【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
産業上の利用分野
本発明はプロゲステロン注射液、特に静脈注射
可能なプロゲステロン乳化注射液に関する。
従来例の構成とその問題点
プロゲステロンは黄体ホルモンとして周知の物
質であり、婦人科領域で注射剤または錠剤の形で
使用されている。プロゲステロン注射剤は、プロ
ゲステロンが水に殆んど溶解しないため、油性注
射液または水性懸濁注射液として提供され、これ
らの注射液は専ら筋肉内に投与される。
プロゲステロンを治療目的に用いる場合、１回
の投与量を多くし、かつ投与を継続する必要にせ
まられることがある。かかる場合、在来の注射液
で筋肉注射を続けると、注射部位に好ましからぬ
副作用、例えば硬結、疼痛等を生じ継続長期投与
に支障をきたすことがある。このため筋肉注射液
でなく静脈投与が可能な注射液が望まれている。
プロゲステロンを静脈に投与できるようにする
ためには、界面活性剤を用いて可溶化する方法が
考えられるが、かかる方法は合成界面活性剤の副
作用（例えばシヨツク）の点で好ましくない。
発明の目的
本発明は静脈注射可能なプロゲステロンの乳化
注射液を提供することにある。
発明の構成
本発明はプロゲステロン、植物油およびレシチ
ンを含有し、更に安息香酸ベンジルを配合した静
脈注射可能な乳化注射液にある。
本発明者等は、プロゲステロンを水可溶性にす
るのではなく、静脈注射が可能な程度に微粒子状
に乳化分散せしめ、かつ安定性良好で長期保存し
得るような乳化注射液を製造するため種々検討を
重ねて来た。その結果プロゲステロンを油溶性注
射液に汎用されている植物油に溶解し、レシチン
を乳化剤として使用して水に乳化することによ
り、静脈注射可能な乳化注射液を製造するに当
り、プロゲステロンを植物油に溶解する場合、安
息香酸ベンジルを併用することによつて、乳化注
射液中のプロゲステロンの最終濃度を高めること
ができることを見出し本発明を完成した。
本発明で使用しうる植物油としては、大豆油、
ゴマ油、綿実油等があり、プロゲステロンの油溶
性注射液を作る場合の溶剤として通常使用されて
いる植物油を使用することができ、特に制限はな
い。また本発明で使用しうるレシチンとしては卵
黄レシチン、大豆レシチン等がある。
大豆油100ｇに対するプロゲステロンの溶解度
（ｇ）と温度の関係を第１図に示す。第１図から
明らかな如く、大豆油100ｇに対するプロゲステ
ロンの溶解度は４℃で約1.3ｇ即ち1.3重量％、20
℃で約2.2ｇ即ち2.2重量％である。大豆油に卵黄
レシチンを加えた混合液（卵黄レシチン10重量％
含有）にプロゲステロンを溶解すると、混合液
100ｇに対し、４℃でプロゲステロンの溶解度は
約２重量％に上昇することが判つた。かかるプロ
ゲステロン溶解液を保存する場合、温度によつて
プロゲステロンが結晶析出してはならない。従つ
て、種々の温度で上記大豆油および卵黄レシチン
混合液にプロゲステロンを加熱溶解し、０℃で７
日間保存した場合のプロゲステロン結晶析出の有
無を検討した。
その結果を下表１に示す。
INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to a progesterone injection, particularly an intravenously injectable progesterone emulsion injection. Structure of conventional examples and their problems Progesterone is a substance well known as a progestin, and is used in the form of injections or tablets in the field of gynecology. Since progesterone hardly dissolves in water, progesterone injections are provided as oil-based injections or aqueous suspension injections, and these injections are exclusively administered intramuscularly. When progesterone is used for therapeutic purposes, it may be necessary to increase the single dose and to continue administering it. In such cases, if intramuscular injections are continued with conventional injection solutions, undesirable side effects such as induration and pain may occur at the injection site, which may impede continued long-term administration. Therefore, an injection solution that can be administered intravenously rather than an intramuscular injection solution is desired. In order to be able to administer progesterone intravenously, a method of solubilizing it using a surfactant can be considered, but such a method is not preferable due to the side effects (eg, shock) of synthetic surfactants. OBJECTS OF THE INVENTION The present invention provides an emulsified injection solution of progesterone that can be injected intravenously. Structure of the Invention The present invention is an intravenously injectable emulsified injection solution containing progesterone, vegetable oil, and lecithin, and further blended with benzyl benzoate. The present inventors have conducted various studies in order to produce an emulsified injection solution that does not make progesterone water-soluble, but emulsifies and disperses it into fine particles that can be injected intravenously, and that has good stability and can be stored for a long time. I came over and over again. As a result, progesterone is dissolved in vegetable oil, which is commonly used for oil-soluble injections, and lecithin is used as an emulsifier to emulsify it in water. The inventors have completed the present invention by discovering that the final concentration of progesterone in an emulsified injection solution can be increased by using benzyl benzoate in combination. Vegetable oils that can be used in the present invention include soybean oil,
Vegetable oils such as sesame oil and cottonseed oil, which are commonly used as a solvent for producing oil-soluble progesterone injections, can be used, and there are no particular limitations. Lecithins that can be used in the present invention include egg yolk lecithin and soybean lecithin. Figure 1 shows the relationship between the solubility (g) of progesterone in 100 g of soybean oil and temperature. As is clear from Figure 1, the solubility of progesterone in 100 g of soybean oil is approximately 1.3 g, or 1.3% by weight, at 4°C.
approximately 2.2 g or 2.2% by weight at °C. A mixture of soybean oil and egg yolk lecithin (egg yolk lecithin 10% by weight)
When progesterone is dissolved in a mixture containing
It was found that the solubility of progesterone increases to about 2% by weight at 4°C per 100g. When storing such a progesterone solution, progesterone must not be crystallized due to temperature. Therefore, progesterone was heated and dissolved in the above soybean oil and egg yolk lecithin mixture at various temperatures, and then dissolved at 0°C for 7.
The presence or absence of progesterone crystal precipitation when stored for several days was investigated. The results are shown in Table 1 below.
【表】
表中＋はプロゲステロンが明瞭に結晶析出した
ことを示し、±は僅かに析出したことを示し、−は
全く析出しなかつたことを示す。
上記第１表の結果から大豆油および卵黄レシチ
ン（10重量％含有）の混合液にプロゲステロンを
溶解し、長期保存するためには、プロゲステロン
を混合物100ｇに対して２ｇ、即ち２重量％とす
ると良いことが判る。
安息香酸ベンジルは植物油と相溶性であり、か
つ注射液の溶剤に使用された実績がある。安息香
酸ベンジルのプロゲステロンに対する溶解度は大
きく、室温で約30重量％、０℃で約20重量％であ
つた。大豆油、卵黄レシチン混合物に更に安息香
酸ベンジルを加えるとプロゲステロンの溶解度は
安息香酸ベンジルを加えない場合に比し、更に増
大し、例えば大豆油、レシチン、安息香酸ベンジ
ルの混合物（重量で10：１：1.5）におけるプロ
ゲステロンの溶解度は０℃で約４重量％（混合物
100ｇに対しプロゲステロン約４ｇ）であつた。
従つてプロゲステロンをこの３成分混合物に溶解
し、０℃でも結晶析出を生ぜしめずに保存するの
に、安息香酸ベンジルを含まぬ場合に比し、約２
倍量のプロゲステロンを含有させることができる
ことが判つた。
上述したことから本発明等は種々検討の結果、
植物油とレシチンおよび安息香酸ベンジルの３成
分系においてこれらの割合は重量比で１：0.1：
0.1〜１：0.3：0.3、好ましくは１：0.15：0.15〜
１：0.2：0.25とする。この場合プロゲステロン
は４重量％まで含有させることができる。
本発明の乳化注射液を製造するに当つては、上
述したプロゲステロンを植物油およびレシチンお
よび安息香酸ベンジルを含む溶液を、これら混合
溶液の約４〜20倍量（容量）の水に乳化する。乳
化するに当つては上記混合溶液を水中に添加し、
通常使用される高圧ホモジナイザーあるいは超音
波乳化機を用いて常法どおり実施できる。なお形
成されるプロゲステロン含有液の乳化性を良好に
するためオレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナ
トリウムの如き高級脂肪酸塩を乳化補助剤とし
て、0.5重量％以下用いてもよい。また滲透圧を
血液と等張とするためぶどう糖、果糖の如き糖
類、ソルビツト、マンニツト、グリセリンの如き
多価アルコールを加えてもよい。これらは乳化す
る水に予め溶解してもよく、あるいは乳化後乳化
液に加えてもよい。
上述した如くして製造された本発明による乳化
液は、分散している粒子径が1μ以下であり、０
℃で長期間保存してもプロゲステロンの結晶が析
出することはなく安定である。また加熱滅菌に対
しても安定であり、粒子径の粗大化、油滴生成、
変色は見られない。本発明によるプロゲステロン
含有乳化注射液はそのまま静脈内投与してもよ
く、また各種輪液と混合して静脈内投与してもよ
い。
実施例の説明
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
百分率は重量による。
参考例
大豆油200ｇ、卵黄レシチン40ｇおよびプロゲ
ステロン４ｇを約80℃に加熱して均一に溶解し
た。これに2.5％のグリセリンを含む水溶液（水
酸化ナトリウムでPH８に調整）800mlを、70〜80
℃に加熱して加え、同温度に保ちながら、窒素気
流中でTKホモミキサー（特殊機化工業K.K.製）
を用いて6000rpmで30分間乳化した。さらにひき
つづき、75〜85℃を保ちながらマントンガウリン
ホジナイザーで圧力4500psi、パス回数10回の条
件で乳化した。室温まで冷却した後、蒸留水を加
えて全量1000mlとした。
かくして得られた乳化液は均一な乳濁液で、粒
度をコールターサブミクロンアナライザーで測定
したとき平均粒子径は0.2μ、検鏡による最大粒子
径は1μであつた。
この乳化液をミリポアフイルターで過し、10
mlアンプルに分注し、空間を窒素で置換して溶閉
し、100℃で60分間滅菌した。滅菌後、油滴生成、
油層分離のような外観変化は認められず、粒度は
平均粒子径0.3μ、最大粒子径1μと変化はなかつ
た。プロゲステロン含量を滅菌前後で測定した
が、残存率は97％であつた（定量法：日局、プロ
ゲステロン注射液、定量法を準用）。またアンプ
ルを氷水中に１カ月間放置したが結晶の析出は認
められなかつた。
実施例 １
プロゲステロン10ｇに安息香酸ベンジル30ｇを
加え、水浴中で約80℃に加熱して溶解した。これ
に大豆油200ｇ、卵黄レシチン40ｇを約80℃に加
熱して加え、均一に混合した。５％ソルビツト水
溶液（水酸化ナトリウムでPH８に調整）750mlを
70〜80℃に加熱して加え、同温度に保ちながら窒
素気流中でTKホモミキサーで6000rpmで30分間
乳化した。さらにひきつづき75〜85℃に保ちなが
らマントンガウリンホモジナイザーで、圧力
5000psi、パス回数10回で乳化した。室温まで冷
却した後、蒸留水を加えて全量1000mlとした。
かくして得られた乳化液は均一な乳濁液で粒度
をコールターサブミクロンアナライザーで測定し
たとき平均粒子径は0.2μ、検鏡による最大粒子径
は1μであつた。
この乳化液を参考例と同じようにアンプルに分
注し、滅菌した。滅菌後、油滴生成、油層分離の
ような外観変化は認められなかつた。粒度は平均
粒子径0.3μ、最大粒子径2μと変化はなかつた。プ
ロゲステロン含量を滅菌前後で測定したが残存率
は98％であつた。また、アンプルを氷水中に１カ
月間放置したが結晶の析出を認めなかつた。
実施例 ２
プロゲステロン10ｇに安息香酸ベンジル35ｇを
加え、水浴中で約80℃に加熱して溶解した。これ
に大豆油150ｇ、大豆レシチン30ｇを約80℃に加
熱して加え、均一に混合した。５％ブドウ糖およ
び0.5％オレイン酸ナトリウムを含む水溶液750ml
を70〜80℃に加熱して加え、同温度に保ちながら
窒素気流中でTKホモキミキサーで6000rpmで30
分間乳化した。さらにひきつづき775〜85℃に保
ちながらマントンガウリンホモジナイザーで圧力
5000psi、パス回数10回で乳化した。窒温まで冷
却した後蒸留水を加えて全量1000mlとした。
かくして得られた乳化液は均一な乳濁液で、平
均粒子径は0.2、最大粒子径は1μであつた。この
乳化液を参考例と同じようにアンプルに分注し、
滅菌した。滅菌後、油滴生成、油層分離のような
外観変化は認められず、粒度は平均粒子径0.3μ、
最大粒子径2μであつた。プロゲステロンの滅菌
後残存率は98.5％と安定であつた。また、アンプ
ルを氷水中に１カ月間放置したが、結晶の析出を
認めなかつた。[Table] In the table, + indicates that progesterone was clearly crystallized, ± indicates that it was slightly precipitated, and - indicates that it was not precipitated at all. From the results in Table 1 above, in order to dissolve progesterone in a mixture of soybean oil and egg yolk lecithin (containing 10% by weight) and store it for a long time, it is recommended to add 2g of progesterone to 100g of the mixture, that is, 2% by weight. I understand that. Benzyl benzoate is compatible with vegetable oils and has been used as a solvent for injections. The solubility of benzyl benzoate in progesterone was high, about 30% by weight at room temperature and about 20% by weight at 0°C. When benzyl benzoate is further added to a mixture of soybean oil and egg yolk lecithin, the solubility of progesterone is further increased compared to when benzyl benzoate is not added. The solubility of progesterone in :1.5) is about 4% by weight at 0℃ (mixture
(approximately 4 g of progesterone per 100 g).
Therefore, in order to dissolve progesterone in this 3-component mixture and store it without causing crystal precipitation even at 0°C, it takes about 2 times
It has been found that it is possible to contain twice the amount of progesterone. Based on the above, the present invention, etc. has been developed as a result of various studies.
In the three-component system of vegetable oil, lecithin, and benzyl benzoate, the weight ratio of these is 1:0.1:
0.1~1:0.3:0.3, preferably 1:0.15:0.15~
1:0.2:0.25. In this case, progesterone can be contained up to 4% by weight. In producing the emulsified injection solution of the present invention, the above-mentioned solution containing progesterone, vegetable oil, lecithin, and benzyl benzoate is emulsified in water of about 4 to 20 times the amount (volume) of the mixed solution. For emulsification, add the above mixed solution to water,
It can be carried out in a conventional manner using a commonly used high-pressure homogenizer or ultrasonic emulsifier. In order to improve the emulsifying properties of the progesterone-containing liquid to be formed, higher fatty acid salts such as sodium oleate and sodium palmitate may be used as an emulsification aid in an amount of 0.5% by weight or less. In order to make the permeation pressure isotonic with blood, sugars such as glucose and fructose, and polyhydric alcohols such as sorbitol, mannitrate, and glycerin may be added. These may be dissolved in advance in the water to be emulsified, or may be added to the emulsion after emulsification. The emulsion according to the present invention produced as described above has a dispersed particle size of 1μ or less and a particle size of 0.
Even if stored for a long time at ℃, progesterone crystals do not precipitate and it is stable. It is also stable against heat sterilization, resulting in coarse particle size, oil droplet formation,
No discoloration is observed. The progesterone-containing emulsified injection solution according to the present invention may be administered intravenously as it is, or may be mixed with various ring fluids and administered intravenously. Description of Examples The present invention will be described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
Percentages are by weight. Reference Example 200g of soybean oil, 40g of egg yolk lecithin and 4g of progesterone were heated to about 80°C and uniformly dissolved. Add 800 ml of an aqueous solution containing 2.5% glycerin (adjusted to pH 8 with sodium hydroxide) to
Heat to ℃ and add to TK homomixer (manufactured by Tokushu Kika Kogyo KK) in a nitrogen stream while keeping at the same temperature.
Emulsification was performed at 6000 rpm for 30 minutes using Further, while maintaining the temperature at 75 to 85°C, emulsification was performed using a Manton-Gaullin hodgenizer at a pressure of 4500 psi and 10 passes. After cooling to room temperature, distilled water was added to make a total volume of 1000 ml. The emulsion thus obtained was a uniform emulsion, and when the particle size was measured using a Coulter submicron analyzer, the average particle size was 0.2 μm, and the maximum particle size measured using a microscope was 1 μm. Pass this emulsion through a Millipore filter and
The mixture was dispensed into ml ampoules, the space was replaced with nitrogen, sealed, and sterilized at 100°C for 60 minutes. After sterilization, oil droplets are generated,
No change in appearance such as oil layer separation was observed, and the particle size remained unchanged with an average particle size of 0.3μ and a maximum particle size of 1μ. The progesterone content was measured before and after sterilization, and the residual rate was 97% (quantitative method: Japanese Pharmacopoeia, progesterone injection, quantitative method applied mutatis mutandis). Further, the ampoule was left in ice water for one month, but no crystal precipitation was observed. Example 1 30 g of benzyl benzoate was added to 10 g of progesterone and dissolved by heating to about 80° C. in a water bath. To this, 200 g of soybean oil and 40 g of egg yolk lecithin were heated to about 80° C. and mixed uniformly. 750ml of 5% sorbitol aqueous solution (adjusted to pH 8 with sodium hydroxide)
The mixture was heated to 70 to 80°C and added, and emulsified for 30 minutes at 6000 rpm using a TK homomixer in a nitrogen stream while maintaining the same temperature. Further, while maintaining the temperature at 75-85℃, use a Manton-Gaulin homogenizer to pressure
Emulsification was achieved at 5000 psi and 10 passes. After cooling to room temperature, distilled water was added to make a total volume of 1000 ml. The emulsion thus obtained was a uniform emulsion, and the particle size was measured with a Coulter submicron analyzer to find that the average particle size was 0.2 μm, and the maximum particle size measured using a microscope was 1 μm. This emulsion was dispensed into ampoules and sterilized in the same manner as in the reference example. After sterilization, no changes in appearance such as oil droplet formation or oil layer separation were observed. The particle size remained unchanged with an average particle size of 0.3μ and a maximum particle size of 2μ. Progesterone content was measured before and after sterilization, and the residual rate was 98%. Further, the ampoule was left in ice water for one month, but no crystal precipitation was observed. Example 2 35 g of benzyl benzoate was added to 10 g of progesterone and dissolved by heating to about 80° C. in a water bath. To this, 150 g of soybean oil and 30 g of soybean lecithin were heated to about 80° C. and mixed uniformly. 750 ml of an aqueous solution containing 5% glucose and 0.5% sodium oleate
was heated to 70-80℃, and while maintaining the same temperature, it was mixed in a nitrogen stream with a TK Homoki mixer at 6000 rpm for 30 minutes.
Emulsified for minutes. Further, while maintaining the temperature at 775-85℃, pressurize with a Manton-Gaulin homogenizer.
Emulsification was achieved at 5000 psi and 10 passes. After cooling to nitrogen temperature, distilled water was added to make a total volume of 1000 ml. The emulsion thus obtained was a uniform emulsion, with an average particle size of 0.2 and a maximum particle size of 1μ. Dispense this emulsion into ampoules in the same way as the reference example,
Sterilized. After sterilization, no changes in appearance such as oil droplet formation or oil layer separation were observed, and the average particle size was 0.3μ.
The maximum particle size was 2μ. The residual rate of progesterone after sterilization was stable at 98.5%. Further, although the ampoule was left in ice water for one month, no crystal precipitation was observed.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図はプロゲステロンの大豆油に対する溶解
度と温度の関係を示す図である。
FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the solubility of progesterone in soybean oil and temperature.