DE268555C

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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

Vi 268555 KLASSE 30 h. GRUPPEVi 268555 CLASS 30 h. GROUP

Patentiert im Deutschen Reiche vom 13. August 1911 ab.Patented in the German Empire on August 13, 1911.

Den Hauptbestandteil des Opiums, des bekanntesten Hypnotikums, Sedativums und Anodynums, bildet das Morphium. -Die Wirkung des Opiums ist aber von derjenigen einer entsprechenden Morphiummenge verschieden. Dieser Unterschied beruht auf der Anwesenheit von weiteren Alkaloiden im Opium, den sogenannten Nebenalkaloiden. Es war bisher nicht bekannt, die Gesamtmenge der im Opium enthaltenen Nebenalkaloide in dem Mengenverhältnisse, wie sie sich im Opium ' finden, in fester Form frei von Morphium herzustellen. Dies ist der Zweck der vorliegenden Erfindung. Es hat sich gezeigt, daß die von Morphium befreiten Nebenalkaloide in dem Mengenverhältnisse, wie sie sich im Opium befinden, ein außerordentlich gutes Schlafmittel darstellen. Sie bewirken einen Schlaf, der sich besonders durch das Fehlen aller Nebenerscheinungen im Vergleiche zu dem durch Morphium erzeugten Schlaf auszeichnet. Die Patienten sind beim Erwachen frisch, ohne irgendwelche Benommenheit im Kopfe und ohne Müdigkeit in den Gliedern.The main component of opium, the most famous hypnotic, sedative and Anodynums, forms the morphine. -But the effect of opium is different from that a corresponding amount of morphine different. This difference is due to the Presence of other alkaloids in the opium, the so-called minor alkaloids. It was not previously known, the total amount of minor alkaloids contained in opium in the proportions found in opium, in solid form free from morphine to manufacture. This is the purpose of the present invention. It has been shown that the secondary alkaloids freed from morphine in the proportions as they are in the Opium are an extremely good sleep aid. They make you Sleep, which is particularly compared to the absence of any side effects the sleep produced by morphine. The patients are awakening fresh, without any drowsiness in the head and without tiredness in the limbs.

, Man hat bereits (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Supplementband 1908, Seite 237) eine morphinfreie Opiumtinktur hergestellt. Dieses Verfahren war aber außerordentlich umständlich und lieferte schließ-Hch die Alkaloide nicht in fester Form, sondern in Lösung. Als Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens kann Opium oder auch mit Vorteil das nach der Patentschrift 229905, Kl. 30 h, hergestellte Produkt, das die Gesamtalkaloide des Opiums in Form ihrer salzsauren Salze enthält, angewendet werden. Zur Herstellung des neuen Präparats kann beispielsweise wie folgt· verfahren werden., One already has (Archive for Experimental Pathology and Pharmacology, Supplementary Volume 1908, page 237) a morphine-free opium tincture manufactured. However, this procedure was extremely cumbersome and ultimately yielded the alkaloids not in solid form, but in solution. As the starting material of the The present process can be opium or, with advantage, that according to the patent specification 229905, class 30 h, manufactured product that contains the total alkaloids of opium in the form of their contains hydrochloric acid salts. To manufacture the new preparation can for example, be proceeded as follows.

Example 1.

500 g Opium werden zerkleinert und während 24 Stunden mit verdünnter Schwefelsäure ausgezogen. Diese Auslaugung wird so oft wiederholt, bis die Opiumrückstände alkaloidfrei sind, was gewöhnlich nach drei- ⁴^ bis viermaliger Auslaugung der Fall ist. Hierauf wird im Säureauszug mit Bariumhydroxyd die freie Schwefelsäure ausgefällt, worauf die Flüssigkeit mit Alkalikarbonat, am besten Natriumbikarbonat und wenig Soda, etwa 10 Prozent, alkalisch gemacht und mit Chloroform wiederholt ausgeschüttelt wird.500 g of opium are crushed and extracted with dilute sulfuric acid for 24 hours. This leaching is repeated until the opium alkaloids are residues, which after three ⁴ ^ is usually to four times leaching the case. The free sulfuric acid is then precipitated in the acid extract with barium hydroxide, whereupon the liquid is made alkaline with alkali carbonate, preferably sodium bicarbonate and a little soda, about 10 percent, and shaken out repeatedly with chloroform.

Die vorhandene freie Schwefelsäure kann auch mit einem Alkali neutralisiert werden, worauf durch Alkalikarbonat, am besten mit Natriumbikarbonat und wenig Soda alkalisch gemacht wird. Um Spuren von Morphium, die in Chloroform gelöst sind, zu entfernen, wird diese Lösung mit der berechneten Menge ¹Z₁₀ normaler Natronlauge einmal ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung enthält die Alkaloide des Opiums mit Ausnahme des Morphiums; sie wird eingedampft, worauf der Rückstand mit Alkohol aufgenommen, die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft wird. Auf diese Weise erhält man ein violettbraunes Pulver, das sich klar und leicht in WasserThe free sulfuric acid that is present can also be neutralized with an alkali, which is then made alkaline with alkali carbonate, preferably with sodium bicarbonate and a little soda. In order to remove traces of morphine dissolved in chloroform, this solution ^{is shaken out once with the calculated amount of 1} Z ₁₀ normal sodium hydroxide solution. The chloroform solution contains the alkaloids of opium with the exception of morphine; it is evaporated, whereupon the residue is taken up in alcohol, the solution is neutralized with alcoholic hydrochloric acid and evaporated in vacuo. In this way you get a purple-brown powder that is clear and light in water

löst; auf Lackmuspapier reagiert es sauer, auf Congopapier dagegen neutral. Gegen einige gebräuchliche Alkaloidreagentien zeigt das Präparat folgendes Verhalten:
Fröhdes Reagens gibt unmittelbar eine blaugrüne Färbung, während ein morphinhaltiges Produkt zuerst sich intensiv violett färbt, worauf die Farbe erst später in Moosgrün übergeht.solves; it reacts sourly to litmus paper, but neutrally to congo paper. The preparation shows the following behavior against some common alkaloid reagents:
Fröhde's reagent immediately gives a blue-green color, while a morphine-containing product first turns an intense purple, whereupon the color only later changes to moss green.

ίο Mayers Reagens erzeugt in gleichkonzentrierten Lösungen von morphinfreien und morphinhaltigen Produkten in der ersteren eine dickere weiße Fällung als in der letzteren. Gleich verhält sich auch konzentrierte Natriumacetatlösung, die hauptsächlich Narcotin und Papaverin fällt. Auch hier entsteht beim morphinfreien eine dickere Fällung. . Wismutjodid-Jodkalium gibt einen orangebis rotbraunen Niederschlag, der im Vergleich zu morphinhaltigen Präparaten rotstichiger ist. Bourchardats Reagens (Jod-Jodkalium) verhält sich ähnlich, wie Wismut j odid-Kaliumjodid. ίο Mayer's reagent produced in equally concentrated Solutions of morphine-free and morphine-containing products show a thicker white precipitate in the former than in the latter. Concentrated sodium acetate solution, mainly narcotine, behaves in the same way and papaverine falls. Here, too, a thicker precipitate arises when there is no morphine. . Bismuth iodide-potassium iodide gives an orange to red-brown precipitate, which in comparison is reddish tinge to morphine-containing preparations. Bourchardat's reagent (iodine-iodine potassium) behaves similar to bismuth iodide-potassium iodide.

Example 2.

100 g des nach der Patentschrift 229905, Kl. 30 h, hergestellten Produkts werden in destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird zunächst mit Chloroform versetzt und dann mit Natriumbikarbonat alkalisch gemacht. Die ausgeschiedenen Nebenalkaloide werden vom Chloroform aufgenommen, während das Morphium als flockiger Niederschlag in der Flüssigkeit zurückbleibt. Die Chloroformlösung wird vom Wasser getrennt, worauf dieses nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt wird. Die beiden Extraktionsflüssigkeiten werden vereint und, um geringe Spuren von Morphium, die gelöst sind, zu entfernen, mit der berechneten Menge ¹Z₁₀ normaler Natronlauge einmal ausgeschüttelt, dann im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand mit Alkohol aufgenommen und mit einem geringen Überschuß von alkoholischer Salzsäure versetzt wird. Durch Eindampfen dieser Lösung im Vakuum erhält man die Gesamtheit der Nebenalkaloide des Opiums in fester Form. Das nach diesem Beispiel gewonnene Produkt stimmt mit demjenigen nach Beispiel 1 überein. Statt Salzsäure kann natürlich auch jede andere Säure, die wasserlösliche Salze bildet, verwendet werden.100 g of the product prepared according to patent specification 229905, class 30 h, are dissolved in distilled water. This solution is first mixed with chloroform and then made alkaline with sodium bicarbonate. The excreted secondary alkaloids are absorbed by the chloroform, while the morphine remains in the liquid as a flaky precipitate. The chloroform solution is separated from the water, which is then extracted again with chloroform. The two extraction liquids are combined and, in order to remove small traces of dissolved morphine, ^{extracted once with the calculated amount of 1} Z ₁₀ normal sodium hydroxide solution, then evaporated in vacuo, whereupon the residue is taken up with alcohol and with a small excess of alcoholic Hydrochloric acid is added. By evaporating this solution in a vacuum, all of the secondary alkaloids of opium are obtained in solid form. The product obtained according to this example corresponds to that according to example 1. Instead of hydrochloric acid, any other acid that forms water-soluble salts can of course also be used.

Die Möglichkeit, mit dem vorliegenden Verfahren dem Produkte des Verfahrens der Patentschrift 229905, Kl. 30h, oder einem zweckmäßig hergestellten Auszug aus Opium das Morphium völlig zu entziehen, ohne im übrigen an dem Verhältnis der Nebenalkaloide' etwas zu ändern, muß als überraschend bezeichnet werden.The possibility, with the present process, of the products of the process of the patent specification 229905, cl. 30h, or an appropriately prepared extract from opium, completely withdrawing the morphine without anything else To change something in the ratio of the secondary alkaloids must be described as surprising will.

Nach Hager (Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 1903, Band II, Seite 396) wird, wie auch ausdrücklich angegeben ist, nur ein unreines Morphinsalz erhalten; es gelingt also nach dem Verfahren von Hager nicht, Morphin frei von Nebenalkaloiden zu gewinnen, wodurch aber das Verhältnis der zurückbleibenden Nebenalkaloide beeinflußt wird. Auch aus der bekannten Löslichkeit des reinen Morphiums und einzelner reiner Nebenalkaloide in den angewandten Lösungsmitteln war ein Schluß auf das Gelingen der Trennung nicht zu ziehen; denn Gemische organischer Verbindungen verhalten sich oft vollkommen anders als die reinen Stoffe. Es ist eine bekannte Tatsache, daß die einzelnen organischen Stoffe sich in ihrer Löslichkeit gegenseitig beeinflussen, ein Umstand, der ihre Trennung meist außerordentlich erschwert. Dann ist ferner hervorzuheben, daß die Unterschiede in der Löslichkeit bei den einzelnen Alkaloiden nicht derartig sind, daß eine, so weitgehende Trennung vorauszusagen war.According to Hager (Handbook of Pharmaceutical Practice, 1903, Volume II, page 396), as is also expressly stated, only an impure morphine salt is obtained; So it works according to Hager's method, it is not possible to obtain morphine free from secondary alkaloids, but this affects the ratio of the remaining minor alkaloids. Even from the known solubility of pure morphine and individual pure secondary alkaloids in the solvents used was an indication of the success of the separation not to pull; because mixtures of organic compounds often behave perfectly different from the pure substances. It is a known fact that individuals are organic Substances influence each other in their solubility, a fact that theirs Separation is usually extremely difficult. Then it should also be emphasized that the differences in solubility in the individual alkaloids are not such that one, so extensive separation was to be predicted.

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of a morphine-free, the total alkaloids of opium containing preparation in water-soluble form, characterized in that the by extracting opium is diluted with Mineral acids, preferably sulfuric acid, and neutralization of the solution with an alkali or that according to the patent 229905 obtained neutral solution of the salts of the total alkaloids of opium after adding chloroform with. an alkali carbonate, expediently with an alkali bicarbonate, alkaline makes, shakes out, the chloroform. solution containing all minor alkaloids contains, possibly after previous shaking with dilute sodium hydroxide solution to dryness and brings the residue to dryness converted into water-soluble salts in a known manner.