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Aminosäuregemi sch"
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Die Erfindung betrifft ein Aminosäuregemisch zur Ernährung von Personen,
insbesondere Kindern mit in Bezug auf mindestens eine Aminosäure gestörtem Stoffwechsel,
das die Aminosäure(n), deren Verstoffwechslung gestört ist, nicht oder allenfalls
in unbedenklichen Konzentrationen enthält.
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Aufgrund der in den letzten Jahrzehnten erzielten beachtlichen Fortschritte
auf biochemischem und diagnostischem Gebiet sind in den vergangenen etwa 20 Jahren
zahlreiche angeborene Erkrankungen insbesondere des Kindesalters bekannt geworden,
die auf Störungen im Stoffwechsel von einzelnen Aminosäuren, Zuckern oder Lipiden
beruhen. Bei einer Vielzahl dieser Erkrankungen konnte der zugrundeliegende biochemische
Defekt bereits genau ermittelt werden. Anhand dieser Erkenntnisse wurden auch der
Therapie völlig neue Wege geöffnet.
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Besonders schwerwiegende Folgen haben dabei meist die auf iinosaurestoffwechselstörungen
beruhende Erkrankungen.
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Das geradezu "klassische" Beispiel aus der grossen Gruppe dieser Erkrankungen,
das stellvertretend für zahlreiche weitere Aminosaurestoffwechselstörungen steht,
ist die Phenylketonurie (Morbus Flling, Oligophrenia phenylpyruvica).
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Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die Aminosäure Phenylalanin
in der Leber in Gegenwart des Phenylalaninhydroxylase-Systems in Tyrosin umgewandelt.
Die einzelnen Faktoren dieses Systems sind die Phenylalanin-4'-hydroxylase, das
Tetrahydrobiopterin, die Dihydropterin-Reduktase und TPNES +
Eine
Phenylketonurie liegt dann vor, wenn eine Aktivität der Phenylalanin-4'-hydroxylase
in der Leber nicht nachweisbar ist.
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Die mangelnde Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin führt zu einem
Anstieg des Phenylalaninspiegels im Blut sowie zur Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure
und zahlreichen weiteren Abbauprodukten des Phenylalanins im Urin. Die Anhäufung
von Phenylalanin im Blut bei nicht behandelter ?henylketonurie verursacht auf noch
nicht restlos geklärte Weise eine irreparable llirnschädigung. Die Phenylketonurie
ist keine sehr seltene Stoffwechselkrankheit. Sie tritt in der BRD bei einem von
6.500 Neugeborenen auf.
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Es besteht heutzutage überhaupt kein Zweifel mehr, dass die Phenylketonurie
durch eine phenylalaninarme Kost unter Verwendung phenylal an in freier Spezialpräparate
erfolgreich zu behandeln ist. Bei frühem Behandlungsbeginn in den 3 ersten Lebensmonaten
kann die Hirnschädigung verhütet werden. Auch ein verspäteter Therapiebeginn kann
unter gewissen Voraussetzungen ein Fortschreiten des Leidens noch verhindern. So
lassen sich beispielsweise durch eine entsprechend konsequente Behandlung eine Besserung
der Intelligenzleistung und anderer Fähigkeiten erzielen. Diese sind um so ausgeprägter,
je jünger das Kind einer Behandlung zugeführt wird, d.h. je geringer die bereits
verursachte Hirnschädigung ist.
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Das Prinzip der Behandlung derartiger Stoffwechselstorungen besteht
folgerichtig darin, den die Krankheit verursachenden Nährstoff - also eine oder
mehrere Aminosäuren - ganz oder teilweise aus der Kost des betroffenen Kindes zu
eliminieren Trotzdem muss natürlich der Bedarf an allen weiteren Nähr- und Ergänzungsstoffen
vollkommen gedeckt werden, um eine normale altersentsprechende Entwicklung des Kindes
zu gewährleisten.
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Als Beispiel für dieses Behandlungsprinzip sei abermals die Pilenylketonurie
herangezogen. Entscheidend für die Durchführung einer phenylalaninarmen Diät ist
es, die Kost bezüglich des
Gehalts an Phenylalanin auf den individuellen
Bedarf des Kindes richtig einzustellen und trotzdem hinsichtlich der übrigen essentiellen
Aminosäuren vollwertig zu qestalten. hierzu ist es erforderlich, das Eiweiss überwiegend
in Form von bestimmten Spezialpräparaten zu qeben, die wenig oder - noch besser
-gar kein Phenylalanin enthalten.
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Die Anfänge diesbezüglicher Entwicklungen gehen auf englische und
amerikanische Arbeiten zurück (Bickel, H. und Mitarb. (1954); Armstrong, MD. und
Mitarb. (1955)). Auf der Basis dieser Untersuchungen wurden zunächst Liweisshydrolysate
zur 13ehandlung der Phenylketonurie üblich, die auch gegenwärtig noch häufig benutzt
werden. Diese Eiweisshydrolysate sind jedoch mit einer Reihe von Nachteilen behaftet.
So entstehen im Verlaufe uer 1hydrolyse des Ausgangsmaterials, z.B. Casein oder
Rinderserum, bislang noch nicht identifizierte Verbindungen, die den Hydrolysaten
einen überaus penetranten würzeartigen Geschmack und Geruch verleihen. Zusätzlich
zu dem vorstehend beschriebenen penetranten Würzegeschmack weisen die aus den üblichen
Ausgangsmaterialien, Casein oder Rinderserum erhältlichen Hydrolysate, in denen
mehr als 90 % der Aminosäuren in freier Form vorliegen, noch einen ausgeprägten
abstossenden Bittergeschmack auf. Dieser Eigengeschmack der Hydrolysate führt bei
den betroffenen Kindern erfahrungsgemäss häufig zur Nahrungsverweigerung und löst
sogar meist drastische Nebenerscheinungen aus, z.B. Erbrechen, Flüssigkeitsverluste
und damit verbundene Entgleisungen des Phenylalaninspiegels.
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Aufgrund praktischer Erfahrungen bestand seit einiger Zeit der Verdacht,
dass Eiweisshydrolysate im Stoffwechsel als auslösende Faktoren metabolischer Acidosen
wirken können. Die Richtigkeit dieser empirischen Erkenntnis konnte durch Bilanzstudien
des Elektrolytstoffwechsels bei Phenylketonurikern an der Universitäts-Kinderklinik,
Heidelberg, unter Verwendung von mehreren handelsüblichen Hydrolysaten objektiviert
werden.
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Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Hydrolysate wird, wie
bereits erwähnt, meist Casein verwendet, weiterhin auch Rinderserum. Beide Ausgangsproteine
weisen jedoch eine geringere
biologische Wertigkeit auf als ernährungsphysiologisch
wünschenswert ist. Die biologische Wertigkeit wird definiert als die Anzahl Gramm
Körpereiweiss, die durch 100 g des betreffenden Nahrungsproteins ersetzt werden
können. Das für die herstellung der Hydrolysate am meisten verwendete Casein weist
beispielsweise nur eine biologische Wertigkeit von etwa 70 auf.
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Diese nachteilige Eigenschaft der üblichen Ausgangsmaterialien haftet
auch den daraus hergestellten Mydrolysaten an.
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Bei der llydrolyse des Ausganqsproteins bleibt ein Rest an Peptiden,
der auch Phenylalanin enthalten kann. Dieses in Peptiden gebundene Phenylalanin
wird in dem der 11hydrolyse folgenden Verfahrensschritt der Phenylalaninentfernung
nicht erfasst, sondern bleibt als "Rest-Phenxylalanin" im Hydrolysat. Der Rest-Phenylalaningehalt
der Itydrolysate erschwert die praktische Anwendung der Hydrolysate für den in Rede
stehenden Zweck zusätzlich, wobei insbesondere die Tatsache stört, dass er nicht
konstant ist.
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Da phenylalaninfreies oder -armes iiydrolysat aus Casein bzw.
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Rinderserum hygroskopisch ist, muss es mit einem unter chemischen
und diätetischen Gesichtspunkten inerten Trägerstoff vermischt werden, wozu man
im allgemeinen Maisstärke bzw. Malto-Oligosaccharide verwendet. Daraus ergeben sich
folgende weitere Nachteile bei der praktischen Anwendung der Hydrolysate: Die zur
Bedarfsdeckung einzunehmende absolute Gewichtsmenge vergrössert sich erheblich,
was die praktische Durchführung der Diät erschwert. Ausserdem muss das Hydrolysat
bei Zusatz von Stärke in Speisen mitgekocht werden, so dass sich eine überaus eintönige
Kost mit sich stets wiederholenden Mahlzeiten ergibt.
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Die Behandlung von weiteren Aminosäurestoffwechselstörungen ausser
der Phenylketonurie mit Spezialpräparaten auf der Basis natürlicher Ausgangsproteine
ist ausserordentlich aufwendig und praktisch fast nicht durchführbar. In einigen
Fällen, z.B.
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bei der Aornsiruprankheit und bei der Tyrosinose, müssten
nämlich
ganz gezielt 3 bzw. 2 Aminosäuren aus dem Ilydrolysat entfernt werden, was sich
technisch mit vertretbarem Aufwand nicht durchführen liesse.
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Behandlungsversuche mit Proteingeinischen unterschiedlicher Aminosäurezusammensetzung,
u.a. unter 11eranziehung von Gelatine, sind infolge des unzumutbaren Geschmacks
derartiger Zubereitungen fehlgeschlagen.
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Nachdem seit Anfang der 60-iger Jahre verschiedene Spezialpräparate,meist
auf der Basis von Casein-IIydrolysaten , in ausreichender Menge zur Verfügung standen,
konnten in den darauffolgenden Jahren ausreichende klinische Erfahrungen bei der
Be-11wandlung von angeborenen Aminosäure-Stoffwechselstörungen, insbesondere der
Phenylketonurie, gesammelt werden. Dabei zeichneten sich deutlich die vorstehend
erläuterten Nachteile der Hydrolysate ab, zugleich aber auch die für derartige Spezialpräparate
wünschenswerten Eigenschaften. Letztere lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1.
Für die praktische Durchführung der Behandlung, die nach dem gegenwärtigen Wissensstand
mindestens über die ersten 12 Lebensjahre hinweg, d.h. bis zum Abschluss der Gehirnentwicklung,
erfolgen muss, ist ein annehmbarer Geschmack eine entscheidende Voraussetzung. Ein
für diesen Zweck brauchbares Aminosäuregemisch darf daher weder den penetranten
Würzegeschmack noch den Bitter- und Salzgeschmack der bislang gebräuchlichen Eiweisshydrolysate
aufweisen.
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2. Brauchbare Präparate dürfen keine Veränderungen in der Elektrolytbilanz
hervorrufen, d.h. weder Acidose noch Alkalose.
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3. Die Aminosäurezusammensetzung muss für das Kindesalter optimal
sein.
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4. Geeignete Präparate sollten vollkommen frei sein von derjenigen
Aminosäure bzw. denjenigen Aminosäuren, deren Stoffwechsel gestört ist.
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5. Die täglich einzunehmende Menge sollte möglichst gering, d.h. das
Präparat möglichst konzentriert sein.
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6. Die Aminosäurezusammensetzung muss zur Anpassung an die jeweils
zu behandelnde Stoffwechselstörung veränderbar sein.
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Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue Aminosäuregemische
der eingangs bezeichneten Art zur Verfügung zu stellen, die nicht mit den Nachteilen
des Standes der Technik behaftet sind und somit die vorstehend erläuterten für derartige
Produkte wünschenswerten Eigenschaften sämtlich oder zumindest weitgehend vollständig
aufweisen.
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Wie festgestellt wurde, lässt sich durch Mischen einzelner Aminosäuren
zwar ein deutlicher Fortschritt gegenüber den bekannten Eiweisshydrolysaten erzielen,
die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe aber nicht in für die Praxis befriedigender
Weise lösen, da auch derartige - versuchsweise aus handelsüblichen Aminosäuren hergestellte
Gemische - bezüglich der Geschmacksneutralität den zu stellenden Anforderungen nicht
genügen und zu Störungen des Elektrolythaushalts führen können.
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Es wurde jedoch gefunden, dass sich bezüglich der beiden vorstehenden
Nachteile derartiger Mischungen einzelner Aminosäuren überraschenderweise dadurch
eine entscheidende Verbesserung erzielen lässt, dass man ihnen basische Aminosäuren,
wenn überhaupt, in Form von Salzen saurer Aminosäuren, insbesondere Glutamaten,
anstelle der im Handel üblicherweise angebotenen Hydrochloride einverleibt.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Aminosäuregemisch zur Ernährung
von Personen, insbesondere Kindern mit in Bezug auf mindestens eine Aminosäure gestörtem
Stoffwechsel, das die Aminosäure(n), deren Verstoffwechslung gestört ist, nicht
oder allenfalls in unbedenklichen Konzentrationen enthält, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass es basische Aminosäuren, wenn überhaupt, in Form von Salzen mindestens
einer sauren Aminosäure,
insbesondere als Glutamate, enthält.
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Die vorstehenden erfindungsgemässen Aminosäuregemische sind zwar allen
bekannten Präparaten in geschmacklicher hinsicht eindeutig überlegen und insbesondere
praktisch frei von dem den Hydrolysaten anhaftenden penetranten Würzegeschmack,
weisen aber immer noch einen charakteristischen und nicht mit allen Speisen völlig
verträglichen Eigengeschmack auf. Es ist daher erwünscht, die Aminosäuregemische
der Erfindung bezüglich der Konzentration an verwertbaren Aminosäuren und der Geschmacksneutralität
noch weiter zu verbessern.
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Bezüglich der erstgenannten Ligenschaft wird die gewünschte zweckmässige
Ausgestaltung dadurch erreicht, dass den Aminosäuregemischen nach einer bevorzuqten
Ausführungsform der Erfindung Aminosäuren praktisch ausschliesslich in der L-Form
einverleibt werden.
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hinsichtlich der Geschmacksneutralität lässt sich eine vorteilhafte
weitere Ausgestaltung der Erfindung überraschenderweise aufgrund der Erkenntnis,
dass die Ursache für den bei erfindungsgemässen Aminosäuregemischen im allgemeinen
noch deutlich erkennbaren, wenn auch im Vergleich zum Stand der Technik drastisch
verminderten, charakteristischen Eigengeschmack grossenteils die Anwesenheit von
Tyrosin, Tryptophan und/oder Methionin ist, diese Aminosäuren durch ihre N-Acylderivate
vollwertig ersetzt werden können und diese Derivate praktisch frei von den den Säuren
selbst anhaftenden unerwünschten Geschmackseigenschaften sind, dadurch erreichen,
dass man den Aminosäuregemischen der Erfindung diese Aminosäuren, wenn über haupt,
in Form ihrer N-Acylderivate einverleibt.
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Als für diesen Zweck besonders geeignet haben sich die mit Essig-
oder Aminosäuren N-acylierten Derivate dieser Aminosäuren erwiesen, wobei als besonders
überraschend anzusehen ist, dass sogar die Homodipeptide der fraglichen Aminosäuren
wesentlich geschmacksneutraler als die freien Säuren sind.
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Eine noch weitergehende Geschmacksneutralität lässt sich gemäss einer
bevorzugten Ausführunqsform der Erfindung dadurch erzielen, dass man in den Aminosäuregemischen
Asparagin- und/ oder Glutaminsäure zumindest teilweise durch Asparagin bzw.
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Glutamin ersetzt.
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Schliesslich wurde festgestellt, dass sich bei den Aminosäuregemischen
der Erfindung überraschenderweise eine zusätzliche geschmackliche Verbesserung ohne
Beeinträchtigung der ernährungsphysiologischen Vollwertigkeit dadurch erzielen kann,
dass man die essentielle(n) Aminosäure(n) Leucin und/oder Isoleucin teilweise oder
ganz durch die entsprechende(n) c-Bydroxy-und/oder <-Oxyfettsäure(n) ersetzt.
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In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass es besonders vorteilhaft
ist, den erfindungsgemässen Aminosäuregemischen diese Fettsäuren in Form von damit
N-acyliertem Tyrosin, Tryptophan und/oder Methionin einzuverleiben.
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Da normalerweise ein wesentlicher Teil des Mineralstoffbedarfs durch
Mineralstoffe gedeckt wird, die als Begleitstoffe der Proteinkomponente natürlicher
Nahrung aufgenommen werden, ergibt sich in der Regel die Notwendigkeit, zusätzliche
Mineralstoffe zuzuführen, wenn der Proteinanteil der Kost ganz oder zu einem erheblichen
Teil durch Aminosäuregemische der erfindungsgemässen Art ersetzt wird, die an sich
praktisch mineralstoffrei sind.
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Um Fehler bei der Zusammenstellung der Diät zu vermeiden, ist es dabei
zweckmässig, dem Aminosäuregemisch eine entsprechende Menge einer abgestimmten Mineralstoffmischung
zuzusetzen. Für die erfindungsgemässen Aminosäuregemische hat sich ein Mineralstoffzusatz
nach folgender Rezeptur in der klinischen Prüfung hervorragend bewährt:
| Mineralstoff enge in 100 g Gemisch |
| Tricalciumdiphosphat 2.500 mg |
| Magnesiumhydrogenphosphattrihydrat 1.345 mg |
| Natriumchlorid 3.000 mg |
| Dikaliumhydrogenphosphat 2.600 mg |
Die Erfindung bietet gegenüber dem Stand der Technik somit unter
anderem folgende wesentliche Vorteile: Erfindungsgemäss können ohne weiteres Aminosäuregemische
erhalten werden, die vollkommen frei von derjenigen bzw. denwenigen Aminosäure (n)
ist (sind) , deren Stoffwechsel gestört ist. Dies brinqt für die praktische Durchführung
der Behandlung einen wesentlichen Vorteil mit sich: Personen, die eine Aminosäurestoffwechselstörung
haben, weisen stets einen sogenannten "hestbeclarf" an derjenigen Aminosäure auf,
deren Stoffwechsel gestört ist, bei der Phenylketonurie z.B. Phenylalanin. Uia den
Gesamtnährstoffbedarf ausreichend zu dccken, wird dieser Restbedarf an einer bestimmten
Aminosäure mit natürlichem Nahrungseiweiss gegeben. Ist ein Präparat vollkommen
frei von der betreffenden Aminosäure, so ist der Anteil an natürlichem Protein,
der gegeben werden kann und muss, um den Restbedarf zu decken, höher und damit clie
gesamte i::rnährungsweise im ernährungs-Lhysiolo9ischen Sinne vollwertiqer. Die
Aminosäuregemische der Erfindung sind frei von Eiweiss und Fett und werden ausschliesslich
in einer dem effektiven Taqesbedarf angepassten Menge verabreicjit. Wegen ihrer
ausgezeichneten Geschmacksneutralität können die Aminosäuregemische gewünschtenfalls
mit geringen Mengen Sahne und Malto-Oligosacchariden zu einer Art Süßspeise angerührt
werden. Die Tagesdosis kann auf diese Weise über den Tag verteilt in mehreren Einzelgaben
verabfolgt werden.
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Alle übrigen Nahrungsmittel behalten dadurch ihren natürlichen Eigengeschmack.
Wahlweise können die Aminosäuregemische auch in Getränken kalt angerührt gegeben
werden, da jegliches lochen entfällt. Das Volumen der Speisen wird nicht "aufgebläht"
da die Aminosäuregemische der Erfindung frei von Stärke sind.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung und veranschaulichen
insbesondere deren Vielseitigkeit.
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Beispiel 1 Phenylalanin-freies Aminosauregemisch Indikation: Phenylketonurie
Nach folgender Rezeptur wurde ein erfindunqsgemässes Aminosäuregemisch hergestellt:
100 g Aminosauregemisch enthalten: a) Aminosäuren L-Alanin 4 g L-Arginin-L-glutamat
6,5 g L-Asparaqin-monohydrat 5 g L-Cystin 2 g L-Glutamin 4 g Glycocoll 2,5 g L-ijistidin
2,5 g L-Isoleucin 5,5 q L-Leucin 9 g L-Lysin-L-glutamatdihydrat 14,5 g DL-Methionymethionin
3 g L-Prolin 8 g L-Serin 5 g L-Threonin 5 g N-Acetyl-L-tryptophan 2,5 g L-Tyrosin
5 g L-Valin 6 g b) Mineralstoffe und Spurenelemente Natriumchlorid 3.000,0 mg Dikaiiumhydrogenphosphat
2.600,0 mg Tricalciumphosphat 2.500,0 mg Magnesiumhydrogenphosphattrihydrat 1.345,0
mg Eisen(II) -sulfat-heptahydrat 190,0 mg Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat 8,0 mg Kobalt(II)-sulfat-heptahydrat
0,004 mg Mangan(II)-sulfat-monohydrat 15,0 mg Z inksulfat-heptahydrat 10,0 mg Natriummolybdat
0,1 mg Kaliumjodid 0,15 mg
c) Vitamine Vitamin A-acetat 3,44 mg
DL- cC-Tocopherolacetat 25,0 mg Aneurinchloridhydrochlorid 2,5 mg Lactoflavin 3,0
mg Pyridoxinhydrochlorid 2,0 mg Nicotinsäureamid 40,0 mg Cyanocobalamin 0,0015 m
Folsäure 0,25 mg Die Herstellung erfolgt nach üblichen Mischverfahren, wobei es
sich empfiehlt, Vormischungen der Komponentengruppen a) und b) und/oder c) herzustellen.
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Analog dem Beispiel 1 können für weitere Stoffwechselstörungen Aminosäuregemische
wie folgt hergestellt werden: Beispiel 2 Cystin- und Methionin-frei; Indikationen:
Homocystinurie, Sulfitoxidasemangel.
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Beispiel 3 Glycin-, Prolin- und Serin-frei; Indikation: nichtketotische
Hyperglycinämie.
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Beispiel 4 Histid in-frei; Indikation: Histidinämie.
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Beispiel 5 Isoleucin-, Leucin- und Valin-frei; Indikationen: Ahornsirupkrankheit
und Varianten.
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Beispiel 6 lsoleucin-, Methionin-, Threonin- und Valin-frei; Indikation:
Methylmalonacidurie.
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Beispiel 7 Leucin-frei; Indikation: Leucin-induzierte Mypoglykämie.
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Beispiel 8 Prolin-frei; Indikation: flyperprolinämie.
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Beispiel 9 Phenylalanin- und Tyrosin-frei; Indikation: Tyrosinose.
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Es wurde eine vergleichende Prüfung des Geschmacks zwischen einem
Phenylalanin-freien Hydrolysat nach dem Stand der Technik, einem Phenylalanin-freien
nicht erfindungsgemässen Aminosäuregemisch, das die Aminosäuren in Form der freien
Säuren bzw.
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der Hydrochloride enthielt und dem Phenylalanin-freien Aminosäuregemisch
von Beispiel 1 wie folgt durchgeführt: Mit den drei genannten Aminosäuregemischen
wurde in der gleichen Konzentration und Zubereitungsart (vermischt mit Sahne, Dextrose
und Maltodextrin) eine Bevorzugungsprüfung in Form einer Rangordnungsprüfung durchgeführt.
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Der Test ergab eine statistisch signifikante Bevorzugung des Phenylalanin-freien
Aminosäuregemischs von Beispiel 1.
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Für dessen Bevorzugung wurden folgende Gründe angeführt:
Eindeutig
weniger Bittergeschmack.
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Kein seifiger, metallischer Beigeschmack.
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Neutral bis leicht süss.
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Kein unangenehmer Nachgeschmack.