Arzneimittel gebildet wird, das bei der Emulsionsherstellung dazu neigt, in die ölphase zu wandern. Die innere wässrige Phase kann etwa 0,1 bis 10 g Methylzellulose je Liter enthalten.1 g / l methyl cellulose was added to the oil phase of the aqueous phase then this apparently acted as an effective dispersing or wetting agent for the crystals, since the crystals were mainly in the aqueous phase after repeating the same experiment. It Suitable surfactants (a polyamine and a sorbitan monooleate) were added to the oil phase and then the two above systems produced emulsions. Microscopic observations of the emulsions agreed with the results of the the simple tests described above. Without methyl cellulose in the aqueous phase, the progesterone crystals were found mainly in the oil phase, so that many advantages of the liquid membrane system were lost. The methyl cellulose containing system, however, the crystals were mainly in the enclosed aqueous phase, so that the advantages of the liquid membrane system come into their own. The addition of methyl cellulose promotes that too Suspending other than solid progesterone steroids in the internal aqueous phase. In fact, it promotes methyl cellulose suspending each solid drug slurry in the internal aqueous phase, the slurry is formed from a solid drug which tends to migrate into the oil phase when emulsified. The inner aqueous phase can contain about 0.1 to 10 g of methyl cellulose per liter.

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example 1

Die laufende, über einen längeren Zeitraum andauernde Freisetzung einer Arzneimittelsuspension, die in Flüssigmembrankapseln eingeschlossen ist, wurde demonstriert. Das Arzneimittel war ein synthetisches Östrogen-Progesteron. 0,1 g Progesteronkristalle wurden in 100 ml einer Methylzellulose und Salz enthaltenen Lösung suspendiert. Diese Lösung bestand aus 0,1 g NaCl und 0,1 g Methylzellulose gelöst in 1OO ml destilliertem Wasser. Die Progesteronkristalle wurden in der Lösung durch hochintensives Mischen in einem "Waring"-Mischer (5 Minuten lang) suspendiert. Die Progesteronsuspension wurde dann unter Herstellung einer kontinuierlichen ölemulsion in einer ölphase eingeschlossen. Die ölphase bestand aus 95 Gew.% eines "weißen" Mineralöls mit einer Viskosität von 20 Centistokes bei Körpertemperatur, 4 Gew.% eines Polyamine mit der folgenden Strukturformel, in der η eine ganze Zahl von etwa 40 ist und 1 Gew.% des Tensids Sorbitanmonooleat.The ongoing, prolonged release of a drug suspension enclosed in liquid membrane capsules was demonstrated. The drug was a synthetic estrogen-progesterone. 0.1 g of progesterone crystals was suspended in 100 ml of a solution containing methyl cellulose and salt. This solution consisted of 0.1 g of NaCl and 0.1 g of methyl cellulose dissolved in 100 ml of distilled water. The progesterone crystals were suspended in the solution by high intensity mixing in a "Waring" mixer (for 5 minutes). The progesterone suspension was then entrapped in an oil phase to produce a continuous oil emulsion. The oil phase consisted of 95% by weight of a "white" mineral oil with a viscosity of 20 centistokes at body temperature, 4% by weight of a polyamine having the following structural formula, in which η is an integer of about 40, and 1% by weight of the surfactant Sorbitan monooleate.

CH₃ CH ₃

H - C — -ι H - C - -ι

CH₃ CH ₃

CH₃ CCH ₃ C

H -H -

CH₂ CH ₂

-CHo-N-CHo-N

IlIl

- C - CH₃ - C - CH ₃

Die Emulsion wurde unter Verwendung eines Propellerrührers bei mäßig hoher Rührgeschwindigkeit (1800 U/Min, für 15 Minuten)The emulsion was stirred using a propeller stirrer at a moderately high stirring speed (1800 rpm, for 15 minutes)

908844/0734908844/0734

gebildet. Diese Flüssigmembran bildende Emulsion wurde dann unter Bildung von Emulsionskugeln oder Flüssigmembrankapseln in einer weiteren Phase suspendiert. Um die Messung der Freisetzung des eingeschlossenen Progesteron zu vereinfachen, wurde eine Phase zum Suspendieren ausgewählt, die eine hohe Löslichkeit für Progesteron besaß. Diese Phase bestand aus 87 Gew.% Äthylalkohol und 13 Gew.% destilliertem Wasser. 200 ml dieser Phase wurden verwendet, um 100 ml der Flüssigmembran bildenden Emulsion zu suspendieren. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Propellermischers (380 U/Min.) gebildet. Proben der für das Suspendieren verwendeten Phase wurden zu verschiedenen Zeiten entnommen und auf die freigesetzte Menge an Progesteron analysiert. Die kontrollierte Abgabe von Progesteron ist in Tabelle 3 wiedergegeben.educated. This liquid membrane-forming emulsion was then made into emulsion spheres or liquid membrane capsules suspended in a further phase. To simplify the measurement of the release of trapped progesterone, a suspension phase was selected which had a high solubility for progesterone. This phase consisted of 87% by weight ethyl alcohol and 13% by weight distilled water. 200 ml of this phase was used to make 100 ml of the liquid membrane to suspend forming emulsion. The suspension was mixed at room temperature using a propeller mixer (380 rpm) formed. Samples of the phase used for suspending were taken at various times and analyzed for the amount of progesterone released. The controlled release of progesterone is in Table 3 reproduced.

Table 3

mg Progesteron freigesetztmg of progesterone released

je ml Emulsion Zeitper ml of emulsion time

0,0760.076 10 Minuten10 mins 0,0800.080 1 Stunde1 hour 0,1080.108 3 Stunden3 hours

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Claims

Injectable drug mixture characterized by a water-in-oil emulsion suspended in a biocompatible aqueous solution, the volume ratio being from biocompatible phase to emulsion phase at least 0.5 and the outer emulsion phase is an oil that is degradable or excretable by the body and an oil-soluble one Surfactant and the inner emulsion phase are transferred into the body fluid over a longer period of time Contains medicinal products.

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2. Medicinal mixture according to claim 1, characterized in that that the oil is a lipoid, lipoprotein, triglyceride, diglyceride or monoglyceride.

3. Medicinal mixture according to claim 1, characterized in that the oil is corn oil, peanut oil, safflower oil, Is castor oil or oiticica oil.

4. Medicament mixture according to claim 1, characterized in that the oil is a for removing toxic components refined hydrocarbon oil with molecular weights of up to 1000 from the group of Paraffins, isoparaffins, naphthenes and aromatics.

5. Medicament mixture according to claim 1 to 4, characterized in that that the outer emulsion phase is permeable to diffusion for the enclosed drug.

6. Medicament mixture according to claim 1 to 5, characterized in that that the drug progesterone, synthetic estrogen, natural estrogen, testosterone steroid, Acetohexamide, mibolerone, megestrol acetate, cyclazocin, Naloxene, naltrexene, pyrimethamine, chlorochinediphosphate, sulfonylurea, 5-fluorouracil, calbiochome, Cytombera, Butocine Ftoratur and / or an antibiotic.

7098U/Q7347098U / Q734

7. Medicament mixture according to claim 1, characterized in that the inner aqueous phase is a solid
Contains drug which forms a slurry in the aqueous phase and which, when emulsified, tends to migrate into the oil phase.

8. Medicament mixture according to claim 7, characterized in that the inner aqueous phase also still contains about 0.1 to 10 g of methyl cellulose per liter.

9. Medicament mixture according to claim 1 or 7, characterized
characterized in that the inner aqueous phase a
solid steroid and about 0.1 to 10 grams of methyl cellulose
contains per liter.

10. Medicament mixture according to claim 1, characterized in that that the outer emulsion phase contains about 0.01 to 90 wt.% Oil-soluble surfactant.

11. Medicament mixture according to claim 10, characterized in that that the outer emulsion phase is about 1 to

Contains 5% by weight of oil-soluble surfactant.

12. Medicament mixture according to claim 10 or 11, characterized in that the oil-soluble surfactant sorbitan mono-

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is oleate and the outer emulsion phase is also about Contains 2 to 5% by weight of a polyamine derivative with the following general formula:

CH ₃ / CH 3 HC L C

¹ V '/

CHo \ CH, / _n

¥¥
II. >> t \Jt \ J
IlIl N* N *
SS. ' H ' H HH HH
II. λλ -C-C
II. - C -- C -
II. NN V.V. HH HH /„/ " HH - C- C
II. [ 0[0
IlIl ; - c; - c

HO

in which η varies from 10 to 60 and χ from 3 to 10 and y is hydrogen or an oxygen-containing hydrocarbyl radical with up to 10 carbon atoms.

13. Medicament mixture according to claim 1, characterized in that the aqueous inner phase 33 to 82 wt.! of the emulsion.

14. Medicament mixture according to claim 1, characterized in that the biocompatible aqueous solution is a contains saline isotonic with body fluids,

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