DE2634430A1 - UREA DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
UREA DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
SMIOHKLINE & FRENCH LABORATORIES, LTD., Welwyn Garden City, Hertfordshire, EnglandSMIOHKLINE & FRENCH LABORATORIES, LTD., Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
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" Harnstoffderivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel ""Urea derivatives, their salts with acids, process too their manufacture and medicinal products containing these compounds "
Priorität: 31- 7. 1975, Großbritannien, Nr. 31 968/75Priority: 31-7. 1975, Great Britain, No. 31 968/75
Die Erfindung betrifft Harnstoffderivate der allgemeinen Fo mel IThe invention relates to urea derivatives of the general formula I.
HOCH.HIGH.
CH0Z(CH0) NII-CCH 0 Z (CH 0 ) NII-C
NHYNHY
in der η den Wert 2 oder 3 hat, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Schwefelatom, eine CHNOp- oder NCN-Gruppe, Y ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest oder den Rest HetCH2Z»(CH2) , und Z1 ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet, n1 den Wort 2 oder 3 hat und Hot die S-Hydroxymethyl-^imidazolyl-, eine gegebenenfalls durch ein Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Imidazol-, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-in which η is 2 or 3, Z is a sulfur atom or a methylene group, X is a sulfur atom, a CHNOp or NCN group, Y is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or the radical HetCH 2 Z »(CH 2 ), and Z 1 denotes a sulfur atom or a methylene group, n 1 has the word 2 or 3 and Hot denotes S-hydroxymethyl- ^ imidazolyl, an imidazole optionally substituted by a bromine atom or a methyl group, an optionally substituted by a chlorine or bromine atom, a hydroxyl -
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oder Methoxygruppe substituierte Pyridiii-, eine Thiazol- oder eine Isothiazolgruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren.or methoxy group-substituted pyridiii-, a thiazole or represents an isothiazole group, and its salts with acids.
Die Salze können sich von .anorganiEschen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.The salts can differ from inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, Sulfuric acid or maleic acid.
Die "niederen Alkylreste" enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.The "lower alkyl radicals" contain 1 to 4 carbon atoms.
Vorzugsweise bedeutet Y in der allgemeinen Formel I einen niederen Alkylrest, beispielsweise die Kethy!gruppe. Z bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom und η hat vorzugsweise den Wert 2.Y in the general formula I is preferably a lower one Alkyl radical, for example the Kethy! Group. Z means preferably a sulfur atom and η is preferably 2.
Z1 bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom, n1 hat vorzugsweise den Wert 2 und Het ist vorzugsweise eine 5-Methyl-4-imidazo-IyI-, 5-BroK-4-imidazolyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Chlor-2~pyridyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 2-Thiazolyl- oder 3-IsothiciZolylgruppe.Z 1 preferably denotes a sulfur atom, n 1 preferably has the value 2 and Het is preferably a 5-methyl-4-imidazo-IyI-, 5-BroK-4-imidazolyl-, 3-hydroxy-2-pyridyl-, 3- Methoxy-2-pyridyl, 3-chloro-2- pyridyl, 3-bromo-2-pyridyl, 2-thiazolyl or 3-isothicizolyl group.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind der N-Methyl-N'-f2-/(5-hydroxymethyl~4-imidazolyl)-methylthiq7-äthylj-thioharnstoff und das N-Methyl-NI~cyan-I\r»-f2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthyl} -guanidin.Preferred compounds of the present invention are the N-methyl-N'-f2 - / (5-hydroxymethyl ~ 4-imidazolyl) -methylthiq7-äthylj-thiourea and N-methyl-N I ~ cyano-I \ r '-F2- / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio7-ethyl} -guanidine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, können in an sich bekannter Weise aus Aminen der allgemeinen Formel IIThe compounds of the general formula I in which Z is a sulfur atom means, can in a manner known per se from amines of the general formula II
in der η und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Geeignete ilerstellungsverfahren sind beispielsweise in den GB-PSen 1 338 169, 1 397 436, 1 421 792 und 1 431 589 beschrieben. Das im Einzelfall anzuwendende Herstellungsverfahren hängt von der Art der Substituenten X und Y in der allgemeinen Formel I ab. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Y einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel II mit einem niederen Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IIIin which η and Z have the meanings given above will. Suitable preparation processes are, for example, in GB-PS 1 338 169, 1 397 436, 1 421 792 and 1 431 589. The manufacturing process to be used in the individual case depends on the nature of the substituents X and Y in of the general formula I. For example, the compounds of the general formula I in which X is a sulfur atom and Y is a lower alkyl radical, by reacting the Amine of the general formula II with a lower alkyl isothiocyanate of the general formula III
Y1-N=C=S (III)Y 1 -N = C = S (III)
in der Y' einen niederen Alkylrest bedeutet, hergestellt werden. In einer ähnlichen Umsetzung mit Benzoyliscthiocyanat werden N-Benzoylthioharnstoffderivate erhalten, die na.ch saurer Hydrolyse unter Abspaltung der Benzoylgruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben, in der X ein Schwefelatom und Y ein Wasserstoffatom bedeuten. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Y den Rest HetCHgZ*(CHg)n, bedeuten, können die Amine der allgemeinen Formel II zunächst mit Schwefelkohlenstoff zu Dithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel IV umgesetzt v/erdenin which Y 'is a lower alkyl radical. In a similar reaction with benzoyl thiocyanate, N-benzoyl thiourea derivatives are obtained which, after acid hydrolysis with cleavage of the benzoyl group, give the compounds of the general formula I in which X is a sulfur atom and Y is a hydrogen atom. To prepare the compounds of the general formula I in which X is a sulfur atom and Y is the radical HetCHgZ * (CHg) n , the amines of the general formula II can first be reacted with carbon disulfide to give dithiocarbamic acids of the general formula IV
S HOCH« CH9Z(CH9) NH - C (Ύν\ S HIGH «CH 9 Z (CH 9 ) NH - C ( Ύν \
HN Ji SR HN Ji SR
in der Z und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben undin which Z and η have the meaning given above and
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R ein Y/asserstoffatom bedeutet. Die Dithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel IV v/erden dann mit einem Methylhalogenid zum entsprechenden Methylester umgesetzt. R in der allgemeinen For-R is a hydrogen atom. The dithiocarbamic acids of general formula IV are then reacted with a methyl halide to give the corresponding methyl ester. R in general
mel IV bedeutet jetzt eine Methyl gruppe.. Der vorstehend erhaltene Methylester wird schließlich mit einem Arain der allgemeinen Formel HetCHoZ'(CH0LtNH0 zum Harnstoffderivat der allgemeinen Formel I umgesetzt.mel IV now means a methyl group. The methyl ester obtained above is finally reacted with an area of the general formula HetCH o Z '(CH 0 LtNH 0 to give the urea derivative of the general formula I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die CHNO2- oder NCN-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem Dithioiminocarbonat der allgemeinen Formel Va oder dem entsprechenden Monosulfoxid der allgemeinen Formel VbThe compounds of the general formula I in which X denotes the CHNO 2 or NCN group can be prepared by reacting an amine of the general formula II with a dithioiminocarbonate of the general formula Va or the corresponding monosulfoxide of the general formula Vb
QS ' (Va) QS (Vb)QS '(Va) Q S (Vb)
in denen Q einen niederen Alkylrest, Xf die CHNO2- oder NCN-Gruppe und X" die CHNO2-Gruppe bedeuten, hergestellt werden.in which Q is a lower alkyl radical, X f is the CHNO 2 or NCN group and X "is the CHNO 2 group.
Bei diesen Umsetzungen werden zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten,In these reactions, compounds of the general Formula VI received,
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HOCH2 ___^€Η?2(CH5) FII-Ct^ (Vl)HIGH 2 ___ ^ € Η ? 2 (CH 5 ) FII-Ct ^ (Vl)
die hierauf mit einem Amin der allgemeinen Formel Y-KH0 zu den Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt v:erden.which are then reacted with an amine of the general formula Y-KH 0 to give the urea derivatives of the general formula I.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I v;orden gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.The compounds of the general formula I obtained are preferred optionally by reaction with an inorganic or organic one Acid converted into a salt. The salts are prepared in a manner known per se by reacting the free base with an acid, for example in a lower aliphatic alcohol or with an anion exchanger.
Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, werden üblichem/eise durch Reduktion einer entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel VII hergestellt:The amines of the general formula II, in which Z is a sulfur atom, are usually / eise by reducing a corresponding Carboxylic acid of the general formula VII produced:
HO-CO CH0S(CH9) NH9 HO-CO CH 0 S (CH 9 ) NH 9
^ "** Δ ^ "** Δ Δ U. ΔΔ U. Δ
Die Reduktion wird normalerweise elektrolytisch durchgeführt. Die entsprechenden Ester der Carbonsäuren der allgemeinen For mel VII können auch chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.The reduction is usually carried out electrolytically. The corresponding esters of the carboxylic acids of the general For mel VII can also be reduced chemically with lithium aluminum hydride.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird zunächst Äthoxyacetessigsäureäthylester mit salpetriger Säure zu der bekannten Verbindung der Formel VIII umgesetzt:To prepare the compounds of the general formula VII, first ethyl ethoxyacetoacetate with nitrous Acid converted to the known compound of formula VIII:
gO988ß/11 βgO988ß / 11 β
COCCOOC0H1-COCCOOC 0 H 1 -
\\ Δ Ό\\ Δ Ό
\ (viii) \ (viii)
OHOH
Durch Reduktion dieser Verbindung mit Zinn(ll)-chlorid v/ird das entsprechende Amin erhalten, das in'situ mit einem Isothiocj-anät, beispielsweise Kaliumisothiocyanat, zu dein Iiaidazol 2~thion-Derivat der Formel IX umgesetzt wird *By reducing this compound with stannous chloride get the corresponding amine which is in situ with an isothioci-anät, for example, potassium isothiocyanate, to form iiaidazole 2 ~ thione derivative of formula IX is implemented *
0Hc-OCO CH0OC9H5 0 Hc-OCO CH 0 OC 9 H 5
Δ O ·*. ^, Δ Δ οΔ O *. ^, Δ Δ ο
HN NHHN NH
Durch Entschwefelung der vorstehenden Verbindung v/ird das
Imidazol-Derivat der Formel X erhalten.By desulphurizing the above compound, the
Imidazole derivative of the formula X obtained.
CoH.OCO .CH9OC9H1 CoH.OCO .CH 9 OC 9 H 1
Das Imidazolderivat der Formel X v/ird in einer Reihe von Umsetzungen
in situ, nämlich zunächst durch Hydrolyse der £thylestergruppe zur Carbonsäure, anschließende Spaltung des
Äthyläthers zur Hydroxylgruppe und schließlich durch Umsetzung
des erhaltenen 4-Hydroxymethyl-5-carboxy-imidazols mit einem Aminothiol der allgemeinen Formel HS(CHp) NHp, in die
Verbindung der allgemeinen Formel VII umgewandelt.The imidazole derivative of the formula X v / ird in a series of reactions in situ, namely initially by hydrolysis of the ethyl ester group to the carboxylic acid, subsequent cleavage of the
Ethyl ether to the hydroxyl group and finally converted into the compound of the general formula VII by reacting the 4-hydroxymethyl-5-carboxy-imidazole obtained with an aminothiol of the general formula HS (CHp) NHp.
Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Z die Methylengruppe bedeutet, können aus Carbonsäurechloridderivaten derThe amines of the general formula II, in which Z denotes the methylene group, can be obtained from the carboxylic acid chloride derivatives
allgemeinen Formel XIgeneral formula XI
E=N (CH2) J1+2COCl (XI)E = N (CH 2 ) J 1 + 2 COCl (XI)
in der η die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und E=N eine in geeigneter Weise geschützte Arainogruppe,where η has the meaning given in general formula I. and E = N is a suitably protected araino group,
hergestellt werden./ beispielsweise die Phthalimi do gruppe, darstellt,/Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Fo3:*mel XI mit Acetylen in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumchlorid, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIhergest ellt werden./ for example the Phthalimi do group, / The reaction of a compound of the general formula XI with acetylene in a solvent and in the presence of a Lewis acid, for example aluminum chloride, gives a compound of the general formula XII
E=K(CHp)n+2COCItCHCl (XII)E = K (CHp) n + 2 COCItCHCl (XII)
aus der durch Umsetzung mit Triphenylphosphin eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhalten wird:from which a compound by reaction with triphenylphosphine of the general formula XIII is obtained:
E=N(CH2)n+2COCH=CHPPh3 ClE = N (CH 2 ) n + 2 COCH = CHPPh 3 Cl
Das Triphenylphosphoniumderivat der allgemeinen Formel XIII wird hierauf mit S-Kethylisothioharnstoff zum Imidazolderivat der allgemeinen Formel XIV umgesetzt.The triphenylphosphonium derivative of the general formula XIII then becomes the imidazole derivative with S-methylisothiourea of the general formula XIV implemented.
C1C1
HN N
SCILHN N
SCIL
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel XlV wird danach mit Natriummethylat zum Imidazolderivat der allgemeinen Formel XV umgesetzt.The imidazole derivative of the general formula XIV then becomes the imidazole derivative of the general formula with sodium methylate XV implemented.
J 609886/ 1 1 84 J 609886/1 1 84
8 - ■ "»8 - ■ "»
CH2OCH3 Htf NCH 2 OCH 3 Htf N
SCH3 . . . ·SCH 3 . . . ·
Durch Entschwefelung des Imidazolderivates der allgemeinen Formel XV mit Raney-Nickel zur Entfernung der 2-Methylthiogruppe und anschließende Umsetzung mit konzentrierter Salzsäure zur' 'Umwandlung der Methoxymethylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe und zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe wird schließlich das Amin der allgemeinen Formel II erhalten, in der Z die Methylengruppe bedeutet.By desulfurizing the imidazole derivative of the general formula XV with Raney nickel to remove the 2-methylthio group and subsequent reaction with concentrated hydrochloric acid to ' 'Conversion of the methoxymethyl group into a hydroxymethyl group and finally, the amino protecting group is split off the amine of the general formula II obtained in which Z the Means methylene group.
Viele der im Körper physiologisch v/irksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" be- · kannten Verbindungen, wie Mepyramin, Di.phenhydramin, und ChTorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin H^- Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die "Antihistaminika" nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mit-arb. (Nature, Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb.. Histamin H^-Rezeptoren nennt. Histamin Hp-Reζeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden.Many of the substances that are physiologically active in the body bind to certain sites known as receptors during the period of their effectiveness. Histamine is one such substance with a number of biological effects. The biological receptors that are blocked by the compounds generally known as "antihistamines", such as mepyramine, di.phenhydramine, and chtorpheniramine, are described by Ash and Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Vol. 27 ( 1966), p. 427) called histamine H ^ receptors. Another part of the biological effects of histamine is not inhibited by the "antihistamines". Effects of this type inhibited by a connection made by Black and Mit-arb. (Nature, Vol. 236 (1972), p. 385) is referred to as burimamide, are transmitted by receptors that Black et al. Calls histamine H ^ receptors. Histamine Hp receptors are therefore those histamine receptors that are not blocked by mepyramine but by burimamide.
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Verbindungen die Histamin H -Rezeptoren blockieren, werden Histamin H -Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Ilagensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das !cardiovasculare System, z.B. all, Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen,und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck,- ist eine Kombination von Histamin H.- und Hp-Antagonisten nützlich.Compounds that block histamine H receptors are called histamine H antagonists. For example, they act as inhibitors iguic acid secretion, as anti-inflammatory drugs and on the ! cardiovascular system, e.g. all, blocker of the action of histamine on blood pressure. Used in the treatment of certain conditions, such as inflammation, and in blocking the effects of histamine on blood pressure, - is a combination of histamine H.- and Hp antagonists useful.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arznei-· stoffe, die Histamin ^-Rezeptorblocker darstellen, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von "Antihistaminika", wie Mepyramin,jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z.B. die durchThe compounds of general formula I are valuable medicinal · substances that are histamine ^ receptor blockers, that is, they block the biological effects of histamine, which not from "antihistamines" like mepyramine, but from burimamide blocked. For example, they inhibit them
Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Das Testirerfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H^-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, v/erden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt.Histamine stimulated acid secretion in perfused stomachs from urethane anesthetized rats at intravenous doses of 0.5 to 256 micromoles / kg. The test experience is in the above cited publication by Ash and Schild. Also other effects of histamine that are not of histamine H ^ receptors are caused as the effect on the isolated right atrium of the guinea pig and on the isolated rat uterus, v / ground by the compounds according to the invention inhibited.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte MagensäureSekretion. The compounds of the invention inhibit the normal secretion of gastric acid as well as the gastric acid secretion caused by pentagastrin or ingestion.
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Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogisti» sehe Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird, durch subkutane Gabe einer Verbindung der allgemeinen Formel .1 vermindert. Die'Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Ratten zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamine hern» men.In addition, the compounds according to the invention have anti-inflammatory » see effect as demonstrated in rat paw test. That Volume of the rat paw is determined by subcutaneous administration of a compound of the general formula .1 reduced. The'measurement of blood pressure of anesthetized rats shows that the invention Compounds that enhance the vasodilatory effects of histamine » men.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der |?Oprozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und an "der" 50prozentigen Hemmung der durch Histamin- induzierten Tachycardie am isolierten rechten •Herzvorhof des Meerschweinchens. The activity of the compounds according to the invention is shown by the |? O percent inhibition of gastric acid secretion in the anesthetized Rat and at "the" 50 percent inhibition of the by Histamine-induced tachycardia in the isolated right atrium of the guinea pig.
Zur therapeutischen Verwendung \vTerden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein» Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser«For therapeutic use, \ v T compounds of this invention in conventional preparations administered ground, containing at least one of these compounds as an active ingredient in the basic form or in the form of a salt with an acid, and carriers and / or diluents. The carrier can be solid or liquid »Specific examples of solid carriers are kaolin, sugar, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil and water «
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert v/erden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granu-The compounds according to the invention can be formulated into a wide variety of dosage forms. When using more solid Carriers can take the preparations in tablets, in powder or granules
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latforra in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder au Pastillen oder .Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüs sigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Veichgelä-■ tinekapsel, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht v/erden.latforra filled in hard gelatine capsules or au lozenges or . Sweets are processed. The amount of solid support can be lie in a relatively broad range, preferably about 25 mg to 1 g are used. When using a liquid The preparation can be used as a syrup, emulsion, or liquid carrier Ink capsule, injection preparation, administered as an aqueous or non-aqueous suspension.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen o.der durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.The pharmaceuticals are prepared according to the usual methods, such as mixing, granulating, pressing or by dissolving the constituents in made in the desired shape. They can be given orally or parenterally. The dosage unit preferably contains the drug in an amount of 50 to 250 mg. The daily dose can be 150 to 1500 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
N-Me thyl-N'-j^-ZC 5-hvdroxymethvl-4-imidazolvl) -methyl thioV-äthvl?-thioharnstoffN-methyl-N'-j ^ -ZC 5-hvdroxymethvl-4-imidazolvl) -methyl thioV-ethhvl? -Thiourea
Eine Lösung bzw. Suspension von 58,5 g Zinn(Il)-chloriddihydrat in 97 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 150C abgekühlt und unter starkem Rühren in 30 Minuten langsam mit 24,8 g a-Oximino-ß-oxo-y-äthoxybuttersäureäthylester und danach mit 1,2 g Zinnpulver versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml V/asser verdünnt und auf O0C abgekühlt. Danach wird in die Lösung Schwefelwasserstoff eingeleitet und das ent-', standene Zinnsulfid abfiltriert. Hierauf wird der pH-Wert derA solution or suspension of 58.5 g of tin (II) chloride dihydrate in 97 ml of concentrated hydrochloric acid is cooled to 15 0 C and slowly with vigorous stirring in 30 minutes with 24.8 g of a-oximino-.beta.-oxo-y- Ethoxybutyric acid ethyl ester and then treated with 1.2 g of tin powder. After 2 hours, the reaction mixture is diluted with 300 ml v / ater and cooled to 0 ° C. Thereafter, in the solution of hydrogen sulfide is initiated and filtered off corresponds' avowed tin sulfide. Thereupon the pH value of the
LL. --
109886/1184109886/1184
Γ - 12 - Γ - 12 -
Lösung mit Natronlauge auf etwa 1,0 eingestellt. Sodann wird eine wäßrige Lösung von 10,3 g Ammoniurathiocyanat und weitere .Natronlauge zugesetzt um den pH-Wert auf 'etwa '2,0 einzustellen. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 15 Minuten auf 95°C erhitzt und danach wieder auf O0C abgekühlt. Beim Stehen fällt ein sandfarbener Niederschlag aus, der aus Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 11,9 g 4-£thoxycarbonyl-5-äthoxymethyl-2-mercaptoimidazol vom F. 162,5 bis 1630C. -Solution adjusted to about 1.0 with sodium hydroxide solution. An aqueous solution of 10.3 g of ammonium thiocyanate and further sodium hydroxide solution is then added to adjust the pH to 'about' 2.0. The mixture obtained is heated to 95 ° C. for 15 minutes with stirring and then cooled again to 0 ° C. A sand-colored precipitate separates out on standing and is recrystallized from water. Yield 11.9 g of 4- £ thoxycarbonyl-5-ethoxymethyl-2-mercaptoimidazole, mp 162.5 to 163 0 C. -
Eine Lösung von 11,9 g 4-Ä'thoxycarbonyl-5~äthoxymethyl-2-mercaptoimidazol in 700 ml Äthanol wird auf 4O0C erwärmt und unter Rühren mit 55 g Raney-Nickel versetzt. Danach wird das Gemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 6,1 g 4-Äthoxycarbonyl-5-äthoxymethylimidazol vom F. 143 bis 144°C. ■ 'A solution of 11.9 g of 4-Ä'thoxycarbonyl-5 ~ ethoxymethyl-2-mercaptoimidazole in 700 ml of ethanol is heated to 4O 0 C and under stirring with 55 g of Raney nickel was added. The mixture is then refluxed for 2 1/2 hours. The reaction mixture is then cooled, filtered off and the filtrate is evaporated. The residue obtained is recrystallized from water. Yield 6.1 g of 4-ethoxycarbonyl-5-ethoxymethylimidazole with a melting point of 143 to 144 ° C. ■ '
6,0 g 4-Athoxycarbonyl-5-äthoxymethylimidazol werden in 650 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und zusammen mit 3S4 g Cys teamin-hydrochloric1. 17 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Butanol und Diäthyläther im Volumenverhältnis 15 : 85 umkristallisiert. Ausbeu te 10,9 g 4-Carboxy-5-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol-dihydrobromid vom F. 219 bis 22O0C.6.0 g of 4-ethoxycarbonyl-5-ethoxymethylimidazole are dissolved in 650 ml of 48 percent hydrobromic acid and, together with 3 S, 4 g of Cys teamin-hydrochloric 1 . Boiled under reflux for 17 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from a mixture of butanol and diethyl ether in a volume ratio of 15:85. Ausbeu te 10.9 g of 4-carboxy-5- (2-aminoäthylthio) -methylimidazole dihydrobromide, melting at 219 to 22O 0 C.
609886/1184609886/1184
Eine Lösung von 1,0 g 4~Carboxy-5-(2--aminoäthylthio)~methyl~ imidazol-dihydrobromid in 24 ml lOprosentiger Schwefölsäure wird 3 Stunden bei konstanter Stromstärke von 1,0 Ampere und 8 bis 10 Volt Spannung elektrolytisch reduziert. Die Elektrolysezelle enthält eine Quecksilberkathode und eine Platinanode, getrennt durch eine poröse Scheibe. Danach wird der pH-Wert der Lösung mit 8,3 g Kaliumcarbonat auf 9 bis 10 eingestellt und das Reaktionsgemisch· anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit heißein Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird erneut eingedampft. Ausbeute 0,4 g 5-HydroxyBicthyl~ 4-(2-aminoäthylthiο)-methylimidazol.A solution of 1.0 g of 4 ~ carboxy-5- (2-aminoethylthio) ~ methyl ~ imidazole dihydrobromide in 24 ml of 10propenous sulfuric acid is 3 hours at a constant current of 1.0 amps and Electrolytically reduced from 8 to 10 volts. The electrolytic cell contains a mercury cathode and a platinum anode, separated by a porous disk. After that, the pH value is the The solution was adjusted to 9 to 10 with 8.3 g of potassium carbonate and the reaction mixture was then evaporated to dryness. Of the The residue obtained is extracted with hot isopropanol. The extract is evaporated again. Yield 0.4 g of 5-hydroxybicthyl ~ 4- (2-aminoethylthio) methylimidazole.
Eine Lösung von 0,4 g 5-Hydro>5ymethyl-4-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol in 6 ml eines Gemisches von Wasser und Äthanol im Volumenverhältnis 1 ι 5 wird mit 0,2 g Methylisothiocyanat 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fällt ein · Niederschlag aus. Die überstehende Lösung wird eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Ausbeute 0,1 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 138,5 bis 139,50C.A solution of 0.4 g of 5-hydro> 5ymethyl-4- (2-aminoäthylthio) methylimidazole in 6 ml of a mixture of water and ethanol in a volume ratio of 1 ι 5 is refluxed with 0.2 g of methyl isothiocyanate for 30 minutes. After cooling, a precipitate separates out. The supernatant solution is evaporated. An oil is obtained which is recrystallized from acetonitrile. Yield 0.1 g of the title compound as a colorless solid, melting at 138.5 to 139.5 0 C.
N-Methyl-N'-cyan-N" -f 2-/( 5~hydroxymethyl-4-imidazolvl) --methylth:lo_7-äthylj -guanidin N-methyl-N'-cyano-N "-f 2 - / (5 ~ hydroxymethyl-4-imidazolvl) -methylth: lo_7-äthylj -guanidi n
Eine Lösung von 0,4 g 5-Hydroxymethyl—4-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol in 3 ml Äthanol v/ird mit einer Lösung von 0,3 g Dimethylcyandithioimidocarbonat in Äthanol versetzt und 2 Stunden bei 15°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel ein-A solution of 0.4 g of 5-hydroxymethyl-4- (2-aminoethylthio) methylimidazole in 3 ml of ethanol v / ird with a solution of 0.3 g of dimethylcyandithioimidocarbonate in ethanol and Stirred at 15 ° C. for 2 hours. Then the solvent is
J 609806/110Λ J 609806 / 110Λ
gedampft. Es wird der S-Methyl-N-cyan-N'-f2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-inethylthio7-äthyl}"isothioharnstoff als Öl erhalten und mit einem Überschuß einer Lösung von 7 g Methylamin in Äthanol versetzt. Das erhaltene,Gemisch wird 70 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute 0,1 g der Titelverbindung als Öl. Die Struktur des Produktes wird mit einem RMR-Spektrum in D2O bestätigt, das folgende Resonanzen zeigt: Iiniclazol-2-H ; Singulett bei ο 8,69 Integral 0,7 Protonensteamed. The S-methyl-N-cyano-N'-f2 - / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -inethylthio7-ethyl} "isothiourea is obtained as an oil and mixed with an excess of a solution of 7 g of methylamine in ethanol. The resulting mixture is stirred for 70 hours. The reaction mixture is then purified by thin layer chromatography. Yield 0.1 g of the title compound as an oil. The structure of the product is confirmed with an RMR spectrum in D 2 O, which shows the following resonances: 2-H; singlet at ο 8.69 integral 0.7 protons
berechnet 1,0 Proton - -calculated 1.0 proton - -
Imidazol-CH2-0Imidazole-CH 2 -0
Imidazol-· CH2-SImidazole- · CH 2 -S
-CH2-N-CH 2 -N
CH7-ND
S-CH2CH2 CH 7 -ND
S-CH 2 CH 2
Singulett-bei δ 4,72 Integral verdeckt durchSinglet-at δ 4.72 integral obscured by
HDO-HDO-
Singulett bei δ 3,92 Integral 1,9 ProtonenSinglet at δ 3.92 integral 1.9 protons
berechnet 2,0 Protonencalculates 2.0 protons
Triplett bei δ 3,34 Integral 1,9 ProtonenTriplet at δ 3.34 integral 1.9 protons
berechnet 2,0 Protonencalculates 2.0 protons
; Singulett bei δ 2,78 ; Triplett bei δ 2,71; Singlet at δ 2.78; Triplet at δ 2.71
Integral 5,0 Protonen berechnet 5,0 Protonen.Integral 5.0 protons calculates 5.0 protons.
Die Umsetzung von 5-Hydroxymethyl-4-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol mit 1-Nitro-2,2-bis-methylthioäthylen ergibt das 1 -Nitro~2-methylthio-2- f2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methyl thiq/-ä thylamino} -äthylen.The implementation of 5-hydroxymethyl-4- (2-aminoäthylthio) methylimidazole with 1-nitro-2,2-bis-methylthioethylene this gives 1-nitro ~ 2-methylthio-2-f2 - / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methyl thiq / -ä thylamino} -ethylene.
Beispiel 4Example 4
Wenn S-Methyl-N-cyan-N1-/2-/^5-hydroxyraethyl-4-imidazolyl)- methylthio/-äthy±J -isothioharnstoff mit den nachstehenden VerbinWhen S-methyl-N-cyano-N 1 - / 2 - / ^ 5-hydroxyraethyl-4-imidazolyl) -methylthio / -ethy ± J -isothiourea with the following compounds
dungen:fertilize:
60988S/ 1 1 8460988S / 1 1 84
5-Hydroxymethyl-4- (2-aiainoäthylthio )-methyliiniäazol, 5-Methyl-4~(2-aminoäthylthio)-methylimidazol, 5-Brora-4-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol, 3-Hydroxy-2- (2-arninoäthylthio )-methylpyridiii, 3-Methoxy-2-(2-aminoäthylthio)-methylpyridin, 3-Chlor-2-(2-aminoäthylthio)-methylpyridin, 3-Brom-2-(2-aminoäthylthio)~methylpyridin, 2-(2-Aniinoäthylthio )-methyl thiazol, 3-(2~Aminoäthylthio)-methylisothiazol und 4_(4_Aminobutyl)-imidazol5-hydroxymethyl-4- (2-aiainoäthylthio) -methyliiniäazole, 5-methyl-4 ~ (2-aminoethylthio) methylimidazole, 5-Brora-4- (2-aminoethylthio) methylimidazole, 3-Hydroxy-2- (2-arninoäthylthio) -methylpyridiii, 3-methoxy-2- (2-aminoethylthio) methylpyridine, 3-chloro-2- (2-aminoethylthio) methylpyridine, 3-bromo-2- (2-aminoethylthio) ~ methylpyridine, 2- (2-Aniinoäthylthio) -methyl thiazole, 3- (2 ~ Aminoethylthio) -methylisothiazole and 4_ (4_Aminobutyl) -imidazole
Stunden in Pyridin als Lösungsmittel unter Rückfluß gekocht wird, dann v/erden folgende Produkte erhalten!Is refluxed for hours in pyridine as solvent, then the following products are obtained!
N-Cyan-N, N1 -Ms-f2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methyl thio7-äthyl} -guanidin,N-cyano-N, N 1 -Ms-f2 - / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methyl thio7-ethyl} -guanidine,
N-Cyan-N1 - [2-/("5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methyl thio/-äthyl} -N" - [z-/X 5-methyl-4-imidazolyl) -methylthio/~äthyl} guanidin, N-Cyano-N 1 - [2 - / ("5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methyl thio / -ethyl} -N" - [z- / X 5-methyl-4-imidazolyl) -methylthio / -ethyl } guanidine,
N-Cyan-N1 - {2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methylthio7-äthyl} -N"- i2-/(5-brom-4-imidazolyl) -methyl thio7-äthyl} guanidin, N-cyano-N 1 - {2 - / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio7-ethyl} -N "- i2 - / (5-bromo-4-imidazolyl) -methyl thio7-ethyl} guanidine,
N-Cyan-N1-{2-/(5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methylthio_7-äthyl} -Ν»- /2-Z"(3-hydroxy-2-pyridyl) -methyl thio7-äthyl}-guanidin, N-cyano-N 1 - {2 - / (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio_7-ethyl} -Ν »- / 2-Z" (3-hydroxy-2-pyridyl) -methylthio7-ethyl} - guanidine,
N-Cyan-N*-{2-/^5-hydroxymethyl-4-imidazölyl)-methylthio7-äthyl}-N"-{2-/(3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio7-äthyl}- guanidin,N-Cyano-N * - {2 - / ^ 5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio7-ethyl} -N "- {2 - / (3-methoxy-2-pyridyl) -methylthio7-ethyl} - guanidine,
N-Cyan-N1 -(2-/l5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methylthio/-äthyl] -N»-/"2-/"(3-chlor-2-pyridyl)-methylthio7-äthyl}-guanidin, N-Cyano-N 1 - ( 2- / 15-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio / -ethyl] -N »- /" 2 - / "(3-chloro-2-pyridyl) -methylthio7-ethyl} - guanidine,
609866/110^609866/110 ^
- 16 -- 16 -
N-Cyan-N' - {2~/^5-hydroxymethyl~4-iinidazolyl) -m ethyl thio/-äthylj -N"~{2~/X3-brom-2-pyridyl) -raethylthioÄäthylj·- guanidin,N-Cyano-N '- {2 ~ / ^ 5-hydroxymethyl ~ 4-iinidazolyl) -m ethyl thio / -äthylj -N " ~ {2 ~ / X 3-bromo-2-pyridyl) -raethylthioEethylj · - guanidine,
N-Cyan-Nf ~{Z-/X 5-hydroxymethyl~4~imiüazolyl) -methyl thio_7-äthylj -N"~/?.~ (2-thiazolylraethylthio)-äthyl/-guanidin, N-Cyan-N1 - f2-/_(5-hydroxymethyl-4-imi dazolyl) -methylthio/-äthylj -N"-/_?.- (3-isothiazolylmethylthio) -äthyl/-guanidin und N- Cjran- N! - {2-/J, 5-hy dr oxymethyl -':— irai dazolyl) -me thyl thi oj~ äthyl} -N" --/4- (4-imidazolyl butyl \J- guanidin.N-cyano-N f ~ {Z- / X 5-hydroxymethyl ~ 4 ~ imiüazolyl) -methyl thio_7-ethylj -N "~ /?. ~ (2-thiazolylraethylthio) -ethyl / -guanidine, N-cyano-N 1 - f2 - / _ (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthio / -äthylj -N " - / _? .- (3-isothiazolylmethylthio) -ethyl / -guanidine and N-Cjran- N ! - {2- / J, 5-hydroxymethyl- ': - irai dazolyl) -methyl thi oj ~ ethyl} -N "- / 4- (4-imidazolyl butyl \ J- guanidine.
Beispiel 5Example 5
Die Umsetzung von 5-Hydroxymethyl~4-(2-aminoäthylthio)-methylimidazol mit Benzo3'"lisothiocyanat und die anschließende saure Hydrolyse des erhaltenen Produktes zur Abspaltung der N-Benzoylgruppe ergibt den N-f2-/(5-Hydroxyniethyl-4-imidazolyl)-methylthio_7~äthylj -thioharnstoff.The implementation of 5-hydroxymethyl ~ 4- (2-aminoäthylthio) methylimidazole with Benzo3 '"lisothiocyanate and the subsequent acid Hydrolysis of the product obtained to split off the N-benzoyl group gives the N-f2 - / (5-hydroxyniethyl-4-imidazolyl) -methylthio_7 ~ ethylj -thiourea.
Bei Verwendung von 3-Mercaptopropylamin-hydrochlorid anstelle des in Beispiel 1 eingesetzten Cysteamin-hydrochlorids wird der N-Methyl-N'-{3-£{ 5-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-methylthiqj~ propyl}-thioharnstoff erhalten.If 3-mercaptopropylamine hydrochloride is used instead of the cysteamine hydrochloride used in Example 1, N-methyl-N '- { 3- £ { 5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) -methylthiqj ~ propyl} -thiourea is obtained.
Gemäß Beispiel 2 ergibt die Umsetzung von 5-Hydroxymethyl-4-(4-aminobutyl)-imidazol mit Dimethylcyandithioimidocarbonat und anschließend mit Methylamin das N-Methyl-N1-cyan-N"-/4-(5-hydroxymethyl-4-imi dazolyl )-butyl_7-guanidin. L JAccording to Example 2, the reaction of 5-hydroxymethyl-4- (4-aminobutyl) -imidazole with dimethylcyanedithioimidocarbonate and then with methylamine gives N-methyl-N 1 -cyan-N "- / 4- (5-hydroxymethyl-4-imi dazolyl) -butyl_7-guanidine, LJ
609886/1184609886/1184
Claims (10)
mit einem Dithioiminocarbonat der allgemeinen Formeln Va oderin which R denotes the methyl group, and the resulting dithio carbamic acid ester then reacts with an amine of the general formula HetCH 2 Z '(CH 2 ) n , NH 2 , in which Z 1 and n 1 have the meaning given above, or
with a dithioiminocarbonate of the general formulas Va or
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