DE2643670C2 - 5-Benzyl-4-pyrimidone derivatives, their salts with acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
5-Benzyl-4-pyrimidone derivatives, their salts with acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compoundsInfo
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Description
Het-CH2-Z-CH2-CH2-NH:Het-CH 2 -Z-CH 2 -CH 2 -NH:
(Π)(Π)
Bedeutung haben, mit einem 4-Pyrimidon-Derivat der allgemeinen Formel III umsetztHave meaning with a 4-pyrimidone derivative of the general formula III
CH2-CH 2 -
in der Het und Z die in Anspruch 1 angegebenein the Het and Z specified in claim 1
in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführtin which B has the meaning given in claim 1 and Q is a lower alkylthio radical, a Represents a benzylthio group, a halogen atom or another reactive radical which is present in the Reaction with an amine is displaced, and optionally the compound obtained with a organic or inorganic acid converted into a salt
4. Arzneimittel mit Histamin-Hi- und -H2-Rezeptorblocker-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.4. Medicines with histamine-Hi- and -H2-receptor blocker effect, characterized by a content of a compound according to claim 1.
In der DE-OS 24 21 548 sind unter anderem 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate der allgemeinen FormelDE-OS 24 21 548 includes 5-benzyl-4-pyrimidone derivatives of the general formula
R-NHR-NH
beschrieben, in der Y1 und Y2 bei gleicher oder verschiedener Bedeutung Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen, und R einen Rest der allgemeinen Formeldescribed, in which Y 1 and Y 2 represent hydrogen atoms, lower alkyl, aryl or aralkyl radicals with identical or different meanings, and R is a radical of the general formula
Het —CH2-Z-(C H2)--Het —CH 2 -Z- (CH 2 ) -
bedeutet, in der Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome. Amino- oder Hydroxylgruppen substituierten Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rest, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isoihiazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat. Ebenfal.1·= sind Tautomere dieser Verbindungen und ihre Wirksamkeit als Histamin-H2-Antagonisten beschrieben.means, in the Het one optionally through lower alkyl radicals, halogen atoms. Heterocyclic radical containing amino or hydroxyl groups substituted nitrogen atoms, such as an imidazole, pyridine, thiazole, isoihiazole or thiadiazole group and Z is a sulfur atom or a methylene group and η is 2 or 3. Also. 1 · = tautomers of these compounds and their effectiveness as histamine H2 antagonists are described.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, spezielle 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel zu entwickeln, die eine größere Wirksamkeit als Histamin-Hi-Antagonisten als die bekannten 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate besitzen und überdies neben ihrer Wirksamkeit als Histamin-H2-Antagonisten auch als Histamin-HrAntagonisten wirksamThe invention is based on the object of developing special 5-benzyl-4-pyrimidone derivatives of the above general formula which are more effective as histamine Hi antagonists than the known 5-benzyl-4-pyrimidone derivatives and, moreover, besides their effectiveness as histamine H2 antagonists also effective as histamine H r antagonists
ho sind. Diese Aufgebe wird durch die Erfindung gelöst.ho are. This problem is solved by the invention.
Die Erfindung betrifft somit den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention thus relates to the subject matter characterized in the preceding claims.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-The salts can be from inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide
hj säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.hj acid, hydriodic acid, sulfuric acid or maleic acid, derive.
Die »niederen Alkylreste« enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die Methylgruppe.The “lower alkyl radicals” contain 1 to 4 carbon atoms, the methyl group is preferred.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:Particularly preferred compounds of the present invention are:
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyI-2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethyI-
amino]-5-(4-chIorbenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(2-ThiazoIylmethyIthio)-äthylÄmino]-amino] -5- (4-chlorobenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (2-ThiazoIylmethyIthio) -äthylÄmino] -
5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-5- (4-chlorobenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino] -5- (3-chlorobenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-(3,4-dichIorbenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino] -5- (3,4-dichlorobenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-MethyI-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-(4-methoxybenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino] -5- (4-methoxybenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-MethyI-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-(4-methy!benzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino] -5- (4-methylbenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon,amino] -5- (3-methoxybenzyl) -4-pyrimidone,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethyIthio)-äthyl-2- [2- (5-MethyI-4-imidazolylmethyIthio) -ethyl-
amino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino] -5- (2-chlorobenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-MethyI-4-imidazolylmethylthio) ethyl
amino]-5-[5-(Jß-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyr-amino] -5- [5- (Jβ-benzodioxolyl) methyl] -4-pyr-
imidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyIthio)-äthyl-imidon,
2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethyIthio) -ethyl-
aniino]-5-(3-äthoxybenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazoIylmethylthio)-äthyl-aniino] -5- (3-ethoxybenzyl) -4-pyrimidone,
2- [2- (5-methyl-4-imidazoIylmethylthio) -ethyl-
amino]-5-(3-benzyIoxybenzyl)-4-pyriiT4don.amino] -5- (3-benzyoxybenzyl) -4-pyriiT4done.
Die 4-Pyrimidon-Derivate der allgemeinen Formel I liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyriinidon-Formen vor. In geringerem Ausmaß existieren auch Tautomeriegleichgewichte mit den entsprechenden Hydroxyverbindungen. Die Pyrimid'ngruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:The 4-pyrimidone derivatives of the general formula I are in tautomeric equilibrium with the corresponding ones 6-pyriinidone forms. To a lesser extent, tautomeric equilibria also exist the corresponding hydroxy compounds. The pyrimid group itself can exist in the following tautomeric forms:
— Ν Η- Ν Η
OHOH
Der heterocyclische Rest Hei kann ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen.The heterocyclic radical Hei can also exist in various tautomeric forms. the The present invention relates to all possible tautomeric forms.
Die erfindungs/reniäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel IIThe invention / reniiessen compounds of the general Formula I can by reacting an amine of the general formula II
HeI-CH2-Z-CH2-CH2-NH2 HeI-CH 2 -Z-CH 2 -CH 2 -NH 2
in der Het und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimid-4-on-Derivat der allgemeinen Formel IIIin Het and Z the meaning given above have, with a pyrimid-4-one derivative of the general formula III
(III)(III)
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei etwa 1500C oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.in which B has the meaning given above and Q represents a lower alkylthio radical, a benzylthio group, a halogen atom or another reactive radical which is displaced on reaction with an amine. The reaction is preferably carried out without solvent at about 150 0 C or in the presence of a solvent such as pyridine, at the reflux temperature.
Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.The compounds according to the invention obtained can by reacting with an inorganic or organic acid can be converted into a salt. The salts are prepared in a manner known per se by reacting the free base with an acid, for example in a lower aliphatic alcohol or with an anion exchanger.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the general formulas II and III can be prepared by methods known per se getting produced.
Die Amine der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in den GB-PS 13 05 547 und 13 38 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The amines of the general formula II can, for example, according to the in GB-PS 13 05 547 and 13 38 169 described process can be produced.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen (II) Rezeptoren, die von den allgemein als »Antihistamini-Many of the substances physiologically active in the body combine during the time of their Effectiveness with certain sites known as receptors. Histamine is one such substance with a Number of biological effects. The biological (II) receptors that are commonly known as »antihistamine
ka« bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother, Bd. 27 [1966], S. 427) ah Histamin-Hi-Rezeptoren bezeichnet. Arzneimittel, die die Histamin-Ht-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin-Hi-Antagonisten bezeichnet Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die Histamin-Hi-Antagonisten nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 [1972], S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin-H2-Rezeptoren nennt. Histamin-^-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden, Verbindungen, die Histamin-H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin-H2-Atagonisten genannt. Sie wirken, z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z. B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin-Hj- und -H2-Antagonisten nützlich.Known compounds such as mepyramine, diphenhydramine and chlorpheniramine are blocked by Ash and Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother, Vol. 27 [1966], p. 427) as histamine-Hi receptors. Drugs that block the histamine H t receptors are hereinafter referred to as histamine Hi antagonists. However, another part of the biological effects of histamine is not inhibited by the histamine Hi antagonists. Effects of this type, inhibited by a compound, reported by Black et al. (Nature, Vol. 236 [1972], p. 385) is referred to as burimamide, are transmitted through receptors that Black et al. Called histamine H2 receptors. Histamine - ^ - receptors are histamine receptors that are not blocked by mepyramine but by burimamide. Compounds that block histamine H2 receptors are called histamine H2 atagonists. They act e.g. B. as inhibitors of gastric acid secretion, as anti-inflammatory drugs and on the cardiovascular system, e.g. B. as a blocker of the effects of histamine on blood pressure. A combination of histamine Hj and H2 antagonists is useful in the treatment of certain conditions, such as inflammation, and in the inhibition of the effects of histamine on blood pressure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin-Hi-Antagonisten als auch als Histamin-H2-Antagonisten besitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Verabreichung von Histamin-H2-Antagonisten nützlich ist, als auch vonThe compounds of the general formula I according to the invention are valuable medicinal substances which both Have effectiveness as histamine Hi antagonists as well as histamine H2 antagonists. So you can can be used both in the treatment of diseases in which an administration of Histamine H2 antagonists are useful as well
solchen, bei denen eine Kombination von Histamin-H|- und -Hr Antagonisten erwünscht istthose in which a combination of histamine-H | - and -Hr antagonist is desired
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin-H2-Rezeptorblocker, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin-Hi-Antagonisten, wie Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 16 Mikromol/kg. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen in diesem Test bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg mindestens eine 50prozentige Hemmung. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin-H|-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmtThe compounds of general formula I are histamine H2 receptor blockers, that is, they block the biological effects of histamine are unlike those of histamine Hi antagonists such as mepyramine, however blocked by burimamide. You inhibit z. B. histamine-stimulated acid secretion in perfused stomachs of urethane anesthetized Rats at intravenous doses of 0.5 to 16 micromoles / kg. Many of the compounds of the invention cause at least 50 percent inhibition in this test at doses of 1 to 10 micromoles / kg. The test procedure is described in the Ash and Schild publication cited above. Even other effects of histamine that are not caused by histamine H | receptors, such as the Effect on the isolated right atrium of the guinea pig and on the isolated rat uterus, are inhibited by the compounds according to the invention
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.The compounds of the invention inhibit the normal secretion of gastric acid as well as that gastric acid secretion caused by pentagastrin or food intake.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Dosis von etwa 500 Mikromol/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert Die Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Katzen zeigt daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.In addition, the compounds according to the invention have an anti-inflammatory effect, as in the rat paw test has been proven. The volume of the rat paw is determined by subcutaneous administration of a dose of approximately 500 Micromol / kg of a compound of the general formula I reduces the measurement of blood pressure from anesthetized cats shows that the compounds according to the invention the vasodilating effect of the Inhibit histamine.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50prozentigen Hemmi -ig der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei geringeren Dosen als 10~5 Mol/kg erreicht wird.The activity of the compounds according to the invention is shown in the 50 percent inhibition of gastric acid secretion in the anesthetized rat, which is achieved with many of the compounds of the general formula I according to the invention at doses of 1 to 10 micromol / kg, and in the 50 percent inhibition of histamine induced tachycardia in the isolated right atrium of the guinea pig, which is kg achieved with many of the compounds of general formula I according to the invention at doses below 10 -5 mol /.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch Histamin-Hi-Rezeptorblocker, d. h. sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Dosen ab ΙΟ-5 Mol/kg die durch Histamin stimulierten Kontraktionen ή des isolierten Krummdarms des Meerschweinchens.The compounds of general formula I are also histamine Hi receptor blockers, ie they block the biological effects of histamine, which are blocked by mepyramine, diphenhydramine and chlorpheniramine. For example, the compounds according to the invention inhibit the action of histamine on the isolated ileum of the guinea pig. Many of the compounds of the general formula I according to the invention, at doses from ΙΟ- 5 mol / kg, inhibit the histamine-stimulated contractions ή of the isolated ileum of the guinea pig.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und b5 Stearinsäure Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.For therapeutic use, the compounds according to the invention are in customary dosage forms administered as the active ingredient at least one of these compounds in the basic form or in Contain the form of a salt with an acid and carriers and / or diluents. The carrier can be solid or liquid. Specific examples of solid carriers are kaolin, sugar, talc, gelatin, Agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate and b5 Stearic Acid Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil and water.
Die erfindungsgi.näßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger könnep die Präparate tablettiert in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht werden.The compounds according to the invention can be can be packaged in a wide variety of dosage forms. When using solid supports, the Preparations made into tablets in powder or granulate form, filled into hard gelatine capsules or into lozenges or Candies are processed. The amount of the solid carrier can be in a relatively wide range preferably about 25 mg to 1 g are used when using a liquid carrier the preparation can be as syrup, emulsion, soft gelatin capsule, injection preparation as aqueous or non-aqueous Suspension to be administered.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.The medicaments are by customary methods, such as mixing, granulating, compressing or by Dissolve the ingredients prepared in the desired form They can be given orally or parenterally will. Preferably the dosage unit contains the drug in an amount of 50 to 250 mg. the Daily dose can be 150 to 1500 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
B eisρ ie' \ B eisρ ie ' \
2-[2-(5-Methyi-4-imidazoiyimethyi hio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon 2- [2- (5-Methyi-4-imidazoiyimethyi hio) -ethylamino] -5- (4-chlorobenzyl) -4-pyrimidone
a) Eine Lösung von 50,5 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracil, 28,4 g Methyljodid und 8,2 g Natriumhydroxid in 20i» ml Wasser und 400 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 60° C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 48,6 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194° C.a) A solution of 50.5 g of 5- (4-chlorobenzyl) -2-thiouracil, 28.4 g of methyl iodide and 8.2 g of sodium hydroxide in 20 ml of water and 400 ml of ethanol are used for 30 minutes Stirred 60 ° C and then cooled to room temperature. The precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from a mixture of methanol and ethanol. Yield 48.6 g of 5- (4-chlorobenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone with a melting point of 193 ° to 194 ° C.
b) 17,7g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 11,4g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 5 Stunden auf 145 bis 150° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert Sodann wird die erhaltene freie Base abdekantiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 204,5 bis 206° C erhalten.b) 17.7 g of 5- (4-chlorobenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 11.4 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine are intimately mixed and heated to 145 to 150 ° C for 5 hours. After cooling down, this will be The reaction mixture is digested with water. The free base obtained is then decanted off and removed from methanol recrystallized. The title compound with a melting point of 204.5 ° to 206 ° C. is obtained.
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylrnethylthio)-äthylamino]-5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (4-methylbenzyl) -4-pyrimidone dihydrochloride
Gemäß Beispiel la) werden 4,65 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-thiouracil in 5-(4-MethyIbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 208,5 bis 2110C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt. Anschließend werden 1,6 g 5-(4-Methylbei»zyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel Ib) mit 1,2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyliiiethyI-thio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 197 bis 198,5° C erhalten.According to Example la) are 4.65 g of 5- (4-methylbenzyl) -2-thiouracil in 5- (4-MethyIbenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone melting at 208.5 to 211 0 C after recrystallization from converted to a mixture of methanol and ethanol. Then 1.6 g of 5- (4-methyl-zyl) -2-methylthio-4-pyrimidone according to Example Ib) are reacted with 1.2 g of 2- (5-methyl-4-imidazolyliiiethyI-thio) ethylamine and then reacted acidified with a dilute solution of hydrogen chloride in ethanol. The solution obtained is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol. The title compound with a melting point of 197 ° to 198.5 ° C. is obtained.
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochIorid 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-chlorobenzyl) -4-pyrimidone dihydrochloride
a) 4,25 g Natriumdraht in 110 ml wasserfreiem Diäthyläther ν ?rden innerhalb von 6 Stunden unter Rühren und Kühlen mit einum Eis-Kochsalzbad mit 39,3 g 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester unda) 4.25 g of sodium wire in 110 ml of anhydrous diethyl ether ν? rden within 6 hours Stirring and cooling with an ice-common salt bath containing 39.3 g of ethyl 3- (3-chlorophenyl) propionate and
14,9 g Ameisensäureäthylester versetzt, danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 7 Stunden mit 14,05 g Thioharnstoff und 100 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 4 versetzt. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(3-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 192 br. 1950C erhalten.14.9 g of ethyl formate are added, the mixture is then stirred at room temperature for 18 hours and then evaporated to dryness. The residue obtained is refluxed for 7 hours with 14.05 g of thiourea and 100 ml of ethanol and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water and acetic acid is added to pH 4. The resulting colorless precipitate is filtered off, washed and recrystallized from ethanol. It is the 5- (3-chlorobenzyl) -2-thiouracil from F. 192 br. 195 0 C received.
b) Gemäß Beispiel In) werden 3.1 g 5-( J-Chlorbcnzyl)-2-niethyllhio-4-pynmidon vom K. 178.5 bis !80.5"C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1.8 g der erhaltenen Verbindung gemäß Beispiel Ib) mit 1,14 g 2-(5-Methvi-4-imidazolylmethvlthio)-äthylamin umgesetzt, anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und schließlich aus Äthanol umkristaiiisiert. Es wk-i die Titeiverhind'ing vom F. 212.5 bis 216C erhalten.b) According to Example In), 3.1 g of 5- (J-chlorobenzyl) -2-niethyllhio-4-pynmidone from K. 178.5 to 80.5 "C are converted after recrystallization from ethanol. 1.8 g of the compound obtained are then converted according to Example Ib ) 1.14 g of 2- (5-Methvi-4-imidazolylmethvlthio) -ethylamine implemented, then treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol and finally umkristaiiisiert from ethanol. There wk-i the Titeiverhind'ing mp 212.5 to 216C obtain.
2-[2-(5-Methyl-4-imida/olylmethylthio)-athylamino]-■)-U.4-dichlorben/vl)-4-pyrimidon-dihydroi:h!orid 2- [2- (5-methyl-4-imida / olylmethylthio) -ethylamino] - ■) -U.4-dichlorobene / vl) -4-pyrimidone-dihydroi: h! Orid
a) Gemäß Beispiel 3a) werden 48.9 g 3(3.4-Dichlorphenyl)-propn~ >nsäureäthylester in 5-(3.4-Dichlorben-/yl)-2-thiouracil vom F. 232.·) bis 233,5"C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt.a) According to Example 3a), 48.9 g of 3 (3,4-dichlorophenyl) propn ~ > Ethyl ester in 5- (3.4-dichlorobenzene / yl) -2-thiouracil from F. 232. ·) to 233.5 "C after the Recrystallize converted from a mixture of methanol and ethanol.
b) Gemäß Beispiel !a) werden 5.7g 5 (3.4-Dichlor benzyl)-2-thiouracil in 5 (3.4-Dichlorbenzol)-2-methylthiu-4-pyrimidon '.om F. 216 und 2'8"C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure umgewandelt.b) According to example! a) 5.7g 5 (3.4-dichloro benzyl) -2-thiouracil in 5 (3.4-dichlorobenzene) -2-methylthiu-4-pyrimidone '.om F. 216 and 2'8 "C after recrystallization from acetic acid.
c) Die Umsetzung von 2.1 g 5-(3.4-Dichiorbenzy!)-2-methylihio-4-pynmidon gemäß Beispiel 2 mit 1.2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmeth>lthio)-äthylamin ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Methanol die Titelverbindung vom F. 235.5 bis 238.5'C.c) The implementation of 2.1 g of 5- (3.4-Dichiorbenzy!) - 2-methylihio-4-pynmidon according to Example 2 with 1.2 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmeth> lthio) ethylamine results after recrystallization from a mixture of water and methanol, the title compound of F. 235.5 to 238.5'C.
2-[2-(5-Me'h\!-4-!mida/olylrnethylthio)-äthylamino]-5-(4-me;hoxyben/yl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid 2- [2- (5-Me'h \! - 4-! Mida / olylmethylthio) ethylamino] -5- (4-me; hoxyben / yl) -4-pyrimidone dihydrochloride
3.0 g 5-(4-Methoxybenzyl)-2-methvlthio-4-pyrimidon und 1.95 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und unter häufigem Rühren 6 Stunden auf 135 bis 140"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heißem Wasser digeriert, f.'iriert. mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Losung wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert, zur Trockne e;ngedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristalüsiert. Es wird die Tiieiverbindurig vom F. 198 bis 200"C erhalten.3.0 g of 5- (4-methoxybenzyl) -2-methethio-4-pyrimidone and 1.95 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine are intimately mixed and heated to 135 to 140 "C for 6 hours with frequent stirring. After the Cooling, the reaction mixture is digested with hot water, f.'iriert. with anhydrous diethyl ether washed and dissolved in isopropanol. The solution obtained is with a dilute solution of Hydrogen chloride acidified in ethanol, evaporated to dryness and the residue recrystallized from ethanol. The Tiieiverbindurig from the F. 198 to 200 "C obtain.
2-[2-{2-Thiazo!y!methylthio)-äthylamino]-5-(4-ch!orbenzyl)-4-pynmidon-monohydrochlorid 2- [2- {2-Thiazo! Y! Methylthio) ethylamino] -5- (4-ch! Orbenzyl) -4-pynmidone monohydrochloride
1.36 g 5-(4-ChIorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 0.9 g 2-{2-Thiazoly!methylthio)-äthy!amin werden innig vermischt und 37; Stunden auf 130 bis 135=C erhitzt- Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsa'jre behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 172,5 bis 174,5°C erhalten. 1.36 g of 5- (4-chlorobenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 0.9 g of 2- {2-thiazolymethylthio) ethyamine are intimately mixed and 37; Hours at 130 to 135 = C erhitzt- After cooling, the reaction mixture is treated with 2-n Salzsa'jre and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol. The title compound with a melting point of 172.5 ° to 174.5 ° C. is obtained.
B e i s ρ i e I 7B e i s ρ i e I 7
2 T2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-j (3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon-dinydrochlorid 2 T2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino] - j (3-methoxybenzyl) -4-pyrimidone-dinydrochloride
Gemäß Beispiel la) werden 16,1 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio- 4-pyrimidon vom F. 143 bis 144°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. According to Example la) 16.1 g of 5- (3-methoxybenzyl) -2-thiouracil are converted into 5- (3-methoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone with a melting point of 143 to 144 ° C. after recrystallization from ethanol .
3,0 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-rnethylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel Ib) mit 2.1 g 2-(5-Methyl-1 irnidazolylmethy!thio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 17 3 bis I 75.5'1C erhalten.3.0 g of 5- (3-methoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone are reacted according to Example Ib) with 2.1 g of 2- (5-methyl-1 imidazolylmethy! Thio) ethylamine and then with a solution of hydrogen chloride in Ethanol treated. After recrystallization from ethanol, the title compound of mp 17 3 to I 75.5 ' 1 C is obtained.
2 [2 (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) äthylamino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dih\clrochlorid 2 [2 (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (2-chlorobenzyl) -4-pyrimidone dihydrochloride
a) Gemäß Beispiel 3a) werden 48.4 g 3-(2-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 223 bis 224C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.a) According to Example 3a), 48.4 g of ethyl 3- (2-chlorophenyl) propionate are obtained in 5- (2-chlorobenzyl) -2-thiouracil converted from mp 223 to 224C after recrystallization from methanol.
b) Gemäß Beispiel la) werden 5.05 g 5-(2-Chlorben-/yl)-2-thi(;i}ipacil in 5(2-Chlorbenzyl) ■ 2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 171 bis 173"C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1.6 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2- met hylthio-4-py rimidon gemäß Beispiel Ib) mit 1.03 g 2-(5-Methyl-4imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 21 5 bis 219'C erhalten.b) According to Example la) 5.05 g of 5- (2-chlorobenzyl) -2-thi (; i} i p acil in 5 (2-chlorobenzyl) ■ 2-methylthio-4-pyrimidone from F. 171 to 173 "C after recrystallization from ethanol. Then 1.6 g of 5- (2-chlorobenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone according to Example Ib) are reacted with 1.03 g of 2- (5-methyl-4imidazolylmethylthio) ethylamine and then treated with a dilute solution of hydrogen chloride in ethanol.After recrystallization from a mixture of methanol and ethanol, the title compound is obtained with a temperature of 21.5 to 219 ° C.
B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9
2-[2-(5-Methyl-4-imidazo!ylmethylthio)-äthvIamino]-2- [2- (5-methyl-4-imidazo! Ylmethylthio) -äthvIamino] -
5-[5-(l,3-benzodio\olyl)- met hy l]-4-py rimidon -dihy-5- [5- (l, 3-benzodio \ olyl) - met hy l] -4-py rimidone -dihy-
drochloridhydrochloride
a) Gemäß Beispie! 3a) werden 17,5 g 3-[5-(1.3-Benzodio\olyl)]-propionsäureäthylester in 5-[5-(1.3-Benzodioxolyi)-methyl]-2-thiouracil vom F. 158 bis I59CC nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1 : 1 umgewandelt.a) According to the example! 3a) 17.5 g of 3- [5- (1.3-Benzodio \ olyl)] - propionic acid ethyl ester in 5- [5- (1.3-Benzodioxolyi) methyl] -2-thiouracil from the mp 158 to 159 C C after Recrystallize from a mixture of ethanol and methanol in a ratio of 1: 1.
b) Gemäß Beispiel la) werden 2.9g 5-[5-(!.3-Benzodioxoly1)-methylj-2-thiouracil in 5-[5-(1.3-Benzodioxolvl)-rnethy1]-2-methy!thio-4-pynmidon vom F. 197 bis 198=C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt.b) According to Example la), 2.9g of 5- [5 - (!. 3-Benzodioxoly1) -methylj-2-thiouracil in 5- [5- (1.3-Benzodioxolvl) -methyl] -2-methy! thio-4- Converted pynmidon from m.p. 197 to 198 = C after recrystallization from acetonitrile.
1.2 g 5-[5-(lJ-Benzodioxolyl)-methyl]-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel Ib) mit 0.77 g 2-(5-Methyi-4-imidazo!y!methylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 230 bis 232;C erhalten.1.2 g of 5- [5- (lJ-benzodioxolyl) methyl] -2-methylthio-4-pyrimidone are reacted according to Example Ib) with 0.77 g of 2- (5-methyl-4-imidazo! Y! Methylthio) ethylamine and then treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol. After recrystallization from ethanol, the title compound has a melting point of 230 to 232 ; C received.
2-[2-{5-Methyi-4-imidazo!ylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-äthoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid2- [2- {5-Methyi-4-imidazo! Ylmethylthio) ethylamino] -5- (3-ethoxybenzyl) -4-pyrimidone dihydrochloride
Gemäß Beispiel la) werden 5.0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyr- According to Example la) 5.0 g of 5- (3-ethoxybenzyl) -2-thiouracil in 5- (3-ethoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyr-
imidon vom F. 136 bis 138°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel lb)mit 1,25 g2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 176 bis 178°C erhalten.imidon from mp 136 to 138 ° C after recrystallization converted from acetonitrile. 2.0 g of 5- (3-ethoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone are according to Example lb) with 1.25 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine reacted and then treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol. After this The title compound with a melting point of 176 ° to 178 ° C. is obtained after recrystallization from ethanol.
Beispiel 11Example 11
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthi«i)-äthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthi «i) ethylamino] -5- (3-benzyloxybenzyl) -4-pyrimidone dihydrochloride
Gemäß Beispiel la) werden 4,6 g 5-(3-Ben7.yloxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 176 bis 178" C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester umgewandelt. 2.0 g 5(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimi-(lon werden gemäß Beispiel Ib) mit 1,0 g 2-(5-Methyl-4-According to Example la), 4.6 g of 5- (3-Ben7.yloxybenzyl) -2-thiouracil in 5- (3-Benzyloxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone from the mp 176 to 178 "C after the Recrystallize converted from ethyl acetate. 2.0 g of 5 (3-benzyloxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimi- (ion are according to Example Ib) with 1.0 g of 2- (5-methyl-4-
Beispiel 17Example 17
Die Umsetzung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-propionsäureäthylester mit Dimethoxymethan und die Verwendung des erhaltenen Produktes anstelle des 3-(3-ChIorphenyl)-propionsäureäthylesters bei der Umsetzung gemäß Beispiel 4 ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyltbio)-äthylamino]-5-[3-(methoxymethoxy)-ben- zyl]-4-pyrimidon, aus dem nach der Umsetzung mit Salzsäure das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten wird.The implementation of ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate with dimethoxymethane and the use of the product obtained instead of the ethyl 3- (3-chlorophenyl) propionate in the reaction according to Example 4 gives 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethyltbio) ethylamino] -5- [3- (methoxymethoxy) -ben- zyl] -4-pyrimidone, from which, after the reaction with hydrochloric acid, the 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-hydroxybenzyl) -4-pyrimidone is obtained.
Beispiel 18Example 18
Gemäß Beispiel 3 (a) werden 37,5 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester zum 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-thiourazil umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 236 bis 237° C.According to Example 3 (a), 37.5 g of ethyl 3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionate are obtained converted to 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-thiourazil. After recrystallization from ethanol the compound melts at 236 to 237 ° C.
schließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1 : 1 wird die Titelverbindung vom F. 193 bis I94°C erhalten.then treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol. After recrystallizing from a mixture of ethanol and methanol in a ratio of 1: 1 is the title compound of F. 193 bis Obtained 194 ° C.
Beispiel 12Example 12
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chloiphenyl)-propionsäureäthylesters der 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt wird. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazo- \,lmethy!thio)-äthylamino]-5-(3,4,5-trimetnoxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 170 bis 174°C (aus Äthanol umkristallisiert).Example 3 is repeated with the change that instead of ethyl 3- (3-chloiphenyl) propionate the ethyl 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionate is used. The 2- [2- (5-methyl-4-imidazo- \, imethylthio) ethylamino] -5- (3,4,5-trimetnoxybenzyl) -4-pyrimidone obtain. The dihydrochloride melts at 170 to 174 ° C (recrystallized from ethanol).
Beispiel 13Example 13
Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 2-(5-Methyl-4-imidazo!ylmethylthio)-äthylamins das 4-(4-Imidazoly!)-butylamin eingesetzt wird. Es wird das 2-[4-(4-Imidazolyl)-butylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194° C erhalten.Example 7 is repeated with the change that instead of 2- (5-methyl-4-imidazo! Ylmethylthio) ethylamine the 4- (4-imidazoly!) - butylamine is used. It becomes the 2- [4- (4-imidazolyl) -butylamino] -5- (3-methoxybenzyl) -4-pyrimidone obtained from mp 193 to 194 ° C.
Beispiel 14Example 14
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters 3-(3-Trifluormethylphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt wird.Example 3 is repeated with the change that instead of ethyl 3- (3-chlorophenyl) propionate Ethyl 3- (3-trifluoromethylphenyl) propionate is used.
Es werden erhalten:The following are obtained:
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-3-trifluormethylbenzyl)-4-pyrimidon; Dihydrochlorid F. 174-176° C.2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5-3-trifluoromethylbenzyl) -4-pyrimidone; Dihydrochloride m.p. 174-176 ° C.
Beispiel 15Example 15
Die Umsetzung von 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylme-The conversion of 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylme-
thylthio)-äthylamino]-5-(3-benzy!oxybenzyl)-4-pyrimidon mit Bromwasserstoff in Essigsäure ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyimethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon. Das Dihydrochloridethylthio) ethylamino] -5- (3-benzy! oxybenzyl) -4-pyrimidone with hydrogen bromide in acetic acid gives 2- [2- (5-methyl-4-imidazolyimethylthio) -ethylamino] -5- (3-hydroxybenzyl) -4-pyrimidone. The dihydrochloride
schmilzt bei 142 bis 144° C (umkristallisiert aus Äthanol).melts at 142 to 144 ° C (recrystallized from ethanol).
Beispiel 16Example 16
Die Verwendung von 3-[6-{23-Dihydro- 1,4-benzodioxinyl}-propionsäureäthylester anstelle von 3-{3-Chlorpheny!)-propionsäureäthylester bei der Umsetzung gemäß Beispiel 3 ergibt dfe folgende Verbindung: 2-[2-(5-Methyl-4-imidazoIyImethyIthio)-äthylamino]-5-[6-23-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methyr]-4-pyrimidon; Dihydrobromid F. 210—214° C.The use of ethyl 3- [6- {23-dihydro-1,4-benzodioxinyl} propionate instead of 3- {3-chloropheny!) - propionic acid ethyl ester in the reaction according to Example 3, the following compound results: 2- [2- (5-methyl-4-imidazoIyImethyIthio) ethylamino] -5- [6-23-dihydro-1,4-benzodioxinyl) methyl] -4- pyrimidone; Dihydrobromide F. 210-214 ° C.
60 benzyl)-2-t!iiourazil zum 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 199 bis 200° C. 60 benzyl) -2-tert-iourazil converted to 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 199 to 200 ° C.
Gemäß Beispiel 2 werden 1,3 g 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 0,76 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthioj-äthylamin zum 2-[2-(5-Methyl-4-According to Example 2, 1.3 g of 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone are obtained with 0.76 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthioj-ethylamine to the 2- [2- (5-methyl-4-
imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-pyrimidon umgesetzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 226 bis 230° C.imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -4-pyrimidone implemented. The dihydrochloride melts after recrystallization from methanol 226 to 230 ° C.
Beispiel 19Example 19
5,66 g 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und vorsichtig mit 14,73 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser vorsichtig versetzt. Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt und ^iit Natriumbicarbonat versetzt. Hierbei fällt das 2-[2-(5-5.66 g of 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (4-methoxybenzyl) -4-pyrimidone are suspended in 60 ml of anhydrous dichloromethane and carefully mixed with 14.73 g of boron tribromide. That The mixture is stirred for 15 to 18 hours with exclusion of moisture. Thereafter, the reaction mixture is with Carefully add 60 ml of water. The aqueous phase is separated from the organic phase and ^ iit Sodium bicarbonate added. Here the 2- [2- (5-
Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon aus. Die Verbindung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und in das Dihydrochlorid überführt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207 bis 210°C schmilzt.Methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (4-hydroxybenzyl) -4-pyrimidone the end. The compound is treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol and converted into the dihydrochloride, which after recrystallization from ethanol at 207 to 210 ° C melts.
2,79 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,86 g 2-(2-ThiazoIylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 3Ί2 Stunden auf 130 bis !350C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert Es wird das 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyIamino]-5-(3-methoxybenzyI)-4-pyrimidonhemihydrochlorid vom F. 104 bis 106° C erhalten.2.79 g of 5- (3-methoxybenzyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 1.86 g of 2- (2-ThiazoIylmethylthio) -ethylamine are intimately mixed and 3Ί 2 hours at 130 to! 35 0 C. After the heated After cooling, the reaction mixture is treated with 2 η hydrochloric acid and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from isopropanol. 2- [2- (2-Thiazolylmethylthio) -äthyIamino] -5- (3-methoxybenzyl) -4-pyrimidone hemihydrochloride with a melting point of 104 ° to 106 ° C. is obtained.
Eine Lösung von 0,75 g 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthy!amino]-5-{3-methoxybenzyI)-4-pyrimidon-hemihydrochlorid in 30 ml Dichlormethan wird vorsichtig und unter Rühren mit 1,43 g Bortribromid versetzt Danach wird das Gemisch noch 2''Ii Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit WasserA solution of 0.75 g of 2- [2- (2-thiazolylmethylthio) ethyamino] -5- {3-methoxybenzyl) -4-pyrimidone hemihydrochloride in 30 ml of dichloromethane is added carefully and with stirring to 1.43 g Boron tribromide is added. The mixture is then stirred for a further 2 ½ hours and left to stand at room temperature for 15 to 18 hours. The reaction mixture is then carefully washed with water
versetzt, Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pynmidon-hemihydrobromid vom F. 167bisl69°Cerhnlten.added, the aqueous phase is separated from the organic phase and washed with aqueous sodium bicarbonate solution treated. The precipitated solid is filtered off and recrystallized three times from methanol. It the 2- [2- (2-thiazolylmethylthio) -äthylamino] -5- (3-hydroxybenzyl) -4-pynmidon-hemihydrobromid from 167 to 69 ° C.
3-(4-Fluorphenyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethoxyäthan zum 2-Formyl-3-(4-fluorphenyl)-propionsäureäthylester umgesetzt. Die ölige Verbindung wird mit Thioharnstoff und Natriumäthylat in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wird das 5-(4-Fluorbenzyl)-thiourazil vom F. 224 bis 226°C erhalten.Ethyl 3- (4-fluorophenyl) propionate is treated with ethyl formate and sodium hydride in dimethoxyethane converted to ethyl 2-formyl-3- (4-fluorophenyl) propionate. The oily compound will heated under reflux with thiourea and sodium ethylate in ethanol. After processing, that will 5- (4-fluorobenzyl) thiourazil obtained from mp 224 to 226 ° C.
Das erhaltene 5-(4-Fluorbenzyl)-thiourazil wird mit Methyljodid und Natriumhydroxid in wäßrigem Ätha-""! zurr; 2 M°'h"lthic 5 Ιλ· fliicrbsnz·'!^ Ί ™"ύ™ί'Α"?, umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 159 bis 160" C.The 5- (4-fluorobenzyl) thiourazil obtained is treated with methyl iodide and sodium hydroxide in aqueous etha- ""! zurr; 2 M ° 'h " l thic 5 Ιλ · fliicrbsnz ·'! ^ Ί ™" ύ ™ ί ' Α "?, Implemented. The compound melts at 159 to 160" C.
Äquimolare Mengen 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 2-Methylthio-5-(4-fluorbenzyl)-4-pyrimidon werden 4 Stunden im ölbad auf 160°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-fluorbenzyl)- 4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 191 bis 1940C erhalten.Equimolar amounts of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine and 2-methylthio-5- (4-fluorobenzyl) -4-pyrimidone are heated to 160 ° C. in an oil bath for 4 hours. The reaction mixture obtained is treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol and recrystallized from ethanol. It is the 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -äthylamino] -5- (4-fluorobenzyl) - 4-pyrimidone dihydrochloride, melting at 191-194 0 C obtained.
3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester wird mit 2-Methoxyäthoxymethylchlorid und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird nacheinander mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan und sodann mit Thioharnstoff in Äthanol zum 5-(3-Methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-2-thiourazil umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Titelverbindung bei 110 bis 113°C. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Methyljodid und Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol gibt das3- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester is with 2-Methoxyäthoxymethylchlorid and Sodium hydride reacted in 1,2-dimethoxyethane. The product obtained is successively treated with ethyl formate and sodium hydride in 1,2-dimethoxyethane and then with thiourea in ethanol 5- (3-methoxy-4- (2-methoxyethoxymethoxy) benzyl) -2-thiourazil reacted. After recrystallizing from Ethanol melts the title compound at 110 to 113 ° C. The reaction of this compound with methyl iodide and sodium hydroxide in aqueous ethanol gives that
r> entsprechende 2-Methylthio-4-pyrimidon. r > corresponding 2-methylthio-4-pyrimidone.
Das erhaltene 2-Methyllhio-5-(3-methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden zusammen 5 Stunden auf 145 bis 1500C erhitzt. Das dabeiThe obtained 2-methyllhio-5- (3-methoxy-4- (2-methoxyethoxymethoxy) benzyl) -4-pyrimidone and 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine are together at 145 to 150 0 for 5 hours C heated. That included
κι erhaltene 2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-κι obtained 2- [2- (5-MethyI-4-imidazolylmethylthio) -ethyl-
amino]-5-(3-methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-4-pyrimidon wird mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Das anfallende rohe Hydrobromid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanolamino] -5- (3-methoxy-4- (2-methoxyethoxymethoxy) benzyl) -4-pyrimidone is treated with dilute hydrobromic acid. The resulting crude hydrobromide is made from a mixture of ethanol and methanol
η umkristallisiert. Es wird das Dihydrobromid vom F. 191 bis 194°C erhalten.η recrystallized. The dihydrobromide with a temperature of 191 to 194 ° C. is obtained.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvoll1; Arzneistoffe, die sowohl H2-Rezcptor-Blocker darstellen a!s auch Wirkung auf die Histamin H|-RezeptorenThe compounds of the invention are valuable 1 ; Drugs that are both H 2 receptor blockers and also have an effect on the histamine H 1 receptors
·■» Roic rtt£i lctw£>ic«> Kau ii-Lon Kl ' K \/ *-K!*-t· ■ »Roic rtt £ i lctw £> ic«> Kau ii-Lon Kl 'K \ / * -K! * - t
Het—CH2-ZCH2-CH2-NHHet-CH 2 -ZCH 2 -CH 2 -NH
CH2-/ Λ CH 2 - / Λ
düngen dtr Erfindung schon bei einer Dosis von weniger als 1 uMol pro kg Körpergewicht eine 50prozentige Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten. Die in dem nachstehenden Versuchsbericht angegebenen EDso-Werte in μΜοΙ/kg beziehen sich auf diesen Versuch. Die Versuchsmethodik ist von J. W. Black u. Mitarb, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Die untersuchten Verbindungen zeigen auch eine sehr niedrige akute Toxizität, die sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen in der gleichen Größenordnung liegt.fertilize the invention at a dose of less than 1 µmol per kg of body weight results in a 50 percent inhibition of the histamine-stimulated Gastric acid secretion in rats anesthetized with urethane. The ones in the test report below refer to the specified EDso values in μΜοΙ / kg on this attempt. The experimental method is described by J. W. Black and Mitarb, Nature, 236 (1972), 385 bis 390, described. The compounds tested also show a very low acute toxicity, the is of the same order of magnitude in both rats and mice.
In der nachstehenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengestellt. Ferner sind die Werte für die nächst vergleichbare Verbindung des Beispiels 22 der DE-OS 24 21 548 ringegeben.The test results are compiled in the table below. Furthermore, the values for the next comparable compound of Example 22 of DE-OS 24 21 548 given.
Gegenüber Ometidin haben zahlreiche Verbindungen der Erfindung den Vorteil, daß sie den Plasmaprolaktinspiegel nicht signifikant erhöhen.Numerous compounds of the invention have the advantage over ometidine that they increase plasma prolactin levels do not increase significantly.
i. v.(i mol / kg ι
iv
i. v.U mol / kg)
iv
1313th
1414th
lldlld
5-methvl-4-imid.i/olvl5-methvl-4-imid.i / olvl
(Beispiel 22 der
DE-OS 24 21 548)comparison
(Example 22 of the
DE-OS 24 21 548)
(■>Mol/kg) (μ Mol/kg) i. ν. i. v. (■> mol / kg) (μ mol / kg) i. ν. iv
3-0 C H3-0 C H
■'■vy■ '■ vy
0,400.40
3.4,5-tri-OCM,3.4,5-tri-OCM,
.VOCII-..VOCII-.
3.4-cli-OCM-,3.4-cli-OCM-,
3-CI·";3-CI · ";
3-Ol I3-Ol I.
4-OII4-OII
3.4-OCH,("!I:()— 0.053.4-OCH, ("! I : () - 0.05
3-OCiI-. 0.693-OCiI-. 0.69
3-OH 0.423-OH 0.42
4-Γ 0.154-Γ 0.15
.VOCM-.. 4-OlI 0.05. VOCM- .. 4-OlI 0.05
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| PT86513B (en) | PREPARATION PROCESS OF DOPAMINE-BETA-HYDROXYLASE INHIBITORS |
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| Date | Code | Title | Description |
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| OD | Request for examination | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. RAUH, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HERMANN, G., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. SCHMIDT, J., DIPL.-ING. JAENICHEN, H., DIPL.-BIOL. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE TREMMEL, H., RECHTSANW., 8000 MUENCHEN |
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |