DE2648832A1

DE2648832A1 - Antikonvulsives mittel

Info

Publication number: DE2648832A1
Application number: DE19762648832
Authority: DE
Inventors: Michael Lynn Chandler; Robert Harold Krahnke; Robert Ramsey Levier
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1975-12-15
Filing date: 1976-10-27
Publication date: 1977-06-16
Also published as: FR2335232A1; CA1058520A; US4039666A; BE849383A; JPS5272830A; SE7611235L; AU1850276A; JPS5327343B2; FR2335232B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Unterdrückung von Konvulsionen bei warmblütigen Tieren, und insbesondere ein Mittel zur Bekämpfung epileptischer Anfälle.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß bestimmte Phenylsilane bei Verabreichung an warmblütige Tiere antikonvulsiv wirksam sind. Unter antikonvulsiver Wirksamkeit wird dabei die Fähigkeit einer Verbindung verstanden, konvulsive Zustände zu beendigen oder zu blockieren, oder in einem weiteren Sinn auch die Fähigkeit, konvulsive Anfälle bei Patienten, die an Epilepsie leiden, zu Unterbindungen oder zu unterdrücken..

Das erfindungsgemäße antikovulsive Mittel ist gekennzeichnet durch einen zur Unterdrückung von Konvulsionen bei Tieren ausreichenden Wirkstoffgehalt eines Phenylsilans der Formeln

PhR₂SiX, PhRSiX₂, PhSiX₃₇ Ph₃RSiX und/oder Ph₃SiX,

Ph für Phenyl steht,

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R Alkyl oder Alkenyl bedeutet und

X Hydroxy oder einen in vivo unter Bildung einer Hydroxylgruppe leicht hydrolysierbaren Rest darstellt.

Beispiele geeigneter Alkyl- oder Alkenylreste sind Methyl, Vinyl, Allyl, Äthyl, Butyl oder Hexyl. Der Substituent R soll vorzugsweise weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten.

Einzelbeispiele für als erfindungsgemäße Wirkstoffe geeignete Phenylsilane sind PhSi(OH)₃, Ph(CH₃)Si(OH)₂ oder Ph(CH₃J₂SiOH, sowie bestimmte Silanolvorläufer, wie PhSi(OCH₃J₃, Ph (CH₃) Si(OCH₃)2, Ph(CH₃J₂SiOCH₂CH₃, Ph (CH₂CH₃)Si(OCH₂CH₃)₂ oder Ph(CH=CH₉)Si(OCH₅CH₃)2· Diese Silanolvorläufer enthalten siliciumgebundene Reste, die im Gastrointestinaltrakt oder im Blutstrom unter Bildung der wirksamen Phenylsilanole hydrolysiert werden. Es gibt eine Reihe bekannter an Organosiliciumverbindungen befindlicher hydrolysierbarer Gruppen. Im allgemeinen handelt es sich bei diesen Gruppen um organische Reste, wie Kohlenwasserstoffoxyreste, wobei jedoch andere ebenfalls geeignete Gruppen, wie beispielsweise die Gruppe -NH₂, nicht in die klassische Definition organischer Reste fallen. Zu Resten, die in vivo unter Bildung der =SiOH-Gruppe hydrolysieren (oder mit Wasser reagieren), gehören das Wasserstoff atom, Alkoxyreste der Formel -OR¹, worin R¹ für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, sowie Acyloxyreste der Formel -OCR¹', worin R¹' einen Alkylrest oder einen arylhal-

ti

tigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest unter Einschluß von Aryl, Alkylaryl oder Arylalkyl bedeutet. Weitere Beispiele leicht hydrolysierbarer Gruppen sind Aminreste der Formel -NR¹¹^₁. worin R¹¹¹ Wasserstoff oder einen alkyl- oder arylhaltigen Kohlenwasserstoff rest der oben beschriebenen Art bedeutet, Aminoxyreste der Formel -ONR"' , Ketoximreste der Formel -ON=CR' ,

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ir-

Amidoreste der Formel -N(R¹¹¹JC-R¹¹, Amidinoreste der Formel

Il

-NH-C-R¹¹ und Thioamidreste, wie -NH-C-R¹¹.

ti Il

NH S

Außer den =Si-O-C- und =Si-N-Bindungen ist auch die =Si-S-Bindung hydrolysierbar, und Beispiele für solche schwefelhaltige hydrolysierbare Reste sind Reste der Formeln -SR¹¹, -S-CR¹¹ oder -S-CR¹¹. Aus obiger Aufstellung wird somit klar,

Il Il

0 S

daß die =SiC-Bindung nicht mit Wasser reagiert, so daß Reste, wie -CH₃ oder C₅H₅, nicht als hydrolysierbare Gruppen anzusehen sind. Ferner wird darauf hingewiesen, daß bestimmte Gruppen, die äußerst langsam oder nur unter extremen Bedingungen hydrolysierren, in vivo nicht unter einer zur Bildung des Silanols ausreichenden Geschwindigkeit hydrolysieren und somit auch keine ausreichende antikovulsive Wirksamkeit besitzen. Eine derartige Gruppe ist der Butoxyrest. Um für eine Mischbarkeit und Löslichkeit in flüssigen pharmazeutischen Trägern zu sorgen, sollten die Kohlenwasserstoffreste R¹' sowie R"¹ vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder arylhaltige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen sein.

Die oben angeführte Aufstellung leicht hydrolysierbarer Reste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Es gibt vielmehr auch andere derartige hydrolysierbare Reste, beispielsweise cyclische Acyloxyreste, Mercaptoreste oder Aminreste, wie

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=SiNHCH„CH_NH, =SiOCCH„CO, ^SiOCH₀CH₀CO, =SiNC,-H.N,

ι £■ Z I Il ^ H ^- ^ Il ι Ö fi ι

" OO 0 CH₃ CH₃

C, =SiSCH_oCH_oS oder =SiS-CCH_oCH_oCS.

it Z Z H Z Z υ

0 SS

Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylsilane können ohne weiteres nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Durch Hydrolyse des entsprechenden Chlorsilans erhält man die Silanolverbindungen. In ähnlicher Weise lassen sich die Chlorsilane durch eine Chloraustauschreaktion mit der jeweils geeigneten organischen Verbindung auch in die gewünschten Silanolvorläufer überführen. Durch Umsetzen von Phenylmethyldichlorsilan mit dem entsprechenden Alkohol erhält man beispielsweise die beschriebenen Dialkoxysilane. Phenylmethyldichlorsilan läßt sich wahlweise auch in Gegenwart eines Säurebindemittels hydrolysieren, wodurch man zum beschriebenen Pheny1-raethylsilandiol gelangt. Das Phenymethylsilandiol ist ein kristalliner Feststoff, während die hydrolysierbaren Silane typische Flüssigkeiten darstellen.

Die angegebenen Silane lassen sich in jeder pharmazeutisch geeigneten Weise entweder oral oder parenteral verabreichen. Die jeweiligen Dosierungsformen des Silans können pharmazeutisch unbedenkliche Träger und sonstige herkömmliche Adjuvanzien enthalten. Die jeweils zu verabfolgende Dosis läßt sich oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen oder auch parenteral in Form injizierbarer Suspensionen oder Lösungen verabreichen. Beispiele geeigneter pharmazeutischer Träger sind Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser oder öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Mineralöl oder Sesamöl, wässrige Dextrose- oder damit verwandte Zuckerlösungen, sowie GIycole, wie Propylenglycol. Ferner lassen sich auch inerte

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feste Träger verwenden, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke oder Lactose. Andere geeignete pharmazeutische Träger gehen aus dem bekannten Buch "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin hervor.

Die erfindungsgemäß verwendeten Silane werden in derartigen Mengen verabreicht, daß sie zu einer wirksamen Unterdrückung von Konvulsionen bei Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Rennmäusen, Hunden, Affen oder Menschen, führen. Die jeweils optimale antikovulsive Menge ist abhängig vom jeweils verwendeten Silan (oder Silangemisch), der Größe und Art des zu behandelnden Tieres sowie der Stärke, und zwar sowohl hinsichtlich Dauer als auch hinsichtlich Häufigkeit, der konvulsiven Zustände beim jeweiligen Tier. Dosismengen von etwa 10 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht reichen im allgemeinen zu einer Verhinderung oder Verringerung des Eintritts konvulsiver Anfälle aus. Für größere Tiere werden Einheitsdosen von 100 bis 1000 mg Silan pro Tablette oder Kapsel oder von 25 bis 300 mg Silan pro ecm Lösung oder Dispersion vorgeschlagen. Die wirksame Dosis liegt auf jeden Fall immer ausreichend unterhalb der toxischen Menge (LDc_n) der erfindungsgemäß verwendeten Silane. Die wirksame Dosis liegt ferner auch ausreichend unterhalb denjenigen Mengen, die zu unerwünschten neurologischen Nebeneffekten, wie beispielsweise einer Sedierung, führen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert .

Beispiel 1

Die antikovulsive Wirksamkeit von Diphenylmethylsilanol wird durch das sogenannte Elektroschock-Untersuchungsverfahren ermittelt. Als Versuchstiere verwendet man erwachsene männliche Mäuse (Carworth CF 1 Stamm). Behandelt man die Tiere

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•ν

unter eine Folge von 0,1 Sekunden mit pulsierenden Gleichstromstößen von jeweils einer Millisekunde Dauer bei einer Spannung von 150 Volt und 100 Hz durch Corneal-Temporal-Elektroden, dann reagieren alle unbehandelten Mäuse durch eine tonische Streckung der Hinterpfoten. Ein Schutz vor entsprechenden Anfällen äußert sich durch eine Hemmung der tonischen Streckung. Entsprechende Tiergruppen (6 Mäuse pro Gruppe) erhalten oral verschiedene Mengen Diphenylmethylsilanol in einer Sesamölsuspension. Die Dosierungsmengen reichen von 10 bis 1000 mg pro kg, und die Elektroschockbehandlungen werden jeweils 2,4 und 6 Stunden nach Wirkstoff gäbe vorgenommen. Die zur Verhinderung von Konvulsionen bei der Hälfte der Tiere benötigte wirksame Dosis (ED₅₀) ergibt nach zweistündiger, vierstündiger und sechsstündiger Versuchsdauer Vierte von 52, 63 und 100 mg pro kg, wobei die entsprechenden Werte für den 95 % Sicherheitsintervall 23 bis 114 mg pro kg, 27 bis 141 mg pro kg und 47 bis 212 mg pro kg betragen.

Beispiel 2

Nach dem obigen Elektroschock-Untersuchungsverfahren ermittelt man ferner auch die antikonvulsive Wirksamkeit von Phenylmethyldimethoxysilan. Als Versuchstiere werden hierzu ebenfalls erwachsene männliche Mäuse (Carworth CF 1 Stamm) verwendet. Bei einer entsprechenden Behandlung mit pulsierenden Gleichstromstößen von jeweils einer Millisekunde Dauer und einer Spannung von 150 Volt bei 100 Hz durch Corneal-Temporal-Elektroden zeigen alle unbehandelten Mäuse eine tonische Streckung der Hinterpfoten. Die Ermittlung des Schutzes gegenüber entsprechenden Anfällen wird wie bei Beispiel 1 vorgenommen. Entsprechende Tiergruppen (10 Tiere pro Gruppe) erhalten oral verschiedene Mengen an Phenylmethyldimethoxysilan in Sesamöllösung. Die Wirkstoffdosen reichen von 25 bis 200 mg pro kg. Die Elektroschockbehandlungen werden 0,5 Stunden,

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1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden sowie 3 Stunden nach der Wirkstoffgäbe vorgenommen. Eine entsprechende Ermittlung der zur Verhinderung von Konvulsionen bei der Hälfte der Versuchstiere benötigten wirksamen Dosis (ED₁.-) zu den Zeitspannen 0,5, 1, 1,5,2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgäbe ergibt die Werte 52, 86, 64, 82 sowie 90 mg/kg.

Unter Anwendung des gleichen Elektrochock-UntersuchungsVerfahrens , wie es im ersten Absatz dieses Beispiels beschrieben wird, gibt man entsprechenden Tiergruppen (10 Tiere pro Gruppe) intraperitoneal verschiedene Mengen Phenylmethyldimethoxysilan in einer Sesamöllösung. Die Dosierungsmengen reichen von 25 bis 200 mg pro kg. Die Behandlungen durch Elektroschock werden jeweils 0,5, 1, 1,5, 2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgabe durchgeführt. Die zur Verhinderung von Konvulsionen bei der Hälfte der Tiere erforderliche wirksame Dosis (ED₅₀) ergibt bei Bestimmungen von 0,5, 1, 1,5, 2 sowie 3 Stunden nach Wirkstoffgäbe Werte von 45, 65, 52, 51 sowie 70 mg pro kg.

Beispiel 3

Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Elektroschock-Unter suchungsver fahren ermittelt man auch die antikonvulsiven Wirksamkeiten verschiedener anderer Silane.

Die für diese anderen Silane erhaltenen ED_5Q-Werte gehen aus der folgenden Tabelle I hervor, und die LD _g -Werte für typische Silane sind in Tabelle II angeführt.

Zur Untersuchung der relativen sedierenden Wirksamkeit der verschiedenen Silane ermittelt man die Fähigkeit einer jeden derartigen Verbindung zur Potenzierung der Wirkung von Hexobarbital. Als Versuchstiere werden für jedes Silan zwei Gruppen männlicher Mäuse (Carworth CF 1 Stamm) herangezogen. Man arbeitet mit zwei

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Tiergruppen (6 Tiere pro Gruppe), wobei man einer Tiergruppe 90 Minuten vor Verabfolgung von Hexobarbital oral 316 mg des jeweils zu untersuchenden Silans in einem Sesamölträger pro kg gibt. Die Verabreichung von Hexobarbital erfolgt durch intraperitoneale Injektion von jeweils 100 mg pro kg hiervon in einer Salzlösung als Träger. Diejenige Zeit, die vom Aufhören des Streckreflexes bis zur Rückkehr des Streckreflexes vergeht, wird als Ruhezeit angegeben. Unter einer Potenzierung von Hexobarbital durch das jeweils verwendete Silan wird das Verhältnis der mittleren Ruhezeit der Gruppe der mit Silan behandelten Versuchstiere dividiert durch die mittlere Ruhezeit der nicht mit Silan behandelten Gruppe der Kontrolltiere verstanden.

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Tabelle

Klasse

Antikonvulsive Wirksamkeit verschiedener Silane

Zeit nach der Verabreichung

(Std.) ⁽¹⁾

MES

ED ,---Werte (mg/kg) Schutz im
Vergleich zu

Pentylentetrazol

(3)

Potenzierung von

Hexobarbita]

PK₂Si-X

Ri

-CHj

-OH

2	52
H	63
6	100

3/6

PK-Si-X t

Ra

Ph₃SiX

-CHs

-CH.

CH₃	-OH	2 6	118 135 110
CH₃	-OC₂H₉ .	2 H 6	200 213 350
	. -OH	2 H 6	105 60 110

2/6

n.p,

2,7

ro

CD

co

co - 9 -ivi

Tabelle

(Fortsetzung)

Klasse

PhSl-X₂ t

O CD CX) K>

-CH₃ -CH₃ -OHs -OHj -CHj -C₂H₅ -C₂H₅ -CH=CH₂ -

X	Zeit nach der Verabreichung (Std.)⁽¹⁾	MES⁽²⁾ EDc-j-Werte (mg/kg)	Schutz im Vergleich zu (3) Pentylentetrazol	(4) Potenzierung von Hexobarbital	1
OH	2 4 6	80 110 80	2/6	1,8	\
OCH₃	2 4 6	56 50 106	2/6	• ¹I²
OC₂H₃	2 4 6	180 31 220	n.p.	1,1
OCH(CH	3)2 2 Ii	94 Oh	2/6	1,8	CD
	H 6	OH 41			OO OO ISJ
OCCH₃ Il 0	2 4 6	200 125 142	n.p.	1,8
OH	2 4 6	120 I6O	6/6	1,7
OC₂H₃	2 4 6	150 I8O 64	4/6	1,8
OC₈H₅	2 4 6	170 200 200	1/6	0,9

Klasse

ί PhSiX₃

R-,

^R2

-OCH;

-OC₂H₃

Tabelle	I (Fortsetzung)	Schutz im Vergleich zu	Potenzierung von
Zeit nach der Verabreichung	MES ^ EDgQ-Werte	(3) Pentylentetrazol '	Hexobarbital
(Std.) ⁽¹⁾	(mg/kg)	n,p.
2 6	560 300 l60	n.p.	⁷ 1
2 4 6	170 31 220	n.p.	2,1 *
i»)a 2 4 6	n.p. >1000 800

- 11 -

OO OO CO !SJ

Erläuterung der bei obiger Tabelle I angeführten verschiedenen

Indices

1. Das zu untersuchende Silan wird oral in einem Sesamölträger zum Zeitpunkt 0 verabreicht.

2. M.E.S. = maximaler Elektroschoekversuch;

ED(-_n-Werte = diejenige Wirkstoffdosis, die einer entsprechenden Berechnung zufolge zu einem Schutz von 50 % der Mäuse gegenüber einer tonischen Konvulsion der Streckmuskeln führt. Die Dosierungsmengen betragen 10 bis 1000 mg pro kg.

3. Die subkutane Verabreichung von Pentylentetrazol in einer Menge von 80 mg pro kg führt bei 90 % der Kontrollmäuse zu clonischen Konvulsionen. Die in der Tabelle angegebenen Werte stellen die Anzahl der von clonischen Konvulsionen geschützten Mäuse dividiert durch die Anzahl der untersuchten Mäuse bei einer Wirkstoffdosierung von 316 mg pro kg dar.

4. Potenzierung von Hexobarbital: Die entsprechenden Versuchswerte stellen Verhältniswerte aus den Ruhezeiten der mit 316 mg pro kg Wirkstoff sowie mit 100 mg pro kg Hexobarbital behandelten Tiere dividiert durch die Ruhezeiten der lediglich mit Haxobarbital allein behandelten Tiere dar. Die Abkürzung n.p. bedeutet, daß sich kein Schutz feststellen läßt.

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Tabelle II

LD₅ -Werte¹

LD₅ -Werte (95 % Sicherheitsinter-Ve r bindung vall) (mg/kg)

PhSi(OCH₃J₂

CH₃ 5370 (4260 - 7000)

PhSiOCH₂CH₃

)_o 5380 (4320 - 6770)

PhSi(OCH₀CH₀)- 5140 (4130 - 6440)

Ph₀SiOH

¹ J.

CH., > 5000

Für diesen Versuch werden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25 g verwendet. Jede Verbindung wird oral in SesamÖl in Dosierungsmengen von 648 bis 8333 mg pro kg verabreicht, mit Ausnahme der Verbindung Ph₀SiOH, bei der die höchste Wirkstoff-

CH₃

menge 5000 mg pro kg beträgt. Die Mäuse werden 14 Tage lang beobachtet, wobei man die Anzahl der eingegangenen Tiere ermittelt. Die LDj-Q-Werte werden nach der Methode von Finney berechnet.

Bei keiner der angewandten Dosierungsmengen gehen Mäuse ein.

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Claims

Patentansprüche

1 . Antikonvulsives Mittel gekennzeichnet durch einen zur Unterdrückung von Konvulsionen bei Tieren ausreichenden Wirkstoffgehalt eines Phenylsilans der Formeln

PhR₂SiX, PhRSiX₂, PhSiX₃, Ph₃RSiX und/oder Ph₃SiX, v/orin

Ph für Phenyl steht,
R Alkyl oder Alkenyl bedeutet und

X Hydroxy oder einen in vivo unter Bildung einer Hydroxylgruppe leicht hydrolysierbaren Rest darstellt.
2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß bei den angegebenen Formeln für die Wirkstoffe der Rest R für Methyl steht und der Substituent X Hydroxyl bedeutet.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer Wirkstoffmenge von 10 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht wird.
4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ferner einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

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