DE2648832A1 - Antikonvulsives mittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Unterdrückung
von Konvulsionen bei warmblütigen Tieren, und insbesondere ein Mittel zur Bekämpfung epileptischer Anfälle.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß
bestimmte Phenylsilane bei Verabreichung an warmblütige Tiere antikonvulsiv wirksam sind. Unter antikonvulsiver Wirksamkeit
wird dabei die Fähigkeit einer Verbindung verstanden, konvulsive Zustände zu beendigen oder zu blockieren,
oder in einem weiteren Sinn auch die Fähigkeit, konvulsive Anfälle bei Patienten, die an Epilepsie leiden, zu Unterbindungen
oder zu unterdrücken..
Das erfindungsgemäße antikovulsive Mittel ist gekennzeichnet durch einen zur Unterdrückung von Konvulsionen bei Tieren
ausreichenden Wirkstoffgehalt eines Phenylsilans der Formeln
PhR2SiX, PhRSiX2, PhSiX37 Ph3RSiX und/oder Ph3SiX,
Ph für Phenyl steht,
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R Alkyl oder Alkenyl bedeutet und
X Hydroxy oder einen in vivo unter Bildung einer Hydroxylgruppe
leicht hydrolysierbaren Rest darstellt.
Beispiele geeigneter Alkyl- oder Alkenylreste sind Methyl, Vinyl, Allyl, Äthyl, Butyl oder Hexyl. Der Substituent R
soll vorzugsweise weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Einzelbeispiele für als erfindungsgemäße Wirkstoffe geeignete Phenylsilane sind PhSi(OH)3, Ph(CH3)Si(OH)2 oder
Ph(CH3J2SiOH, sowie bestimmte Silanolvorläufer, wie PhSi(OCH3J3,
Ph (CH3) Si(OCH3)2, Ph(CH3J2SiOCH2CH3, Ph (CH2CH3)Si(OCH2CH3)2
oder Ph(CH=CH9)Si(OCH5CH3)2· Diese Silanolvorläufer enthalten
siliciumgebundene Reste, die im Gastrointestinaltrakt oder im Blutstrom unter Bildung der wirksamen Phenylsilanole hydrolysiert
werden. Es gibt eine Reihe bekannter an Organosiliciumverbindungen
befindlicher hydrolysierbarer Gruppen. Im allgemeinen handelt es sich bei diesen Gruppen um organische
Reste, wie Kohlenwasserstoffoxyreste, wobei jedoch andere ebenfalls geeignete Gruppen, wie beispielsweise die Gruppe
-NH2, nicht in die klassische Definition organischer Reste
fallen. Zu Resten, die in vivo unter Bildung der =SiOH-Gruppe
hydrolysieren (oder mit Wasser reagieren), gehören das Wasserstoff
atom, Alkoxyreste der Formel -OR1, worin R1 für Alkyl
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, sowie Acyloxyreste der
Formel -OCR1', worin R1' einen Alkylrest oder einen arylhal-
ti
tigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest unter Einschluß von Aryl,
Alkylaryl oder Arylalkyl bedeutet. Weitere Beispiele leicht hydrolysierbarer Gruppen sind Aminreste der Formel -NR11^1. worin
R111 Wasserstoff oder einen alkyl- oder arylhaltigen Kohlenwasserstoff
rest der oben beschriebenen Art bedeutet, Aminoxyreste der Formel -ONR"' , Ketoximreste der Formel -ON=CR' ,
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ir-
Amidoreste der Formel -N(R111JC-R11, Amidinoreste der Formel
Il
-NH-C-R11 und Thioamidreste, wie -NH-C-R11.
ti Il
NH S
Außer den =Si-O-C- und =Si-N-Bindungen ist auch die =Si-S-Bindung
hydrolysierbar, und Beispiele für solche schwefelhaltige hydrolysierbare Reste sind Reste der Formeln -SR11,
-S-CR11 oder -S-CR11. Aus obiger Aufstellung wird somit klar,
Il Il
0 S
daß die =SiC-Bindung nicht mit Wasser reagiert, so daß Reste,
wie -CH3 oder C5H5, nicht als hydrolysierbare Gruppen anzusehen
sind. Ferner wird darauf hingewiesen, daß bestimmte Gruppen, die äußerst langsam oder nur unter extremen Bedingungen hydrolysierren,
in vivo nicht unter einer zur Bildung des Silanols ausreichenden Geschwindigkeit hydrolysieren und somit auch keine
ausreichende antikovulsive Wirksamkeit besitzen. Eine derartige Gruppe ist der Butoxyrest. Um für eine Mischbarkeit und
Löslichkeit in flüssigen pharmazeutischen Trägern zu sorgen, sollten die Kohlenwasserstoffreste R1' sowie R"1 vorzugsweise
Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder arylhaltige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
sein.
Die oben angeführte Aufstellung leicht hydrolysierbarer
Reste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Es gibt vielmehr auch andere derartige hydrolysierbare Reste, beispielsweise
cyclische Acyloxyreste, Mercaptoreste oder Aminreste,
wie
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=SiNHCH„CH_NH, =SiOCCH„CO, ^SiOCH0CH0CO, =SiNC,-H.N,
ι £■ Z I Il ^ H ^- ^ Il ι Ö fi ι
" OO 0 CH3 CH3
C, =SiSCHoCHoS oder =SiS-CCHoCHoCS.
it Z Z H Z Z υ
0 SS
Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylsilane können ohne weiteres
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Durch Hydrolyse des entsprechenden Chlorsilans erhält man die Silanolverbindungen.
In ähnlicher Weise lassen sich die Chlorsilane durch eine Chloraustauschreaktion mit der jeweils geeigneten
organischen Verbindung auch in die gewünschten Silanolvorläufer
überführen. Durch Umsetzen von Phenylmethyldichlorsilan
mit dem entsprechenden Alkohol erhält man beispielsweise die beschriebenen Dialkoxysilane. Phenylmethyldichlorsilan
läßt sich wahlweise auch in Gegenwart eines Säurebindemittels hydrolysieren, wodurch man zum beschriebenen Pheny1-raethylsilandiol
gelangt. Das Phenymethylsilandiol ist ein kristalliner Feststoff, während die hydrolysierbaren Silane
typische Flüssigkeiten darstellen.
Die angegebenen Silane lassen sich in jeder pharmazeutisch geeigneten Weise entweder oral oder parenteral verabreichen.
Die jeweiligen Dosierungsformen des Silans können pharmazeutisch
unbedenkliche Träger und sonstige herkömmliche Adjuvanzien enthalten. Die jeweils zu verabfolgende Dosis läßt
sich oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen oder auch parenteral in Form injizierbarer Suspensionen
oder Lösungen verabreichen. Beispiele geeigneter pharmazeutischer Träger sind Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser
oder öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Mineralöl oder Sesamöl, wässrige
Dextrose- oder damit verwandte Zuckerlösungen, sowie GIycole,
wie Propylenglycol. Ferner lassen sich auch inerte
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feste Träger verwenden, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Stärke oder Lactose. Andere geeignete pharmazeutische Träger gehen aus dem bekannten Buch "Remington's Pharmaceutical
Sciences" von E. W. Martin hervor.
Die erfindungsgemäß verwendeten Silane werden in derartigen
Mengen verabreicht, daß sie zu einer wirksamen Unterdrückung von Konvulsionen bei Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Rennmäusen,
Hunden, Affen oder Menschen, führen. Die jeweils optimale antikovulsive Menge ist abhängig vom jeweils verwendeten
Silan (oder Silangemisch), der Größe und Art des zu behandelnden Tieres sowie der Stärke, und zwar sowohl
hinsichtlich Dauer als auch hinsichtlich Häufigkeit, der konvulsiven Zustände beim jeweiligen Tier. Dosismengen von
etwa 10 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht reichen im allgemeinen zu einer Verhinderung oder Verringerung des Eintritts
konvulsiver Anfälle aus. Für größere Tiere werden Einheitsdosen von 100 bis 1000 mg Silan pro Tablette oder Kapsel
oder von 25 bis 300 mg Silan pro ecm Lösung oder Dispersion vorgeschlagen. Die wirksame Dosis liegt auf jeden Fall immer
ausreichend unterhalb der toxischen Menge (LDcn) der erfindungsgemäß
verwendeten Silane. Die wirksame Dosis liegt ferner auch ausreichend unterhalb denjenigen Mengen, die zu
unerwünschten neurologischen Nebeneffekten, wie beispielsweise
einer Sedierung, führen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
.
Beispiel 1
Die antikovulsive Wirksamkeit von Diphenylmethylsilanol wird durch das sogenannte Elektroschock-Untersuchungsverfahren
ermittelt. Als Versuchstiere verwendet man erwachsene männliche Mäuse (Carworth CF 1 Stamm). Behandelt man die Tiere
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•ν
unter eine Folge von 0,1 Sekunden mit pulsierenden Gleichstromstößen
von jeweils einer Millisekunde Dauer bei einer Spannung von 150 Volt und 100 Hz durch Corneal-Temporal-Elektroden,
dann reagieren alle unbehandelten Mäuse durch eine tonische Streckung der Hinterpfoten. Ein Schutz vor
entsprechenden Anfällen äußert sich durch eine Hemmung der tonischen Streckung. Entsprechende Tiergruppen (6 Mäuse
pro Gruppe) erhalten oral verschiedene Mengen Diphenylmethylsilanol
in einer Sesamölsuspension. Die Dosierungsmengen reichen von 10 bis 1000 mg pro kg, und die Elektroschockbehandlungen
werden jeweils 2,4 und 6 Stunden nach Wirkstoff gäbe vorgenommen. Die zur Verhinderung von Konvulsionen
bei der Hälfte der Tiere benötigte wirksame Dosis (ED50) ergibt
nach zweistündiger, vierstündiger und sechsstündiger Versuchsdauer Vierte von 52, 63 und 100 mg pro kg, wobei die
entsprechenden Werte für den 95 % Sicherheitsintervall 23 bis 114 mg pro kg, 27 bis 141 mg pro kg und 47 bis 212 mg
pro kg betragen.
Nach dem obigen Elektroschock-Untersuchungsverfahren ermittelt
man ferner auch die antikonvulsive Wirksamkeit von Phenylmethyldimethoxysilan.
Als Versuchstiere werden hierzu ebenfalls erwachsene männliche Mäuse (Carworth CF 1 Stamm) verwendet. Bei
einer entsprechenden Behandlung mit pulsierenden Gleichstromstößen von jeweils einer Millisekunde Dauer und einer Spannung
von 150 Volt bei 100 Hz durch Corneal-Temporal-Elektroden
zeigen alle unbehandelten Mäuse eine tonische Streckung der Hinterpfoten. Die Ermittlung des Schutzes gegenüber entsprechenden
Anfällen wird wie bei Beispiel 1 vorgenommen. Entsprechende Tiergruppen (10 Tiere pro Gruppe) erhalten
oral verschiedene Mengen an Phenylmethyldimethoxysilan in Sesamöllösung. Die Wirkstoffdosen reichen von 25 bis 200 mg
pro kg. Die Elektroschockbehandlungen werden 0,5 Stunden,
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1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden sowie 3 Stunden nach der Wirkstoffgäbe vorgenommen. Eine entsprechende Ermittlung der
zur Verhinderung von Konvulsionen bei der Hälfte der Versuchstiere benötigten wirksamen Dosis (ED1.-) zu den Zeitspannen
0,5, 1, 1,5,2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgäbe
ergibt die Werte 52, 86, 64, 82 sowie 90 mg/kg.
Unter Anwendung des gleichen Elektrochock-UntersuchungsVerfahrens
, wie es im ersten Absatz dieses Beispiels beschrieben wird, gibt man entsprechenden Tiergruppen (10 Tiere pro Gruppe)
intraperitoneal verschiedene Mengen Phenylmethyldimethoxysilan
in einer Sesamöllösung. Die Dosierungsmengen reichen von 25 bis 200 mg pro kg. Die Behandlungen durch Elektroschock werden
jeweils 0,5, 1, 1,5, 2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgabe
durchgeführt. Die zur Verhinderung von Konvulsionen bei der Hälfte der Tiere erforderliche wirksame Dosis (ED50)
ergibt bei Bestimmungen von 0,5, 1, 1,5, 2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgäbe Werte von 45, 65, 52, 51 sowie 70 mg pro kg.
Beispiel 3
Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Elektroschock-Unter
suchungsver fahren ermittelt man auch die antikonvulsiven
Wirksamkeiten verschiedener anderer Silane.
Die für diese anderen Silane erhaltenen ED5Q-Werte gehen aus
der folgenden Tabelle I hervor, und die LD g -Werte für typische
Silane sind in Tabelle II angeführt.
Zur Untersuchung der relativen sedierenden Wirksamkeit der verschiedenen
Silane ermittelt man die Fähigkeit einer jeden derartigen Verbindung zur Potenzierung der Wirkung von Hexobarbital.
Als Versuchstiere werden für jedes Silan zwei Gruppen männlicher Mäuse (Carworth CF 1 Stamm) herangezogen. Man arbeitet mit zwei
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Tiergruppen (6 Tiere pro Gruppe), wobei man einer Tiergruppe
90 Minuten vor Verabfolgung von Hexobarbital oral 316 mg des jeweils zu untersuchenden Silans in einem Sesamölträger
pro kg gibt. Die Verabreichung von Hexobarbital erfolgt durch intraperitoneale Injektion von jeweils 100 mg pro kg
hiervon in einer Salzlösung als Träger. Diejenige Zeit, die vom Aufhören des Streckreflexes bis zur Rückkehr des Streckreflexes
vergeht, wird als Ruhezeit angegeben. Unter einer Potenzierung von Hexobarbital durch das jeweils verwendete
Silan wird das Verhältnis der mittleren Ruhezeit der Gruppe der mit Silan behandelten Versuchstiere dividiert durch die
mittlere Ruhezeit der nicht mit Silan behandelten Gruppe der Kontrolltiere verstanden.
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Klasse
Antikonvulsive Wirksamkeit verschiedener Silane
Zeit nach der Verabreichung
(Std.) (1)
MES
ED ,---Werte
(mg/kg) Schutz im
Vergleich zu
Vergleich zu
(3)
Potenzierung von
Hexobarbita]
PK2Si-X
Ri
-CHj
-OH
2 | 52 |
H | 63 |
6 | 100 |
3/6
PK-Si-X t
Ra
Ph3SiX
-CHs
-CH.
CH3 | -OH | 2 6 |
118 135 110 |
CH3 | -OC2H9 . | 2 H 6 |
200 213 350 |
. -OH | 2 H 6 |
105 60 110 |
2/6
2/6
n.p,
2,7
ro
CD
co
co - 9 -ivi
(Fortsetzung)
Klasse
PhSl-X2 t
O CD CX) K>
-CH3 -CH3 -OHs
-OHj -CHj -C2H5
-C2H5 -CH=CH2 -
X | Zeit nach der Verabreichung (Std.)(1) |
MES(2) EDc-j-Werte (mg/kg) |
Schutz im Vergleich zu (3) Pentylentetrazol |
(4) Potenzierung von Hexobarbital |
1 |
OH | 2 4 6 |
80 110 80 |
2/6 | 1,8 | \ |
OCH3 | 2 4 6 |
56 50 106 |
2/6 | • 1I2 | |
OC2H3 | 2 4 6 |
180 31 220 |
n.p. | 1,1 | |
OCH(CH | 3)2 2 Ii |
94 Oh |
2/6 | 1,8 | CD |
H 6 |
OH 41 |
OO OO ISJ |
|||
OCCH3 Il 0 |
2 4 6 |
200 125 142 |
n.p. | 1,8 | |
OH | 2 4 6 |
120 I6O |
6/6 | 1,7 | |
OC2H3 | 2 4 6 |
150 I8O 64 |
4/6 | 1,8 | |
OC8H5 | 2 4 6 |
170 200 200 |
1/6 | 0,9 | |
Klasse
ί PhSiX3
R-,
R2
-OCH;
-OC2H3
Tabelle | I (Fortsetzung) | Schutz im Vergleich zu |
Potenzierung von |
Zeit nach der Verabreichung |
MES ^ EDgQ-Werte |
(3) Pentylentetrazol ' |
Hexobarbital |
(Std.) (1) | (mg/kg) | n,p. | |
2 6 |
560 300 l60 |
n.p. | 7 1 |
2 4 6 |
170 31 220 |
n.p. | 2,1 * |
i»)a 2 4 6 |
n.p. >1000 800 |
||
- 11 -
OO OO CO !SJ
Indices
1. Das zu untersuchende Silan wird oral in einem Sesamölträger
zum Zeitpunkt 0 verabreicht.
2. M.E.S. = maximaler Elektroschoekversuch;
ED(-n-Werte = diejenige Wirkstoffdosis, die einer entsprechenden
Berechnung zufolge zu einem Schutz von 50 % der Mäuse gegenüber einer tonischen Konvulsion
der Streckmuskeln führt. Die Dosierungsmengen betragen 10 bis 1000 mg pro kg.
3. Die subkutane Verabreichung von Pentylentetrazol in einer
Menge von 80 mg pro kg führt bei 90 % der Kontrollmäuse zu clonischen Konvulsionen. Die in der Tabelle angegebenen
Werte stellen die Anzahl der von clonischen Konvulsionen geschützten Mäuse dividiert durch die Anzahl der untersuchten
Mäuse bei einer Wirkstoffdosierung von 316 mg pro kg dar.
4. Potenzierung von Hexobarbital: Die entsprechenden Versuchswerte stellen Verhältniswerte aus den Ruhezeiten der mit
316 mg pro kg Wirkstoff sowie mit 100 mg pro kg Hexobarbital
behandelten Tiere dividiert durch die Ruhezeiten der lediglich mit Haxobarbital allein behandelten Tiere dar.
Die Abkürzung n.p. bedeutet, daß sich kein Schutz feststellen läßt.
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Tabelle II
LD5 -Werte1
LD5 -Werte (95 % Sicherheitsinter-Ve r bindung vall) (mg/kg)
PhSi(OCH3J2
CH3 5370 (4260 - 7000)
PhSiOCH2CH3
)o 5380 (4320 - 6770)
PhSi(OCH0CH0)- 5140 (4130 - 6440)
Ph0SiOH
1
J.
CH., > 5000
Für diesen Versuch werden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25 g verwendet. Jede Verbindung wird oral in SesamÖl in
Dosierungsmengen von 648 bis 8333 mg pro kg verabreicht, mit Ausnahme der Verbindung Ph0SiOH, bei der die höchste Wirkstoff-
CH3
menge 5000 mg pro kg beträgt. Die Mäuse werden 14 Tage lang
beobachtet, wobei man die Anzahl der eingegangenen Tiere ermittelt. Die LDj-Q-Werte werden nach der Methode von Finney berechnet.
Bei keiner der angewandten Dosierungsmengen gehen Mäuse ein.
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Claims (4)
- Patentansprüche1 . Antikonvulsives Mittel gekennzeichnet durch einen zur Unterdrückung von Konvulsionen bei Tieren ausreichenden Wirkstoffgehalt eines Phenylsilans der FormelnPhR2SiX, PhRSiX2, PhSiX3, Ph3RSiX und/oder Ph3SiX, v/orinPh für Phenyl steht,
R Alkyl oder Alkenyl bedeutet undX Hydroxy oder einen in vivo unter Bildung einer Hydroxylgruppe leicht hydrolysierbaren Rest darstellt. - 2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß bei den angegebenen Formeln für die Wirkstoffe der Rest R für Methyl steht und der Substituent X Hydroxyl bedeutet.
- 3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer Wirkstoffmenge von 10 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht wird.
- 4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ferner einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.709824/0923 original inspected
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