DE2546313A1

DE2546313A1 - Neue cyclohexanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2546313A1
Application number: DE19752546313
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Bartmann; Gerhard Dr Beck; Ulrich Dr Lerch; Karl Dr Seeger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-10-16
Filing date: 1975-10-16
Publication date: 1977-04-28
Also published as: IL50678A0; NL7611347A; IT1069025B; ZA766178B; FR2327768A1; DK465476A; JPS5268150A; NZ182329A; ES458771A1; BE847400A; LU76018A1; AU1873976A; ES452299A1; SE7611507L

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: ' HOE 75/F 270

Datum: I5. Oktober I975 Dr.La/Rp

NEUE CYCLOHEXANDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUIiG

Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die in zahlreichen Geweben und Organen von Mensch und Tier vorkommen. Das Grundgerüst der natürlichen Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenstoffatomen, die in Form eines Fünfrings und zweier benachbarter linearer Seitenketten angeordnet sind.

Die pharmakologisehen Effekte der Prostaglandine erstrecken sich u.a. auf die Gebiete der Reproduktion, des Bronchialmuskeltonus, des Blutdrucks und der Gastroenterologie. Die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine

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«■

sind Gegenstand zahlreicher Übersichtsartikel, z.B. N.H. Andersen und P.W. Ramwell in Arch. Internal Med. JJ53, 30 (197²I-); R.L. Jones in Pathobiology Ann. 1972, 359; J. Pike in Scient. American 225, 84 (1971) oder M.P.L. Caton in Progress in Med. Chem., vol. 8, ed.: Butterwüi-th, London, 1971 ·

Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäurerr, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostanglandin^analoge Cyclohexanderivate,der Formel I

die sich von den Prostaglandinen ableiten und in welcher bedeuten

1 2

R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine

1 P

Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind

Br Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall-, NH₂, oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet,

4
R einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoff-

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atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch

a) einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1-7 Kohlenstoffatomen,

b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Dlsubstitution die Substituenten gleich -oder verschieden sein können,

c) einen Furyloxy-, Thienyl- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen , die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

d) ein oder zwei Fluoratome, eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe,

e) einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen,

f) einen Phenyl-, Hiienyl-, oder Furylrest, welche jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

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-Jr-

Ή? Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff

η "die Zahl 2, 3 oder 4

A eine trans -CH=CH- oder eine -CH^-CHp-Gruppe.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Cyclohexanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen jJ-^-OxocyclohexylJ-propionsäureester der Formel II

6 2^

II

worin R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III

6 . 2

III

worin Z Chlor oder Brom bedeutet, halogeniert _s

b) aus einem Halogenketon der Formel III mit einer geeigneten Base Halogenwasserstoff abspaltet, wobei ein ungesättigter Ketoester der Formel IV

A/s/¹»/

worin R dieselbe Bedeutung hat wie zur Formel II genannt, ' entsteht,

' /5

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QO

c) den ungesättigten Ketoester der Formel IV mit Cyanwasserstoff oder Cyanhydrin in alkalischem Medium zu einem Nitril der Formel V

⁰ 6

Co₂R

CN

worin R die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, umsetzt, d) ein Nitril der Formel V mit einem Dion der Formel VI HO-CH₂-X-CH₂-OH VI

worin X eine Einfachbindung, eine CHg-Gruppe oder eine CH,

Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel VII

VII

CN

worin R die zur Formel II und X die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, reagieren läßt,

e) ein Ketal der Formel VII mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem Alkohol der Formel VIII

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CH₂OH VIII

worin X die zur Formel VI genannte Bedeutung hat, reduziert, f) einen Alkoholjler Formel VIII zu einem Aldehyd der Formel IX

IX

worin X die zur Formel VI genannte Bedeutung hat, oxydiert, oder

f.. ) einen Ester der Formel VII selektiv zu einem Aldehyd der Formel IX reduziert,

g) einen Aldehyd der Formel IX mit einem Dithiol der Formel X HS - CH₂ - Y - CH₂ - SH X

worin Y eine Einfachbindung, eine CHp-Gruppe oder eine CH₃
-C- -Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren

CH,
in ein Dithioacetal der Formel XI

XI

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X genannten Bedeutungen haben, überführt,

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h) ein Nitril der Formel XI zu einem Aldehyd der Formel XII

XII

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X genannten Bedeutungen haben, reduziert,

i) einen Aldehyd der Formel XII mit einem Phosphonat der Formel XIII

(R⁷O)J -CH₀-UJ- R⁴

XIII

4 7

worin R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R¹ einen unverzweigten (C₁ - C₁, )-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel XIV

xrv

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

k) ein ungesättigtes Keton der Formel XIV zu einem Alkohol der Formel XV

^HO

XV

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worin R die zur Formel I, X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben und R- Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder

Cj) ein ungesättigtes Keton der Formel XIV mit einer metallorganischen Verbindung der Formel XVI

R⁵ - Me XVI

worin R-* Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Me ein Alkalimetall oder HaIMg bedeutet, wobei Hai, Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XV

4 ¹S

umsetzt, worin R die zur Formel I, Ίτ die zur Formel XVI, X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben,

1) die Alkoholfunktion einer Verbindung der Formel XV mit einer unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel XVII

H	cT%H ²Γ I	5	2	K R⁵
	C
		L⁸O
worin R	und	die	zur Formel I

XVII

zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben und R eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht,

m) die Thioacetalgruppe einer Verbindung der Formeln XV oder XVII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel XVIII

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- r-

4 5

worin R und R^ die zur Formel I, X die zur Formel VI angege-

benen Bedeutungen haben und B? Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet werden,

n) den erhaltenen Aldehyd der Formel XVIII mit geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel XIX

XIX

wo?in R die zur Formel I, R^ die zur Formel XVIII, X die zur Fo.?mel VI angegebenen Bedeutung haben, und R-⁵ Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert,

o) eine Verbindung der Formel XVIII oder XIX mit einem Ylid der Formel XX

/p 'O Λ ρ riTT f C¹V ^ nr\ M₀ YY

in der η die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, die R gleich oder verschieden sein können und geradkettiges (C*-C₁ Alkyl oder Phenyl und Me ein Alkalimetallatom bedeuten, zu einer Verbindung der Formel XXI

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•(CH₂)_n-C0₂H χχΐ

A-C-R

₉/\₅

4 ς Q

worin η, R , Fr und A die zur Formel I, R-⁷ die zur Formel XVIII und X die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CHg-CHg-Gruppe bedeutet, R^ nur Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, umsetzt,

p) gegebenenfalls aus einer Verbindung der Formel XXI, in der r" eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende

saure Hydrolyse eine Verbindung der Formel XXI, worin R^ Wasserstoff bedeutet, gewinnt,

q) curch saure Hydrolyse in einer Verbindung der Formel XXI die ίetalschutzgruppe und, sofern Ir nicht Wasserstoff bedeutet,

q gleichzeitig auch die Schutzgruppe R-⁷ entfernt, wobei man

1 2

eine Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Säueret 2l R

stoff und Br Wasserstoff bedeuten und R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und wobei, falls A eine CHp-CHp-Gruppe ist, R_ nur Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, erhält, gewünschtenfalls

r) eine Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff und Έτ Wasserstoff bedeuten und R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CHg-CHg-Gruppe ist, R^ nur Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, zu einer Ver-

1 P

bindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff und R^ einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit einem

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at

bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R , η und A die zur Formel- I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CH^-CEL-Gruppe ist, R^ nur Wasser stoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, verestert, gegebenenfalls

1 2

s) eine Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Säuer te 3 4 stoff, R Wasserstoff bedeuten und B, R , η und A die zur

Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel XXII

worin Br, R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegeb3nen Bedeutungen haben, oxydiert,

t) die Verbindung der Formel XXII mit einer metall-organischen "Verbindung der Formel XVI umsetzt, wobei eine Verbindung der

1 2

Formel I gebildet wird, worin R und R zusammen Sauerstoff

bedeuten und R-⁵, R , Br, η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß R^ nicht Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls

1 2

u) eine Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Bauer's 4 (5
stoff bedeutet und Br, R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung

12

der Formel I, worin R und R verschieden sind und Wasser-

"5 4 *5 stoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und Br, R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls

v) eine Verbindung der Formel I, worin Br Wasserstoff bedeutet

- V

1 2 K ¹S
und R , R , R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1

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ORIGINAL INSPECTED

angegebenen Bedeutungen haben, in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.

Unter den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt:

PUr Br ; Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, NHh- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.

Pur R : ein geradkettiger, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder ein cycloaliphatiseher Kohlenwasserstoffrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch

a) einen geraden oder verzweigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine. Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, Halogenatome, einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

e) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche ihrerseits durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen mono- oder disub-

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χα

stituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

d) ein oder zwei Fluoratome oder eine Trifluorrnethylgruppe

e) einen Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen,

f) einen Phenyl- oder Thienylrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Für R-^: Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen.

Insbesondere sind die folgenden Substituenten bevorzugt:

Für Pr: Wasserstoff, ein geradkettiger Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger Alkenylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- und Xylylrest sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet,

für R : ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter 'Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch

a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1-4 Kohlenstoffatomen

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b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor, Fluor oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituierten Phenoxyrest mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

c) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche im Kern jeweils durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

d) ein oder zwei Fluoratome oder eine Trifluormethyl gruppe

e) einen Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen,

f) einen Phenyl- oder Thienylrest, welche jeweils durch eine Methyl-, Trifluormefcliyl- oder Methoxygruppe, Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

η bedeutet vorzugsweise die Zahl 2.

h.

Unter den Substituenten für R sind zum Beispiel die im folgenden aufgeführten ganz besonders bevorzugt:

2,2-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 4-Dimethylhexyl, 3-Äthylpentyl, 1-Dimethyl-4-pentenyl, 5-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-5-cyclohexylpentyl, 4-Cycloheptylidenbutyl, 4-Trifluormethylbutyl, 5-Trifluormethylheptyl, 1,1 -Dimethyl-6-trif luormethylhexyl, -Methyl-5-tr if luormethylpentyl, 1,1 -Dif luor-4,4-dimethylpentyl, 4, 4-Di fluor cyclohexyl, · 4 -Tr if luormethyl cyclohexyl, 5-Trif luormethylcyclohexyl, a-Trifluormethylcycloheptyl, 3-Trifluormethylcyclopentyl, 3,3-Dimethyl-2-oxapentyl, J-Methyl-2-oxahexyl, 4,4-Dimethyl-2-oxapentyl, 1,1,4-Trimethyl-2-oxapentyl, 5*4-

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Dimethyl-2-oxapentyl, 5-Methyl-2-oxa-4-hexenyl, 2,2-Dimethyl-3-oxaheptyl, 1,1 -Dimethyl-3-oxahexyl, 1,1 -Dime thyl -3-oxaoctyl, 1, i^iS-Tetramethyl^-oxahexyl, 1-Methyl-3-oxahexyl, 1-Methyl-3-oxaoctyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxa-5-heptenyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxaheptyl, 7-Methyl-4-oxaoctyl, 1,1-Dimethyl-4-oxa-6-heptenyl, 4-Methoxycyclohexyl, 3-Butoxycyclohexyl, 2-Kthoxycyelohexyl, 3-Äthoxycyclopentyl, 4-Methoxycycloheptyl, 2-Thiapentyl, 2-Thiahexyl, 2-Thiaheptyl, 4,4-Dimethyl-2-thiapentyl, 5-Me thyl-2-thia-4-hexenyl, 3-Thiapentyl, 3-Thiahexyl, 5,5-Dimethyl-3-thiahexyl, 1,1-Dimethyl-3-thiapentyl, 1,1 -Dimethyl-4-thiapentyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 2-Chlorphenoxymethyl, 2,5-Dichlorphenoxymethyl, 2,4-Dichlorphenoxymethyl, 2,5-Dichlorphenoxymethyl, 2,6-Dichlorphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl, 3,5-Dichlorphenoxymethyl, 2-Chlor-6-methylphenoxymethyl, 2-Chlor-4-methylphenoxymethyl, 3-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 4-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 5-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 4-Trifluorme thyl phenoxyme thyl, 2-Tri fluormethylphenoxyme thyl, 2-Methyl-5-trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methyl-5-trifluorme thyl phenoxyme thyl, 3 -Fluor phenoxyme thyl, 2-Fluorphenoxymethyl, 2-Fluor-4-trif luormethylphenoxymethyl, 3# 4-Dif luor phenoxyme thyl, 4-Fluor-2-methyl phenoxyme thyl, 4-Phenoxyphenoxymethyl, 3-P-ChI orphenoxyphenoxyme thyl, 4-Me thoxy phenoxyme thyl, 3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Chlor-3-methoxyphenoxymethyl, 3-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl, 4-Methoxy-3-methylphenoxymethyl, 4-Methoxy-2-methylphenoxymethyl, 3-Methoxy-5-methylphenoxymethyl, 3-Chlorphenoxyäthyl, 4-Chlorphenoxyäthyl, 3-Trifluormethylphenoxyäthyl, 4-Methoxyphenoxyäthyl, 3-Methylphenoxyäthyl, 4-Fluorphenoxyäthyl, 3-Chlor-5-methylphenoxyäthyl, 1 -(3-Trifluormethyl phenoxy )-propyl-2, 1-(3-Chlorphenoxy)-propyl-2, 1-(4-Fluorphenoxy)-propyl-2, 1 - (4-Chlor-3-methylphenoxy )-propyl-2, Ι - (3-Chlor-4-methoxyphenoxy) -propyl-2-, 1 - (3-Trif luormethylphenoxy )-2-methylpropyl-2, 1 - (3-Chlorphenoxy )-2-methyl propyl-2, 1~(4-Fluorphenoxy)-2-methyl propyl-2, 1-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-methyl propyl-2, 1-(3-Chlor-4-me thyl phenoxy )-2-me thyl propyl, 1-(3-Chlor-4-phenoxyphenoxy)-2-methylpropyl, 1,1-Dimethyl-4-phenoxybutyl, 1,1 -Dimethyl-4- (3-fcrifluormethylphenoxy)-butyl,

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Benzyloxymethyl, ^-Chlorbenzyloxyinethyl, j5-Trifluormethylbenzyloxy me thyl, 4-Methoxybenzyl oxyme thyl, j5-Phenoxybenz yloxymethyl, 2-Methylbenzyloxymethyl, 4-Chlor-3-methoxybenzyloxymethyl, ^-Methoxy^-methylbenzyloxymethyl, 1-(3-Chlorbenzyloxy)-2-methylpropyl-2, 1-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-propyl-2,

4-Pluorbenzyloxypropyl, 4-(3-Chlorphenoxy)-cyclohexyl, 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl, 2-Phenoxycyclohexyl, 4-(2-Chlorbenzyloxy)-cyclohexyl, Benzyl, 5-Trifluormethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 5-Chlorphenyläthyl, 4-Pluorphenyläthyl, 2-Methyl-1-phenylpropyl-2, 1,1-Dimethy1-4-phenyl, 2-Methyl-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-4-thienyloxymethyl, 5-Chlor-4-thienyloxymethyl, 2,5-Dimethyl-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-3-methyl-4-thienyloxymethyl, 2-Thienyloxymethyl, 4-Methyl-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor~^-methyl-2-thienyloxymethyl, 3,5-^Dimethyl-2-thienyloxymethyl, 1-(3-Thienyl)-2-methylpropyl-2, 3-(3-Thienyl)-1-methylpropyl, (2-Methoxythienyl-4)-propyl, 3-Tiienyl, 2-Chlor-4-thenyl, 2-Methyl-5-thenyl, Thienylbutyl, 1,1 -Dimethyl-3-thienylpropyl, (4-Methoxy-2-thienyl)-äthyl

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^r it'

Der in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandte J-(2-Oxocyclohexyl)-propionsäureester der Formel II wird nach literaturbekannten. Verfahren hergestellt (J. Am. Chem. Soc« 85, 217 (1965)).

Die Halogenketone der Formel III kann man in einfacher Weise herstellen, indem man die Ketoester der Formel II direkt mit einem Halogenierungsmittel wie z.B. elementarem Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, einem Hypohalogenit wie Natriumhypobromit, einem N-Halogenimid wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid oder vorzugsweise mit Sulfurylchlorid umsetzt.

Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel, vorteilhafterweise jedoch in inerten Lösungsmitteln durchgeführt we' , so z.B. in Kohlenwasserstoffen wie Pentan oder Cycle. an, in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, oder in niedermolekularen Carbonsäuren wie Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumhydrogencarbonat.

Die IaIogenierungsreaktion wird bei Temperaturen von -50 bis + 100³C, vorzugsweise bei -10 bis +4o°C durchgeführt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man zu einer Lösung des Esters der Formel II in Tetrachlorkohlenstoff Sulfurylchlorid bei 0 - 30° zutropft und das Reaktionsgemisch nach Abklingen der Gasentwicklung eindampft. Der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Natrium-bicarbonatlösung neutral gewaschen. Durch Einengen erhält man das rohe Chlorketon, das man zweckmäßig ohne weitere Reinigung weiter umsetzt.

Die Dehydr ohal ogenierungsreaktion kann mit säurebindenden Substanzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.

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"*■

Bevorzugt sind Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt wie z.B. Dichlorbenzol, Diphenyläther oder Dimethylformamid.

Als säurebindende Substanzen kommen in Betracht organische und anorganische Basen, z.B. aliphatische und heterocyclische Amine wie Triäthylamin, Kthyldicyclohexylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Phenylmorpholin, 1_J5-Diazabicyclo_J/3,4,o7-nonen-5, Pyridin, Chinolin, Collidin, Hydrazine wie Tetramethylhydrazin oder Dinitrophenylhydrazin, Alkoholate wie Natriummethylat oder Kaliumtertiärbutylat, Amide wie Natriumamid,-Hydride wie Natriumhydrid, Phosphine wie Triphenylphosphin, Phosphite wie Trimethylphosphit, Metalloxyde wie Silberoxyd, basische Ionenaustauscher oder Salze organischer oder anorganischer Säuren wie Natriumacetat, Benzyltrimethylammoniumnesitoat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat oder Halogenide wie Natriumfluorid, Tetraäthylammoniumchlorid, Lithiumchlorid oder Lithiumbromid.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 100 bis 16O°C.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der Chlorwasserstoff aus dem Chlorketon mit Collidin in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch kurzes Erhitzen auf 1J50 - 150°C abgespalten. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 5-^0 Min. beendet. Das Produkt kann durch Vakuumdestillation gereinigt werden.

Zur Herstellung de^Nitrile der Formel V addiert man Cyanwasserstoff in Gegenwart basischer Katalysatoren an dasoc,ß -ungesättigte Keton der Formel IV. Als Cyanwasserstoffquelle kommen Cyanide wie Natrium- und Kaliumcyanid in Frage, vorzugsweise in Gegenwart von etwas weniger als der molaren Menge einer Säure, so daß das Reaktionsmedium basisch bleibt. Besonders gut für diese Umsetzung eignen sich Blausäure oder ein Cyanhydrin wie beispielsweise Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Natriumcyanid oder Kaliumcarbonat, eines Alkalime-

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tallalkoholates wie Natriummethylat oder eines basischen Ionenaustauschers .

Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Nitrile wie Acetonitril, und dipolar aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.

Besonders bevorzugt sind niedermolekulare Alkohole wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol. Die Cyanwasserstoffaddition kann bei Temperaturen von 0 bis 120⁰C, vorzugsweise bei 30 bis 80⁰C erfolgen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man das Cyclohexenon IV mit einem geringen Überschuß von Acetoncyanhydrin in einem Alkohol der Formel R -OH in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkoholates R -OMe, wobei R dieselbe Bedeutung hat wie in Formel II und Me ein Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall wie Natrium bedeutet, 2 - J5 Stunden auf 50 70⁰C erhitzt.

Nach Beendigung der Reaktion und gegebenenfalls Neutral stell en der Lösung wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verteilt und das Nitril V durch Destillation der organischen Phase gewonnen.

Grundsätzlich muß in diesem Reaktionsschritte mit dem Auftreten von cis-trans-Isomeren gerechnet werden. Aufgrund der Untersuchungen von D. Varech et. al., Bull. Soc. Chim. 6, 1622 (1965), ist jedoch unter alkalischen Bedingungen die stabilere transKonfiguration bevorzugt.

Im Verlauf der hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von

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Verbindungen der Formel I werden im folgenden mehrfach spirocyclische Nitrile und Aldehyde (wie z.B. Verbindungen der Formel VTI bis XIl) beschrieben·, bei denen unter Gleichgewichtsbedingungen, d.h. im alkalischen Milieu, cis-trans-Isomerengemische auftreten können, die sieh chromatographisch auftrennen lassen. Man kann mit den reinen Isomeren oder den Isomerengemischen weiterarbeiten, was Jedoch für den weiteren Verlauf der Synthese unerheblich ist, da am Ende der Synthese die beiden aliphatischen Seitenketten am Cyclohexanonring unter alkalischen Bedingungen bevorzugt die thermodynamisch stabilere trans-Konfiguration annehmen.

Die durchgezogenen Bindungsstriche in den gezeigten Formeln der Cyclopentancarbonsäurenitrilderivate bedeuten daher sowohl cisals auch trans-Isomere.

Ketale der Formel VII erhält man aus den Ketonen V durch säurekatalysierte Kondensation mit Diolen der allgemeinen Formel VI. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer wasserbinden Substanz wie MgSO₂^, CaCl₂, Molekularsieb (vorzugsweise 5 - ¹J-A Porenweite), eines Orthoesters oder durch azeotrope Destillation des gebildeten Wassers.

Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure, saure Ionenaustauscher oder Lewis-Säuren wie Bortrifluoridätherat. Die Ketalbildung wird vorteilhafterweise in aprotischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform oder offenkettigen oder cyclischen Äthern wie Dialkyläther, Glycoldialkyläther, Diglycoldialkyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt.

Besonders bevorzugt sind' Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol.

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Bei einer bevorzugten Ausführungsrorm dieses Verfahrensschrittes wird das Keton V mit 1-3 Mol des Diols VI in Benzol oder Toluol und in Gegenwart' von Bortrxfluoridätherat erhitzt und das Reaktionswasser azetrop abdestilliert.

Das Reaktionsprodukt läßt sich nach der Aufarbeitung destillativ reinigen.

Die Esterfunktion der Verbindungen VII kann man selektiv zu den Alkoholen der Formel VIII reduzieren. Hierfür eignen sich komplexe Metallhydride z.B. Natriumbis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (Vitride) oder Lithiumborhydrid.

Das Lithiumborhydrid kann auch in situ aus Natriumborhydrid und Lithiumchlorid hergestellt werden. Bevorzugte Lösungsmittel bei dieser Reduktionsreaktion sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol und besonders Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther.

Bei iiner bevorzugten Ausführungsrorm des erfindungsgemäßen Verfahrens erhitzt man die Ester VII mit Lithiumborhydrid in trockenem Tetrahydrofuran etwa 2-5 Stunden unter Rückfluß, neutralisiert anschließend mit Eisessig und nimmt das Produkt nach Verdampfen des Lösungsmittels in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, z.B. Diäthyläther, auf. Nach Waschen mit Wasser und Einengen erhält man den rohen Alkohol VIII, der direkt weiter umgesetzt oder destilliert bzw. chromatographisch gereinigt werden kann.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel IX erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind. Einige Methoden sind z.B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1954, Seite 159 ff· angegeben.

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Weitere geeignete Oxydationsmittel sind der aus Thioanisol und Chlor gebildete Komplex (J. Org. Chem. J58, 1233 (1973), der Chromtrioxyd-Pyridinkomplexe (J. Org. Chem. J55, 4000 (1970) bzw. J. Org. Chem. 26, 4814 (19Ö1)), sowie Dirnethylsulfoxyd mit verschiedenen Koreaktanten (J. Amer. Chem. Soc. £i7, 566I 0965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967) Chem. Rev. 67, 247 (I967))·

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem aus Dimethylsulfid und N-chlorsuccinimid gebildeten Komplex dar. Dabei folgt man im wesentlichen den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).

Man kann Aldehyde der Formel IX auch direkt aus den Estern der allgemeinen Formel VII herstellen. Für diese selektive Reduktion eignen sich komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Metallhydride wie Diisobutylaluminiumhydrid.

Es wr.rd die berechnete Menge an Reduktionsmittel, gegebenenfalls auch ein geringfügiger Überschuß (1 - 1,2 Reduktionsäquivalente), eingesetzt. Dabei wird bei Temperaturen zwischen +20 und -100⁰C, vorzugsweise zwischen -30 und -100⁰C gearbeitet. Als Lösungsmittel eignen sich gegenüber Reduktionsmitteln inerte Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Cyclohexan oder Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens läßt man unter Argon und Rühren bei - 65 bis -75°C eine Lösung von 1,2 Mol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu einer Lösung von 1 Mol eines Nitrilesters VII zutropfen. Nach 1 bis 3-stündigem Rühren bei dieser Temperatur läßt man die Reaktionsmischung auf -30°C kommen und zerstört nach einer weiteren Stunde das überschüssige Reduktionsmittel mit Methanol. Nach der Hydrolyse der aluminiumorganischen Verbindungen mit Wasser und Eisessig erhält

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SS»

man durch Eindampfen der organischen Phase die Aldehyde IX. Aldehyde der Formel IX können in üblicher Weise, z.B. durch Destillation oder Chromatographie, rein dargestellt werden, es ist jedoch vorteilhaft, sie in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Dithiolen der Formel X zu den Dithioacetalen der allgemeinen Formel XI direkt umzusetzen.

Es können solche Lösungsmittel und saure Katalysatoren für diese Reaktion verwendet werden, wie sie für die Umsetzung der Ketone V zu den Ketalen VII weiter oben beschrieben werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man den rohen Aldehyd IX mit einem geringen Überschuß eines Dithiols der -Formel X in Gegenwart von Bortrifluoridätherat und gegebenenfalls eines wasserbindenden Mittels wie Magnesiumsulfat in Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 10 und 50⁰C reagieren läßt.

Die so gewonnenen Dithioacetale XI können schließlich, zweckmäßig nach chromatographischer Reinigung, in an und für sich bekannter Weise zu den Aldehyden der Formel XII reduziert werden. Hierfür eignen sich alle für die Reduktion von Nitrilen zu Aldehyden bekannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid. Besonders bevorzugt ist Diisobutyl aluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder wasserfreien Ä'thern wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan.

Die Reduktion wird bei -40 bis +¹K)⁰C, vorzugsweise bei -10 bis +10⁰C durchgeführt.

Die Reduktion der Nitrile XI kann man beispielsweise so durchführen, daß man bei -5 bis +5°C zu einer Lösung des Nitrils XI in Toluol die äquimolare Menge oder einen geringen Überschuß

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an Diisobutylaluminiumhydrid zutropft. Nach zwei bis drei Stunden ist die Reduktion im allgemeinen beendet und das Aldimin kann durch Zugabe von Eisessig und Wasser zum Aldehyd XII hydrolysiert werden.

Aldehyde der Formel XII können ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls können sie durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Die Umsetzung der Phosphonate der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XII kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Ä'thern bei Raumtemperatur. Als A'ther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dirnethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt.

Die Reaktion ist gewöhnlich nach 3-24 Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 50⁰C beendet. Das Reaktionsprodukt wird dann durth übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und gertinigt. Einzelheiten über die Durchführung dieser Reaktion u in J. Amer. Chem. Soc. S^, 1733 (1961) beschrieben.

Die Phosphonate der Formel XIII sind entweder bekannt (J. Org. Chem. J30, 680 (19^5)) oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. J. Amer. Chem. Soc. j88,5654 (1966)).

Verbindungen der Formel XV (R^=H) können durch die Behandlung der Verbindungen der Formel XIV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer olefinischen Doppelbindung ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die Borhydride wie Kaliumoder Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9bbora-phenalkylhydrid (J. Amer. Chem. Soc. 92, 709 (197O)) oder auch Aluminiumhydride wie z.B. Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-

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HO

aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen -10° und 5O°C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Äthern, z.B. Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther oder Kohlenwasserstoffen wie z.B. Benzol oder in einem Alkohol/Wassergemisch wie z.B. Äthanol/Wasser durchgeführt.

Zur Herstellung von alkylierten Verbindungen der Formel XV (R-³ = Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl) werden Ketone der Formel XIV mit metallorganischen Verbindungen der Formel XVI umgesetzt. Als metallorganische Verbindungen eignen sich insbesondere lithium- oder magnesiumorganische (Grignard-) Verbindungen.

Diese Reaktion wird in Lösungsmitteln durch_geführt, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder vorzugsweise Äthern, wie Diäthyläther, THF oder 1,2-Dimethoxyäthan. Dabei kann man bei Temperaturen zwischen -60 und +J5O°C, vorzugsweise bei -30 bis -10°C, arbeiten. Die bei der Reduktion bzw. der metallorganischen Reaktion entstehenden isomeren <*-- und ß-Hydroxyverbindungen XV können mit Hilfe der üblichen chromatographischen Methoden in die beiden Isomeren getrennt werden. Die nachfolgenden Reaktionen gelingen auch mit einem Gemisch aus diesen beiden Isomeren, so daß eine Trennung in ot- und ß-Hydroxyverbindungen auf jeder beliebigen, der Reduktion folgenden, Stufe durchgeführt werden kann. Prinzipiell kann die Alkohol funkt ion in Verbindungen der Formel XV mit allen leicht wieder abspaltbaren Schutzgruppen geschützt werden. Insbesondere eignen sich für die Überführung von Verbindungen der Formel XV in Verbindungen der Formel XVII jene, die durch saure Katalyse eingeführt werden, hauptsächlich durch Umsetzung mit einem Enoläther. Als Enoläther sind besonders .geeignet 2,5-Dihydropyran, Ä*thylvinyl äther oder Methylisopropenyläther, als saure Katalysatoren z.B. p.ToIuol-sulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reakt.ion wird zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, Dioxan oder

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Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -20° und +40 C eingehalten werden.

Die Freisetzung der Aldehyde XVIII aus den Dithioacetalen XV oder XVIII kann in Gegenwart von Sehwermetallsalzen wie HgCIp oder einem Alkylhalogenid in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser erfolgen. Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere die mit Wasser mischbaren in Betracht, z.B. THF oder Dioxan, vorzugsweise dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder DMF. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10 - 6o°C.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens rührt man die Dithioketale XV oder XVII in einem DMF-Wasser-Gemisch mit überschüssigen Methyljodid und Calciumcarbonat 2-5 Stunden bei 30 - 50⁰C. Die entstehenden Aldehyde der Formel XVIII könnon nach dem Entfernen der anorg. Salze und des Lösungsmittels direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.

Die ungesättigten Aldehyde XVIII können gegebenenfalls zu gesättigten Aldehyden der Formel XIX hydriert werden. Geeignet sind alle bekannten Verfahren, die selektiv eine isolierte olefinische Doppelbindung reduzieren, ohne die Aldehydfunktion anzugreifen.

Insbesondere eignet sich hierfür die katalytische Hydrierung mit Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren, gegebenenfalls auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle oder CaCO-.. Als Lösungsmittel eignen sich die für katalytische Hydrierungen gebräuchlichen, wie niedermolekulare Alkohole, Ester oder Äther, z.B. Methanol, Äthylacetat, THF oder Dirnethoxyäthan.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin,

*" DMF = Dimethylformamid

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daß man die Verbindungen XVIII in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Dimethoxyäthan, Essigester oder Aceton mit Raney-Nickel oder Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und Wassersfcoffdrucke von 1-20 atm. eingehalten werden. Sofern der Best R eine Mehrfachbindung enthält, wird diese gleichfalls hydriert.

Die Aldehyde der Formel XVIII oder* XIX werden durch Umsetzung mit einem Phosphoniumylid der Formel XX, in dem der Rest R vorzugsweise Phenyl bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel XXI umgesetzt. Die Phosphoniumylide und die ihnen zugrunde liegenden Phosphoniurnsalze werden nach analogen, in der Literatur beschriebenen Vorschriften hergestellt (z.B. J. Amer. Chem. Soc. 21* 5^75 (I969)).

Für die Ylidhersteilung .können anorganische Basen wie z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumamid oder Kalium-tert-butylat oder organische Basen wie z.B. alkalimetall organische Verbindungen wie z.B. Butyllithium, Lithiutadiisopropylamid, Natriumbis- . (trimethylsilyl)-amid oder das Nafcriuiasala des Dimethylsulfoxids eingesetzt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Di-niederalkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Dimethylacefcamid oder Hexamethylphosphorsäure triamid (HMPT).

Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Als Base wird insbesondere das Natriumsalz des Dimethyl sulfoxids eingesetzt. Unter diesen Bedingungen werden bevorzugt eis-Doppelbindungen gebildet.

Die Herstellung des Ylids und die anschließende Umsetzung mit dem Aldehyd geschieht in einer Eintopfreakfcion. Im einzelnen wird beispielsweise wie folgt verfahren: Die Lösung des

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Phosphoniumsalzes fügt man bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter Inertgas zu einem Äquivalent einer Base, die ebenfalls in'einem aprotischen Lösungsmittel, meist Dirnethylsulfoxid, gelöst ist. Nach ca« 1 stündigem Nachrühren

ο
fügt man, sofern R-' eine Schutzgruppe bedeutet, eine Lösung von 0,30 bis 0,95 Äquivalente des Aldehyds XVIII bzw. XIX hinzu. Falls R° Wasserstoff bedeutet, gibt man nur 0,2 bis 0,5 Äquivalente des Aldehyds XVIII bzw. XIX zur Lösung des Ylids.

Die Reaktions ist nach 2-24 Stunden beendet. Man säuert mit einer Mineralsäure oder einer wäßrigen Lösung eines sauren Salzes wie NaHSO^ bei -5° bis +5°C an, extrahiert die Säure XXI aus der Reaktionsmischung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Äther, Methylenchlorid oder Benzol, trocknet die organische Phase und engt ein. Um Nebenprodukte und das Phosphinoxid abzutrennen, kann man die Säure wieder in ihr Alkalimetallsalz überführen und die wäßrige Phase mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Äther waschen. Aus der wäßrigen Phase isoliert man dann durch erneutes Ansäuern und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel die Carbonsäuren der Formel XXI.

Zur Abtrennung des Triphenylphosphinoxides und des bei der Hydrolyse des überschüssigen Ylids entstandene Diphenyl- ^-hydroxycarbonylalkyl-phosphinoxides kann man auch so vorgehen, daß man das Rohmaterial in wenig Äther, vorzugsweise Diäthyläther, löst und die Phosphinoxide bei Temperaturen unter -20°C auskristallisieren läßt. Die gewünschten Reaktionsprodukte bleiben unter diesen Bedingungen gelöst und werden mit dem Lösungsmittel von den Verunreinigungen abgetrennt.

Die Carbonsäuren der Formel XXI können direkt weiterverarbeitet oder chromatographisch gereinigt werden.

Die Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion (r" ^ H) und die Ketalschutzgruppe können nacheinander oder zusammen in einer Ein-

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MM·

topf reaktion abgespalten «erden. Unter milden Bedingungen, z.B. in einem Alkohol-Wassergemisch, das etwa 1 % Oxalsäure enthält, vorzugsweise in Äthylenglycol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Dichloressigsäure, Bortrifluorid-fitherat oder Oxalsäure erhält man bei Temperaturen zwischen 0 und 30⁰C überwiegend Verbindungen der Formel XXI (Ir = H).

Unter verschärften Hydrolysebedingungen wird neben der Schutzgruppe Fr (sofern Fr 4 H) auch die Ketalschutzgruppe der Verbindungen XXI abgespalten und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (R und R zusammen Sauerstoff, B = H). Im einzelnen kann man dabei so vorgehen, daß man Verbindungen der Formel XXI in einem Äthanol-Wassergemisch löst, das 1 - 3 % Oxalsäure enthält. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 50⁰C bei einer Reaktionsdauer von J - 2h Stunden. Die Ketosäuren werden nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefen Temperaturen zweckmäßigerweise auf chromatographischem Wege gereinigt. Sie können aber auch nach dem Entfernen des sauren Katalysators, z.B. durch Ver~ teilen des Rohproduktes zwischen Wasser oder gesättigter Kochsalzlösung und einem unpolaren Lösungsmittels wie Benzol, direkt weiter umgesetzt werden.

1 2 Die Carboxyfunktion der Verbindungen I (R und R zusammen Sauer· stoff, Br = H) läßt sich verestern. Dies geschieht in einfacher Weise durch Reaktion der Carbonsäuren mit einem Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder THF. Auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform eignen sich für diese Umsetzung.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Ester bietet die Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren mit einem Alkylhalogenid. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, die Reaktionstemperaturen können zwischen -10° und +100⁰C liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 20°

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und 6o°C.

Prinzipiell kann man nach diesen Methoden alle beliebigen Carbonsäuren der Formel I (Pr = H) in die entsprechenden Ester überführen.

Diketone der Formel XXII lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I (R-* = H) durch Oxydation herstellen. Als Oxydationsmittel kommen prinzipiell die für die Umwandlung von Alkoholen in Ketone gebräuchlichen in Frage, (vgl. hierzu J.T. Harrison und S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wlley-Interscienee, New York,auf den Seiten 386 ff.).

Besonders bevorzugt sind Oxydationen mit CrO-,, Dirnethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimid und aktivem Mangandioxyd. Dabei wird z.B. die Verbindung I (R-³ = H) in einem Gemisch von Dimethyl sulfoxyd und Toluol oder Benzol gelöst und Dicyclohexylcarbodiimid und wasserfreie Phosphorsäure zugegeben. Die Reaktion ist bereits nach 0,5 bis 2 Stunden beendet und das Produkt kann nach Verteilen zwischen einem organischen Lösungsmittel wie Toluol und Wasser aus der organischen Phase isoliert werdsn. Gegebenenfalls wird es chromatographisch gereinigt.

Die Diketone der Formel XXII können mit metallorganischen Verbindungen der Formel XVI selektiv zu Verbindungen der Formel I, (R-* = Alkyl, Alkenyl, AlkinylJ R und R zusammen Sauerstoff) umgesetzt werden. Geeignet hierfür sind lithiumorganische Verbindungen wie z.B. Methyllithium und insbesondere magnesiumorganische (Grignard-) Verbindungen. Da grundsätzlich auch die Ketogruppe in 9-Stellung und die Alkoxycarbonylgruppierung mit der metallorganischen Verbindung reagieren kann, setzt man zweckmäßigerweise die molare Menge (im Falle von R-^ = H die doppelt molare Menge) des metallorganischen Reagenzes ein. Dieses wird bei tiefen Temperaturen, zwischen -80° und -20⁰C, zur Lösung des Ketons XXII in einem inerten Lösungsmittel , z.B. einem Kohlenwasserstoff wie η-Hexan oder einem Ä'ther wie THF,

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unter Feuchtigkeitsausschluß zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend langsam bis auf Zimmertemperatur gebracht.

Durch Reduktion der Ketogruppe in den Verbindungen I (R und R zusammen Sauerstoff) kann man die entsprechenden Alkohole der Formel I (R¹ und R² = H, OH, wobei R¹ ^R²) herstellen. Als Reduktionsmittel kommen jene in Betracht, die eine Ketofunktion gegenüber einer Ester- oder Säurefunktion bevorzugt reduzieren und die olefinische Doppelbindungen nicht angreifen. Bevorzugt sind komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-o-b-boraphenalkylhydrid. Aber auch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, die eine Carboxyl funktion zu reduzieren vermögen, sind für diese Reduktion brauchbar, sofern man keinen Überschuß und tiefe Temperaturen anwendet. Im wesentlichen gelten die für die Herstellung von XV aus XIV beschriebenen Reaktionsbedingungen.

Die Reduktion der Ketofunktion in 1-Stellung des Cyelohexanringes verläuft gewöhnlich nicht stereospezifisch· Es entsteht ein Gemisc-i von*- und ß-Isomeren bezüglich der Stellung des resultierenden Hydroxylgruppe. Das gleiche gilt sowohl für die Reduktion der Ketofunktion in 5-Stellung der unteren Seitenketten (Reaktion XIV *■ XV) wie für deren Reaktion mit metallorganischen Verbindungen (Reaktion XIV ^ XV und XXII > I).

Die entsprechenden Stereoisomeren können direkt nach deren Entstehung oder auch nach jeder folgenden Reaktionsstufe getrennt werden. Das bedeutet, daß alle beschriebenen Reaktionen mit dem reinen φ - bzw. ß-Isomeren durchgeführt werden können, aber auch mit oO, ß-lsomerengemischen.

Verbindungen der Formel I, worin R-^ = H ist, lassen sich durch Zugabe der äquimolaren Menge einer Base, eines Carbonate oder eines Amins in die entsprechenden Metall- oder Ammoniumsalze überführen. Als Amine kommen dabei physiologisch verträgliche primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie Triäthylamin, Benzyl-

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amin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, Piperidin oder 4-Kthylmorpholin ill Betracht. Geeignete Metallionen sind die der Alkali- und Erdalkalimetalle.

In den Verbindungen VII bis XXII können die.Seitenketten in 2- und 3-Stellung des Cyclohexanringes eis bzw. trans zueinander stehen. Nach Abspaltung der Ketalschutzgruppe in 1-Stellung des Cyclohexanringes ist Jedoch die trans-Anordnung der beiden Seitenketten thermodynamisch begünstigt. Behandelt man daher

1 2

Verbindungen der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, oder XXII mit Basen, so erhält man die trans-Verbindungen bezüglich der Verknüpfung der Seitenketten am Sechsring. Meist erhält man die trans-Anordnung der Seitenketten schon bei der Herstellung und Reinigung dieser Verbindungen.

Die Reaktionen zur Einführung der Doppelbindungen verlaufen zwar nicht vollkommen stereospezifisch. Im allgemeinen kann man jedoch davon ausgehen, daß bei der Horner-Reaktion, durch die Reaktionsführung bedingt, überwiegend eine trans-Verknüpfung erhalten wird und das entsprechende cis-Produkt nur in geringem Umfang entsteht und durch chromatographische Reinigungsschritte entfernt wird. Ähnlich wird bei der Wittig-Reaktion zur Einführung der Carboxylseitenkette hauptsächlich das entsprechende cis-Olefin gebildet. Auch hier kann das als Nebenprodukt in geringem Maß auftretende trans-Olefin durch entsprechende Reinigungsoperationen abgetrennt werden.

Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels z.B. Säulen-, Dünnschicht- oder auch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form der Racemate erhalten. Diese können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden der Racemattrennung in Form der

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optisch aktiven Antipoden erhalten werden.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:

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7-[3-(3-Hydroxy-(E)-1 -octen-1 -yl)-cycloiiexan-1-en-2-yl]-(z)-4-heptensäurebenzylester

7-[3-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-1 -octen-1 -yl)-cyclohexan-1 -on-2-yl]-4-heptensäure-n-butylester

8-[3-(3-Hydroxy-(E)-1 -octen-1 -yl)-cycloliexan-1-on-2-yl]-(z)-5-oc t ens äure

7-[3-(3-Hydroxy-*J.-methyl-(E)-1 -octen-1 -yl)-cyclohexan-1 -on-2-yl]-(z)-4-heptensäuz*e-methy!ester

7-[3-(3-Hydroxy-4-butoxy-pent-1 —yl)-cyclohexan-1 -on-2-yl]-(z)-4-neptensäure

7-[ t -Hydroxy-3- (3-hydroxy-3-metlryl-4-butoxy- (ε) -1 -but en-1 -yl) · cyclohex-2-yl]-(z)-4-heptensäure—methylester

7-[3-(3-Hydroxy-3-vinyl-5-äthox3T—(e)-1 -penten-1 -yl)-cyclohexan-1 -on-2-yl]-(z)-4-heptensä.uremetnylester

7-[ 3- (3-Hydroxy-4-isobut oxy-(E)—1 -buten-1-yl)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(z)-4-heptensäure

7-[3-(3"Hydroxy-3-cyclopentyl-(E)-1 -buten-1 -yl]-cyclohexan-1-on-2-yl]-(z)-4-heptensäure

7-[3-(3-Hydroxy-(E)-1-nonen-1-yl)-cycloliexan-1-on-2-yl]-(z) 4-heptensäure

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7-[3-(3-Hydroxy-3-äthinyl-(E)-1 -h.epten-1-yl)-cycloh.ex«n-1 on-2-yl]-(z)-4-h.epteiisäuremeth.ylester

7~[3-(3-Hydroxy-6-metiiylmercapto-(E)-1 -hexen-1 -yl)-cyclohexan-1 -on-2-yl] - ( Z ) -4-hept ensäure

7-[3-(3-Hydroxy-5-allylmercapto-4_f4-dimetliyl-(E)-1 -penten-1 -yl)-cyxLohexan-1 -on-2-yl]-(z)-^-heptensäure

7-73-[3-Hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorplienoxy)-(E)-1-buten-1 -yl]-cyclohexan-1 - on-2-yl r (z)-4-heptensäuremethylester

7-[i-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-metiiyl-5-pnenyl-(E)-1-penten-1 -yl)· cyclohex-2-yl]-(z)-4-heptensäureäthy !ester

9-Tl -Hydroxy-3-[3-hydroxy-3-methyl-4-(3-ch.lorphenoxy)-(E)-1 -but en-1 -yl]-cyclohex-2-ylr-(z)-6-nonensäure-n-butylester

7- ί1 -Hydroxy-3-[3-lⁱydroxy-4-(3-tx^>ifluormethyl-phenoxy)-but-1-yl]-cyclohex-2-yll·-(z)-4-hept<

;ensaure

7-"]i -Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(4—fluorphenoxy)-(E)-1 -buten-1 yl]-cyclohex-2-ylr-(z)-4-h.eptensäure

7-|1 -Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(2-clilor-4-methylph.enoxy)-(E)-1 buten-1 -yl]-cycloh.ex-2-yl>--(z)-4-heptensäuremeth.ylester

7--t3-[3-Hydroxy-4-(4-metlioxybenzyloxy)-(E)-1 -buten-1 -yl]-cyclohexan-1 - on-2-y Ij- (z)-4-hept ensäure

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_c * si

7-}1 -Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-trifluormetliyl-benzyloxy)-(E 1-buten-1-ylj-cycloliex-2-ylj-(z)-4-hept<

;ensaure

7-S1 -Hydroxy-3-[3-liydroxy-5-(^-clilorphenyl)-(E)-1 -penten-1 ylJ-cycloh.ex-2-ylj'-(z)-4-h.eptensä.uremetliylester

7-S1 -Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-th.ienyloxy)-(E)-1 trtmten-1 -yl]-cycloliex-2-ylj-(z)-4-h.eptensäure

7-Ti-Hydroxy-3-[3-liydroxy-4-(5-metliyl-2-thienyl-oxy)-(E)-1 buten-1-yl]-cyclob.ex-2-yl^-(z)-4-heptensäure

7-[i-Hydroxy-3-(3-h.ydroxy-5-oxa-(E)-1-decen-1-yl)-cyclohex-2-yl] - ( Z) -4-h.eptensäure

7_[1-Hydroxy-3-(3-hydroxy~4-fluoro-(E)-1-octen-1-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

7-[i-Hydroxy-3-(3-laydroxy-4,4-difluoro-(E)-1-octen-1 -yl)-cyclohex-2-yl]-(z)-^-h.eptensäure

7-/i -Hydroxy-3-[3-h.ydroxy-5-(2-methyl-4-trijiriuormethylphenyl-(E)-1 -penten-1-yl]-cyclohex-2-yl/-(z)-4-heptensäure

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-3T-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich einerseits durch spasmogene, andererseits durch bronchodilatatorische, ferner blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende,luteolytische und abortive Eigenschaften aus. Sie können daher als Arzneimit-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen. '

Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertige Alkoholen wie z.B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ölen wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Äthern wie z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder auch PoIyäthern wie z.B. Polyäthylenglykole der auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.

Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere auch Aerosole in Frage kommen.

Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Fertilitätsregulierende Hormone bzw. Releasing-Hormone wie LH, FSH, östradiol, LH-RH, Diuretika, wie z.B. Furosemid, Antidiabetika, wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, o^-Methy1-Dopa oder Clonidine oder Antiarrhythmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoff-

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wechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch Prostaglandinantagonisten und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika.

Die Verbindungen der Formel IV, V, VII, VIII, IX, XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXI und XXII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.

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Beispiel 1

a) 3- (2-Oxo-l-cyclohexen-l-yl) -propionsäureraethylester (IV)

Zu einer Lösung von 92 g (0.5 Mol) 3-(2-Oxocyclohex-l-yl}-propionsäuremethylester (J. Am. Chem. Soc. 85,, 217, 1963) in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 49 ml Sulfurylchlorid, wobei die Innentemperatur zwischen 25 und 30 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 15-45 Min. nach, bis die Gasentwicklung nahezu zum Stillstand gekommen ist. Das Reaktionsgemisch wird an» Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter Natrxuinbicarbonatlösung säurefrei, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und versetzt den Rückstand mit 75 ml Collidin. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rühren auf 140 - 145° Innentemperatur erhitzt, wobei Collidinhydrochlorid ausfällt. Das Reaktionsgemis ch wird nach dem Erkalten mit 100 ml Toluol verdünnt, der • Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Das Piltrat wird mit eiskalter Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, bis die wäßrige Phase deutlich sauer (pH 2-3) reagiert, danach mit gesättigter Kochsalzlösung. Die org. Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels destilliert.
Sdp_{0 3} 114 - 121°
Ausbeute 55 - 70g

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b) 2-Methoxycarbonyläthyl-3-oxocyclohexancarbonsäurenitril (V)

54,6 g (0,3 Mol) 3-(2-Oxo-l-cyclohexen-l-yl)-propionsäuremethylester, 60 ml wasserfreies Methanol, 30 ml Aceton-

cyanhydrin und 2,5 g Natriummethylat wurden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eisessig auf pH 5-6 gestellt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und nach dem Eindampfen destilliert.

Sdp _{n c} 147-152° Ausbeute 30-4Og

Der Vorlauf enthält gewöhnlich Ausgangsmaterial, das wiederverwendet werden kann.

c) 6-Methoxycarbonyläthyl-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril (VII)

Zu 126 g 2-Methoxycarbonyläthyl-3-oxocyclohexancarbonsäurenitril in 3 1 Toluol gibt man 60 g Äthylenglycol und 12 ml BF₃~Ätherat und kocht 5 Stunden am Wasserabscheider. Nach dem Erkalten wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Sdp _{0 05} 140 - 145° Ausbeute 70 - 80 % Das Reaktionsprodukt besteht aus zwei Stereoisomeren, die gaschromatographisch getrennt werden könne. Ein Isomeres kristallisiert aus Essigester / Cyclohexan. Fp. 67 - 70°. NMR des Isomerengemisches: £ 4,0 (4) CH_O

3,7 (s,3) CH₃O

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d) 6-(3-Hydroxypropyl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril (VIII)

Zu 1,3 g Lithiumborhydrid in 50 ml abs. THF gibt man unter Feuchtigkeitsausschluß und Argon 12,6 g (50 m MoI) 6-Methoxy-carbonyl-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen tropft man unter Rühren zunächst 20 ml Methanol, danach bis zur Beendigung der Gasentwicklung Eisessig. Die Lösung sollte danach neutral reagieren. Es wird i. Vak. das Lösungsmittel entfernt und zur Entfernung von Borverbindungen zweimal mit Methanol abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit gesättigter NatriumbicarbonatJLösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird zweckmäßigerweise in einer Kugelrohr-Destillationsapparatur destilliert. Es geht bei etwa 150° / 0,01 mm über. Ausbeute 75 - 85 %
NMR: cT 4,0 (4) 0 - CH₂ - CH₂ - 0
3,63 (t,2) CH₂ - OH

2, 7 (s , 1 ) OH

) 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril (XI)

Soweit wie möglich, werden die folgenden Arbeitsgänge unter

Argon durchgeführt. .'..-■

Zu 84,2 g gepulvertem N-Chlorsuccinimid in 1,2 1 Toluol' gibt man unter Rühren möglichst schnell 70 ml Dimethylsulfid.

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cd σ

Die Innentemperatur wird ggf. durch äußere Kühlung zwischen 20 und 30° gehalten. Es fällt ein dicker Niederschlag aus. Nach weiteren 20 - 30 Minuten wird auf - 15 bis - 20° Innentemperatur gekühlt und eine Lösung von 38 g 6-(3-HydroxypropyD-1,4-dioxa [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril in 200 ml Toluol zugegeben. Nach 2 1/2 Stunden gibt man 133 ml wasserfreies Triäthylamin zum Reaktionsgemisch und läßt 90 Min. weiterrühren. Danach entfernt man das Kühlbad und gibt nacheinander 320 ml halbgesättigte Kochsalzlösung und 250 ml 2 N Salzsäure zu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit verdünnter Essigsäure, danach mit Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

Die Lösung des rohen Aldehyds wird i. Vak. auf etwa 600 ml eingedampft und bei 0° nacheinander unter Argon 65 g wasserfreies Natriumsulfat, 25 ml Dithioglycol und schließlich 12 ml Bortrifluorid - Ätherat tropfenweise zugegeben. Nach einer Stunde wird auf überschüssige, kalte IN Natronlauge gegeben, ggf. ungelöste Salze entfernt und die wäßrige Phase 1 χ mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit 1 N NaOH und dann mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet, eingedampft. Der Rückstand wird durch Filtrieren über eine Kieselgelsäule (450 g SiO₂) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Chloroform und später Chloroform / Essigester 95 : 5 dient. Ausbeute 50 - 70 % S
NMR: ei 4,5 (t,l) CH^_g ; 4,0 (s,4) CH₃ - 0 3,25 (s,4) CH₂-S

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e~) Zu einer auf - 100 gekühlten Lösung von 7,3 g (25 m Mol) 6-Methoxycarbonyläthyl-l, 4-dioxaspiro [4, 5 ] dec-7-ylcarbonsäurenitril in 100 ml absolutem Toluol tropft man unter einem Argonstrom und Feuchtigkeitsausschluß innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 5,35 ml (30 τα Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 80 ml absolutem Toluol, wobei kräftig gerührt wird. Man hält 90 Minuten bei - 100, 60 Minuten bei - 70° und 30 Minuten bei - 40° und gibt dann 8 ml Methanol zu. Man läßt bei 0° 3,5 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 200 ml Äther folgen. Nach 30 Minuten wird durch ein Klärschichtfilter von ungelöstem Material abgesaugt, die organische Phase mit Wasser und Natriuirihydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen der Lösung erhält man das rohe 6-Formyläthyl—1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl-carbonsäurenitril (IX). Dieser Aldehyd kann, gegebenenfalls nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel, wie in Beispiel 1 e.. beschrieben mit Dithioglycol und Bortrifluorid - Ätherat in das gewünschte 6- [ (1, 3-Dithia-2-cyclopentyl) -äthyl ]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcärbonsäurenitril umgesetzt werden.

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f) 6-[(l.,3-Dithia-2-cyclopentyl}-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbaldehyd (XII)

Eine Lösung von 10 g 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbonsäurenitril in 170 ml abs. Toluol wird unter Argon auf 0° gekühlt und innerhalb von 45 Minuten 37 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Man rührt zwei Stunden bei 0-5 nach und troft dann 13,2 g Eisessig zu, wobei eine Temperatur von 5-10 eingehalten wird. Man läßt 47 ml Wasser folgen, rührt 30 Minuten, gibt nochmals 47 ml Viasser hinzu und rührt schließlich noch 1 Stunde. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase zweimal mit wenig Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Bicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 12 g Rohprodukt, das durch Filtrieren über 120 g SiOp gereinigt wird. Als Elutionsmittel dienen Toluol / Essigester 9:1 (200 ml) 8 : 2 (200 ml) und 7:3.
Ausbeute 70 - 80 % S

NMR: (T 9,65 (1) CHO; 4,45 (t,l) CH

3,95 (s,4) CH₂O; 3,2 (s,4) CH₂ Beispiel 2a:

-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-ylJ -(E)-l-octen-3-on (XIV)

Zu 1,16 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in

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Mineralöl gibt man 120 ml absolutes Dimethoxyäthan und läßt bei Raumtemperatur unter Argon 10,7 g Dimethyl-2-oxo-butylphosphonat in 100 ml trockenem Dimethyoxyäthan folgen. Die Suspension wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung (1-2 Stunden) gerührt und danach eine Lösung von 7,25 g 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbaldehyd in 160 ml trockenem Dimethoxyäthan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, mit Eisessig auf pH 6 gebracht und nach Zugabe von Aktivkohle durch ein Klärschichtfilter gesaugt. Man engt ein und chromatographiert an 250 g SiO₂, zunächst mit Chloroform (200 ml), danach mit Chloroform / Essigester 95 : 5 (200 ml) und 9 : 1 als Elutionsmittel.
Ausbeute 60 - 80% NMR: d~ 5,9 - 7,1 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,1) CH

Beispiel 2b:

1- £6-[(l, 3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ? -(E)-I-decen-3-on

Reaktion analog Beispiel 2 a aus 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyläthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbaldehyd und Dimethyl-2-oxononylphosphonat

NMR: cf 5,9 - 7,1 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,3 ) CH^y

4,0 (4) CH₂O; 3,2 (4) CH₂ - S

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Beispiel 2c:

1- -{j6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl^/ -4,4-dimefhyl-(E)-l-octen-3-on

F.ealcfcion analog Beispiel 2 a b.xls 6— [(I, 3—Ditliia— 2-cyclopentyl äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec—7-ylcarbaldehyd und Dimethyl-2-OXO-3,3-dimefhylheptylphosphonat _e

NMR: (f5,8- 6,9 (m,2) CH = CHf 4,4 (t,l)

4,0 (4) CH₂O

Beispiel 2 d:

1- {ß-[ (1,3-Dithia-2-cyclopentyl>äthyl]-l, 4-dioxaspiro [4, 5 ] dec-7-yl J -4,4-dimethyl-5-äthoxγ- (E)-l-penten-3-on

Reaktion analog Beispiel 2 a aus 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)· äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbaldehyd und Dimethyl-2-OXO-3,3-diraetliyl-4-äthoxybutyl—phosphonat
NMR: d" 6,4 - 7,2 (m, 2) CH = CH; 4,4 (t,l) ^

3,45 (s,2) C(CH₃J₂-CH₂ - O; 3,5 (q,2) 0 - CH₃ - CH₃

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Beispiel 2 e:

1- ^6-[ (1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]—1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylj -S-cyclohexyl-(E)-I-propen-3-on

Reaktion analog Beispiel 2 a aus 6-[ (1 , S-Dithia^-cyclopentyl)· äthyl]-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylcarbaldehyd und Dimethyl-2-cyclohexyl-2-oxoäthyl-phosphonat.
NMR: <S 6,0 - 7,0 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,l) CH'

4,0 (4) CH₂ - 0

Beispiel 2 f:

1- -£ 6-[ (1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl_j -4- (3-chlorphenoxy) - (E) -1 -buten-3-

on

Reaktion analog Beispiel 2 a aus 6-[(1,3-Ditliia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl-carbaldeliyd und Dime thy 1-3-(3-chlorphenoxy )-2-oxo-propylpliosphonat NMR: <Γδ,2 - 7,4 (m,6) CH = CH und arom. Protonen

4,65 (s,2) C - CH₀ - 0? 3,9 (s,4) O - CH₀ - CH₀ - 0 Il — 2 2

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Beispiel 3 as

1- -f 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5]

(XV)

Man tropft unter Rühren und Argon bei 0 eine Lösung von 6,45 g 1-'£6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl}-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylj -{E)-l-octen-3-on in 70 ml abs. Äthanol zu einer Mischung von 4,3 g NaBH₄ in 70 ml abs. Äthanol. Nach zwei Stunden wird mit Eisessig auf pH 6-7 gebracht, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt*, z. B. durch Chromatographie an 180 g SiO₂ mit den Elutionsmitteln Chloroform (100 ml), Chloroform / Äthylacetat 95 : 5 <250 ml), 9 : 1 (400 ml) und schließlich 8 : 2

NMR: d" 5,3 - 5,8 {m, 2} CH = CH; 4,4 (t,l) CH-

^S

3,8 - 4,2 (5) CH₂ - 0 und CH- OH; 3,2 (s,4) CH₂ Beispiel 3b:

1- £6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylj -(E)~l-decen-3-ol

Reaktion analog Beispiel 3 a aus 1- {_6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4-,5] dec-7-ylj-(E)-l-decen-3-on

S NMR: J 5,2 - 5,7 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,l) CH^

4,0 (d,4) CH₂O

Λ9

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Beispiel 3c:

1- £6-[(l _f3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4, 5] dec-7-yl "] -4,4-dimethyl- (E) -1 -octen-3-ol

Reaktion analog Beispiel 3 a aus 1- ^6-[(1,3-Dithia-2-cyclo pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl^ -4,4-dimethyl (E)-l-octen-3-on. S

NMR: Cf 5,3 - 5,8 (in, 2) CH = CH; 4,4 (l) CH

3,8 - 4,2 (5) CH₂ - O und CH - OH; 0,9 (6)

Beispiel 3d:

1- £6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyI]-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl J -4, 4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-3-ol

Reaction analog Beispiel 3a aus 1- £_6-[(1,3-Dithia-2-cyclopencyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] äec-7-ylj -4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-I-penten-3-on. / .

NMR: <f 5,4 - 5,8 (m,2)'CH = CHf 4,4 (1) CH

3,2 (s,4) CH₂ - S

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Beispiel 3 e:

1-·( 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -S-cyclohexyi-fEj-l-propen-S-ol

Reaktion analog Beispiel 3 a aus 1- \ 6-[(1,3-Dithia-2-cycl pentyl)-athyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yly -3-cyclohexyl (E)-l-propen-3-on.
NMR: <T5,2 - 5,7 (m,2) CH = CH; 4,4 (1) CH.

3,9 - 4,2 (5) CH₂ - 0 und CH-Q

Beispiel 3 f:

1--Γ 6-[(l,3-Dithi.a-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl^j -4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-3-ol

Reaktion analog Beispiel 3 a aus 1-< 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl /-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-3-on.
NMR: ο 6,1 - 7,4 (m,4) aromat. Protonen; 5,3 - 5,7 (m,2) CH = CH

4,2 - 4,6 (5), CH₂ - 0 und CH-OH

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Beispiel 3 g:

l-/6-[(l , 3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4, 5] dec-7-ylJ -3-inethyl- (E)-l-octen-3-ol

Eine Lösung von 3,97 g (10 m Mol) 1- / 6-[(l, 3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yIj -(E)-I-octen-3-on in 70 ml abs. Äther wird unter Argon auf - 15° gekühlt. Unter Rühren gibt man mit einer Spritze tropfenweise 8 ml einer 1,5 M Lösung (12 m Mol) von Methylmagnesiumjodid in Äther durch eine Gummikappe zu. Man läßt 30 Minuten nachrühren und läßt dann innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur kommen. Zur Reaktionslösung gibt man- danach bei 0 tropfenweise etwa 1,5 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, wobei ein farbloser Niederschlag gebildet wird. Nach etwa 10 Minuten gibt man wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu, trennt von den anorg. Salzen ab und verdampft das Lösungsmittel Vak.. Der Rückstand kann direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie an 120 g SiO₂ mit Chloroform (100 ml), Chloroform / Äthylacetat 9§ : 5 (200 ml) und 9:1. NMR: cf 5,2 - 5,8" (m,2) CH = CH; 4,4 (1) CH'

4,0 (4) CH₂O

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Beispiel 4a:

1- /ö-[(1, 3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylj -S-tetrahydropyranyloxy-iEj-l-octen (XVII)

Eine Mischung von 5, 5g 1- /δ-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyI]-I,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -(E)-l-octen-3-ol und 2,54 ml 2,3-Dihydropyran in 20 ml absolutem Äther wird unter Argon und Feuchtigkeit saus Schluß auf 0° gekühlt und mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man läßt nach 10 Minuten auf Raumtemperatur kommen und fügt nach insgesamt 4 Stunden 0,3 ml Triäthylamin und 30 ml Äther zu, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft den Äther i. Vak. . Der Rückstand kann weiter umgesetzt werden oder durch Chromatographie an SiO₂ gereinigt werden, z. B. an 180 g SiO- mit Chloroform (250 ml), Chloroform / Äthylacetat 95 : 5 (250 ml), 9 : I (500 ml) und schließlich 8 : 2 als Elutionsmittel. Aus3>eute 80 - 90 % reines Produkt. /

NMR: d"5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH; 4,7 (m, 1 ) CH

4,4 (t,l) CH^ ^v ; 3,2 (s,4) CH₂ - S

H^

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Beispiel 4b:

1- ·£δ-[ (1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -3-tetrahydrppyranyloxy-(E)-l-decen

Reaktion analog Beispiel 4 a aus l--^6-[ (i, 3-Dithia-2-cyciopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl^j -(E)-l-decen-3-ol. O

NMR: ei 5,3-5,8 (m,2) CH = CH; 4,65 (m,l) " CH

3,95 (4) CH₂ - 0

Beispiel 4c:

1- £β-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl/ -4,4-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-1-octen

Reaktion analog Beispiel 4 a aus 1- ^6-[(1,S-Di pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yly -4,4-dimethyl-(E)-l-octen-3-ol. O

NMR: cf 5,0 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,7 (m,l) CH

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Beispiel 4 d:

1- £6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -4,4-dimethyl-5-äthoxy-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-1-penten

Reaktion analog Beispiel 4 a aus 1- Γβ-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylj -4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-3-ol /

NMR: (T4,9 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,2 - 4,7 (m,2) CH

/S O

und CH ; 0,9 (6) C(CH^),

Beispiel 4 e:

1-j 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ-S-cyclohexyl-S-tetrahydropyranyloxy-iE)-1-propen

Reaktion analog Beispiel 4 a aus 1-4 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -S-cyclohexyl-fE)-l-propen-3-ol. ■ ο

NMR: 6 5,0 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,7 (m, 1) CH

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Beispiel 4 f:

[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-ätliyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec- 7-y 1 r -3-tetrahydropyranyloxy-4- (3-chlorphenoxy) - (E) -1 buten

Reaktion analog Beispiel 4 a aus 1- -j 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl \ -4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-3-ol.
NMR: ö6_#6 - 7,4 (m,4) arom. Protonen 5,2 - 5,8 (in, 2) CH = CH

Beispiel 5 a:

3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yl )-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd (XVIII)

Unter Argonatmosphäre wird eine Mischung von 4,13 g 1- b 6-[ (1, 3-Dithia-2-cyclopentyl}äthyl]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl j--3-tetrahydropyranyloxy-(K)-I-octen, 8,49 g Methyljodid und 6,84 g Calciumcarbonat; in 40 ml DMF und 1,2 ml Wasser bei 50° gerührt. Nach 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Vom Ungelösten wird abgesaugt, die organische Phase mit 2 %iger Natriumthiosulf at lösung und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der· Rückstand kann durch 70 g SiO₂ mit Cyclohexan / Äthylacetat 7:3 filtriert werden oder ohne

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weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt werden, Ausbeute 60 - 80 % Reinprodukt

NMR: ei 9,77 (1) CH = O; 5, 2 - 5. 8 (m, 2) CH = CH 4,65 (m,l) CH ; 3,95 (d,4) CH₂ -

Beispiel 5 bs

3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-decen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6—yl]-propionanldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- \ 6-[ (1,3-Dithiai-.2— cyclopentyl)—äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl {■ -3-tetrahydropyranyloxy-(E)-1-decen.

NMR:S 9,8 (1) CH = O; 5,3-5,8 (m, 2) CH = CH 4,7 (m,l) CH

Beispiel 5c:

3-[7-{4,4-Dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-I-octen-1-y1) 1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldeliyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- V6-[(l,3-Dithia-2-cycl pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl r-4,4-dimethyl· 3-tetrahydropyranyloxy-(E)-I-octen. NMR: S 9,8 (1) CH = Oj 5,1-5,7 (m,2) CH = CH

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Beispiel 5 d:

3-[7-(4,4-Dimethyl-S-äthoxy-S-tetrahydropyränyloxy-(E)-I-penten-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- τ6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyI]-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl j*-4,4-dimethyl-5-äthoxy-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-l-penten. NMR: S 9,8 (1) CH = 0; 5 , 3 - 5 , 7 (m, 2 ) CH = CH

^, O
4,65 (m,l) CH ; 3,97 (d,4) CH-O

Beispiel 5 e:

3-[7-(S-Cyclohexyl-S-tetrahydropyranyloxy-(E)-I-propen-1-yl) 1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propion-aldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- j6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-athyl]-l ,4-dioxaspiro [4, 5] dec-7-yl r -S-cyclohexyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-1-propen.

NMR: o~ 10,4 (1) CH = 0; 5,1-5,7 (m,2) CH = CH 4,6 (m,l) CH""⁰ ; 3,95 (d,4)

/58 709817/1136

Beispiel 5. f:

3- -f 7-[3-Tetrahydropyranyloxy-4-(3-chlorphenoxyHE )-l-buten-1-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yly-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- -j6-[(l,3-Dithia-2-cyciopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ- -4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten.
NMR: &9,8 (1) CH = O; 6,6-7,2 (m,4) arora. Protonen

Beispiel 5 g:

3-[7-(3-Hydroxy-(E)-I-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- ■< 6-[ (1,3-Dithia-2-cyclopen^J;yl)-äthyI]-I₁4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl "r-(E)-l-octen-3-o'-.

NMRi S 9,7 (1) CH = Oj 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH 4,0 (m,l) CH - OH

Beispiel 5 h:

3-[7-( 3-Hydr oxy-(E)-l-decen-l-yD-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl ]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1-

-! ,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ylJ -(E)-l-decen

/59 709817/1136

NMR: S 9,75 (1) CH = O; 5,2 - 5,8 (in, 2) CH = CH 4,0 (m,l) CH - OH

Beispiel 5 i:

3-[7- (4, ^Dimethyl-S-äthoxy-a-hydroxy- (E)-l-penten-l-yl )-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1-46—[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-athyl]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl c -4,4-dimethyl-5-athoxy-(E)-I-penten-3-ol

NMR: £ 9,8 (1) CH = O; 5, 3. - 5 ,8 (m, 2) CH =. CH 3,95 (m,l) CH - OH; 0,9 (s,6) C(CH₃)₂

Beispiel 5k:

3-^7-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl t· -propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- A 6—[(I,S-Dithia-^-cyclopentyl )-äthyl]-l, 4-dioxaspiro [4, 5 ] dec-7-yl l· -4- (3-ehlorphenoxy)-(E}-1-buten-3-ol.

NMR: ί 9,9(1) CH = 0; 6,7 - 7,4 (m,4) arom. Protonen 5,3 - 5,8 (m,2) CH= CH

. /60

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Beispiel 5 Is

3-[7-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-I-octen-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 5 a aus 1- \ 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yIJ--3-methyl-(E)-1-octen-3-ol.
NMR: £ 9,78 (1) CH = O; 5,2 - 5,7 (m, 2) CH = CH

Beispiel 6a:

3-[7-(3-Hydroxy-oct-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Si₁) Man löst 1,15 g 3-[7-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd in 20ml absolutem Essigester und fügt etwas wasserfreies Raney-Nickel hinzu. Bei 5 atm. und 60 - 70° wird bis zur Auf-r nähme eines Mols Wasserstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand (1,10 g) direkt weiter umgesetzt oder gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.

NMR: <T9,85 (1) CH = 0; 3,8 --4,2 (5) CH₂O und CH - OH kein Signal zwischen E 5 und 6.

a₂) Hydrierung mit 10 % Pd/C wsfr. Dioxan bei Normaldruck. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 6a..

/61

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Beispiel 6b:

3-[ 7-(S-Tetrahydropyranyloxy-oct-l-ylJ-l, 4-dioxaspiro [4, 5] dec-6-yl ]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 6a₂ am 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yl)-l, 4-dioxaspiro- [4, 5] dec-6-yl]-propionaldehyd. NMR: £ 9,75 (1) CHOj kein Signal zwischen £ 5 und

Beispiel 6c:

3-[7-(3-Hydroxy-dec-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-pr opi on aldehyd

Reaktion analog Beispiel 6a. aus 3-[7-(3-Hydroxy-(E)~l-decen~ l-ry.D-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd. NMR; cT9,8 (1) CHO; 3,95 (4) CH₂O

Beispiel 6 d:

3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-dec-l-yl)-l ,4-dioxaspiro [4, 5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 6a₂ aus 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-decen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd. NMR: ί 9,75 (1) CHO; 4,65 (m,l) CH

/62

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Beispiel 6 e:

3-[7-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-pent-l-y J)-1# 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 6 a aus 3-[7-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-(E)-I-penten-1-y1)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd.

NMR: ei 9,85 (1) CH = 0; 3,2 - 3.8 (q,2, m,1 und s,2) 0 - CH₀ - CH,, CH - OH, C(CH-,)., - CH₀ - 0;

Beispiel 6 f:

3- ·{ 7-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-ylr propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 6 a* aus 3-"W-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-I-buten-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl fpropionaldehyd.
NMR: cP 9,8 Cl) CHO; 6,7 - 7,4 (m,4) arom. Protonen

Beispiel 6 g:

3-[7-(3-Hydroxy-3-methyl-oct-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl ]-propionaldehyd

Reaktion analog Beispiel 6 a. aus 3-[7-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl)-propionaldehyd .
NMR: (P 9,7 (1) -CH = 0; 3,97 (4). CH₂O

/63

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Beispiel 7a:

7-[7-(3-Tetrahydropyramyl-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-heptensäure (XXI)

Mein stellt durch Reaktion von 1,14 g einer 80 % Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit 20 ml abs. Dimethylsulfoxyd bei 70 - 75° eine Lösung von Natriummethylsulfinylmethid her. Unter Argon, Eiskühlung und Rühren gibt man innerhalb von 5 Min. 8,1Ggtrockenes, gepulvertes 3-Carboxypropyl-triphenylphosphoniumbromid zu und läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur weiterrühren. Zu der roten Lösung des Phosphoniumylids tropft man sodann eine Lösung von 2,6 g 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yU-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd in 7 ml abs. DMSO. Nach 1 Stunde wird mit etwa 7, 5 ml 5 % NaHSO. - Lösung neutral gestellt, 40 ml gesättigte Natriumchic ridlösung zugefügt und mit 100 ml Äther überschichtet. Unter starkem Rühren und Kühlung auf O bis - 5 säuert man sodönn mit 5 %iger NaHSO. - Lösung auf pH 3 an, trennt die wäßrige Phase sofort ab und extrahiert diese noch zweimal mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser dreimal gewaschen, getrocknet und i.' Vak. eingedampft. Durch Stehenlassen mit 10 - 15 ml Äther bei - 20° können gegebenenfalls Nebenprodukte zur Kristallisation gebracht und abgetrennt werden. Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden, z. B. an etwa 80 g SiOp mit Cyclohexan / Äthylacetat / Eisessig 90 : 10 : 1 (200 ml) und 80 : 20 : 1 (500 ml).

Ausbeute: 60 - 70 %

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NMR: £lO,2 (s,l) CO₉H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,7 (m,l) CH

Beispiel 7b:

7-[7-O-Tetrahydropyranyloxy-oct-l-yl)-!,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-y1]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-{3-Tetrahydropyranyloxyoct-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd NMR: S 9,6 (s,l) CO₂H/ 5,1-5,6 (m,2) CH = CH 4,7 (m,l) ^

*O

Beispiel 7c:

7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-decen-l-y.l)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl}-{Z)-4-lieptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-decen-l-yl)-l,4-dioxaspiro £4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd NMR: 6 9,8 (s,l) CO₂H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH

/65

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Beispiel 7 d:

7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-dec— l-yl)-l, 4-dioxaspiro [4, 5 ] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxydec-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldeliyd. NMR: h 10,2 (s,l) CO₂H; 5,2 - 5,6 (m, 2) CH = CH 3,97 (d,4) CH₂O

Beispiel 7 e:

7- [ 7- (4,4-Dimethy 1-3- tetrahydropyranyloxy- (E)-1-octen-l-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensaure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(4,4-Dime.thyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yi)-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd.
NMR: E10,5 (s,l) CO₂H; 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH

4,7 (m,l) CH""^
^O

Beispiel 7 f:

7- [ 7- (4,4-Dimethyl- S-äthoxy-S-tetrahydropyranyloxy- (E)-I-penten-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3~tetrahydropyranyloxy-(E)-l-penten-l-yl)-l ,4-dioxaspiro [4, 5]

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dec-6-yl]-propionaldehyd.

NMR: δ" 10,3 (s,l) CO₉H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,65 (m,l)

Beispiel 7 g:

7-[7-(3-Cyclohexyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-1-propen-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(3-Cyclohexyl-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-I-propen-1-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd.·

NMR: λ 10, 7 (S'D C0«H; 5,2-5,7 (m,4) CH = CH 4,65 (m,l) CH

Beispiel 7 h:

7- -Γ7-[3-Tetrahydropyranyloxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-butenl-yl]-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yljr-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3- -J 7-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl V- -propionaldehyd
NMR: S 10,3 (s,l) CO₂H; 6,6 - 7,2 (m,4) arom. Protonen

/67 709817/1136

Beispiel 7 i:

9- [ 7- (3-Tetrahydropyr any loxy- (E ■)—3 -oct en-1 -yl) -1 /4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-6-nonensäure

Reaktion analog Beispiel 7 a aus 4-[7-(3-Tetrahydropyranyl— oxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd und dem Ylid aus 5-Carboxypentyl-triphenylphosphoniumbromid.
NMR: (f 10,4 (s,l) CO₂H; 5,2 - 5,7 (m, 4) CH = CH 4,7 (m,l)

Beispiel 8a:

7-[7-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-y3]-(Z)-4-heptensäure (XXII)

a^) Eine Mischung von 720 mg 7-[7-(3-T.etrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure, 5 ml wasserfreiem Üthylenglycol und 60 mg Dichloressigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion ist nach 3-6 Stunden beendet. Man verdünnt mit Benzol, wäscht 3 χ mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel i. Vak.. Der Rückstand kann durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden.

NMR: / 7,4 (s.2) OH; 5,2 - 5,6 (in,4) CH = CH 4,0 (4) CH₂O

/68

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a₂) Reaktion analog Beispiel 7 a aus 3-[7-(3-Hydroxy-(E)-I-

octen-1—yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec— 6-yl]-propionaldehyd, wobei 50 % mehr Ylid aus 3-Carboxypropyl-triphenylphosphoniurribromid eingesetzt werden. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 8 a„ beschriebenen identisch. Ausbeute 55 - 70 %

Beispiel 8b:

■7-[7- (3-Hydroxy-dec-1 -yl) -1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl ]- (Z) 4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 8 a^ aus 7-*[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-dec-i-yl)—1,4-dioxaspiro [4, 5] dec—6-yl-(Z)-4-heptensäure. NMR:f6,9.(s,2) OH; 5,1 - 5,5 (m,2) CH = CH

Beispiel 8c: .

7-[7- (4,4-Dilπethyl-3-hydroxy- (E)-l-octen-l-yl )-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-{z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 8 a₂ aus 3-[7— (4,4-Dimethyl-3-

hydroxy-(E.)-1-octen-l-yI)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd

NMR: C8,4 (sy2) OHs 5,1-5,6 (m,4) CH = CH

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Beispiel 8 d:

7-[7-(4,4-Dimetbyl-5-ätho3^-3-hytiroxy-pent-l-yl )-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-hepfcensäure

Reaktion analog Beispiel 8 a_ aus 3-[7-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-pent-l-yl)-l ,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd.

NMR: <5"8,6 (s,2) OH; 5,1 - 5,6 (m,2) CH = CH

Beispiel 8 e:

7- /y7-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-ylj -{Z)-4-heptensä.ure

Reaktion analog Beispiel 8a. aus 3- ^7-[3-Hydroxy~4-(3-chlorphe.ioxy)-but-l-yl]-l ,4-dioxaspiiro [4,5] dec-6-yl3 -propionald jhyd
NMR: (T 8,1 (s_r2)OH;6,65 - 7,4 (hi,4) arom. Protonen; 5,2 - 5,6 (m, 2) CH = CK;

4,5 (m,l) CH-OH

Beispiel 8 f:

7- [ 7- (3-Hydroxy-3-methyl- (E) - 1-octen-1 -yl) -1,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 8 a_ aus 3-[7-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-1-octen-l-yU-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-propionaldehyd z (fs,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,0 (4) CH₉O

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Beispiel 9 as

7-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

a-) 1,36 g 7-(3-Tetrahydropyranyloxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]—(Z)-4-heptensäure in 55 ml Äthanol und 13 ml 10 % wäßriger Oxalsäurelösung rührt man 20 Stunden unter Argon bei 30-35 . Das Lösungsmittel wird i. Vak. verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,19 g) wird an 40 g SiO_ chromatographiert. Als Elutionsmittel werden jeweils 500 ml Cyclohexan / Äthylacetat / Eisessig 9.0 : 10 : 1, 80 : 20 : I₁ 70 : 30 : 1 und 60 : 40 : 1 - Man erhält so das weniger polare (ß-) Isomere (480 mg) R = 0,33 und das polare (a-)-Epimere (370 mg) R = 0,27 (Cyclohexan / Essigester / Eisessig 40 : 60 : 1).

NMR (ß>:</6,2 (s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 3,9 - 4,3 (m,l) CH-OH

(a):d" 5,2 - 5,7 (m,6) OH und CH = CH 3,9-4,3 (m,l) CH - OH

Die entsprechenden Na- oder Aminsalze werden hergestellt durch Mischen äquimolarer Mengen von Na-methylat bzw. Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol und Verdampfen des Lösungsmittels.

/71

709817/1138

a,) 780 mg 7-[7-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure wird, wie unter a. beschrieben mit Oxalsäure in Äthanol / Wasser hydrolysiert. Man erhält ein identisches Isomerengemisch, das gleichfalls chromatographisch aufgetrennt werden kann.

Beispiel 9 b:

7- [ 3- (3-Hydroxy-oct-1 -y 1) -cycloiiexan-1 -on- 2-y 1 ]- (Z) -4-hept ensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a₁ aus 7-[7—(3-Tetrahydropyranyloxy-oct-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure. NMR (Isomerengemisch) : ^f 5,9 — 6,2 (breites s,2) OH

5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH

Beispiel 9c:

7- [ 3- ( 3-Hydroxy- (E)-I -decen-1 -yl ] -cyclohexan-1 -on- 2-y 1 ]- ( Z) 4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a- aus 7-[7—(3-Tetrahydropyranyl~ oxy-(E)-l-decen-l-yl)-l, 4-dioxaspiro [4, 5]-dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure.

NMR: unpolareres (ß-) Isomeres: cT6,4 (s,2) OH

5.1 - 5,6 (m,4) CH = CH

polareres (α-) Isomeres: cT6,5 (s,2) OH

5.2 - 5,65 (m,4) CH = CH

/72

7 0 9 817/1138

Beispiel 9 d:

7-[3-(4,4-Dimethyl-3-hydroxy-(E)-1-octen-l-yl]-cyclohexan-lon-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a₂ aus 7-[7-(4,4-Dimethyl-3~hydrcxy (E)-l-octen-l-yl)-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure.

NMR: unpolareres (ß-) Isomeres: <fl,Q (breites s,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH

polareres (cc-) Isomeres: rf¹ 7,3 (breites s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH

Beispiel 9 e:

7-[3-(4,4-Dimethy1-5-äthoxy-3-hydroxy-(E)-I-penten-1-yl)-cyc^:.ohexan-l-on-2-yl ]- (Z) -4-heptensäure

Reaction analog Beispiel 9 a^ aus 7-[7-(4,4-Dimethyl-5-athoxy-3-tetrahydropyranyloxy-(E)-l-penten-l-yl)-!,4-dioxaspiro [4,5] dec~6-yl]-(Z)-4-heptensäure.

NMR: unpolareres (ß-) Isomeres:<Γ8,9 (breites s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH; 4,0 (m,l) CH - OH;

3,5 (q,2) 0 - CH₂ - CH₃₁- 3,35 (2) O - CH₃ - C(CH₃J₂

polareres (α-) Isomeres:cT7,9 (breites s,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,95 (m,l) CH- OH

/73

709817/1136

Beispiel 9 f:

7-[3- (4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-pent-l-yl )-cyclohexanl-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a₂ aus 7-[7-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-pent-l-yl)-l ,4-dioxaspiro [4, 5] dec-6-yl]-(Z)-4-heptensäure.

NMR: (Isomer engemisch): δ¹1, 8 (breites s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH; 0,9 (s,6) ι

Beispiel 9 g:

7- {^3-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-l-yl]-cyclohexan-1 -on- 2-y 1 J-(Z) -4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a.. aus 7- ζ_ 7-[3-Tetrahydropyranyloxy-4- (3-chlorphenoxy )-(E)-l-buten-l-yl]-l, 4-dioxaspiro [4,5] dec-6-ylJ^-(z)-4-heptensäure.
NMR: unpolareres Isomeres: cT 8,2 (breites s,2) OH; 6,7 - 7,4 (m,4) aromat. Protonen, 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 4,5 (m,l) CH - OH

polareres Isomeres: (f 8,0 (breites s,2) OH; 5,65 (m,2) und 5,35 (in, 2) CH = CH 3,9 (2) CH₂ - O

709817/1136

Beispiel 9h:

«4

7- ·£ 3- [3-Hydroxy-4- (3-chlorplienoxy) -but-1 -yl ]-cyclohexan-1 on-2-ylj -(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a^ aus 7- ·£ 7-[3-Hydroxy-4~(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-6-ylJ -(Z)-4-heptensäure.

NMR: (Isomerengemisch): (P 8,0 (breites s,2) OH 6,7 - 7,4 (m,4) arom. Protonen ·, 5,4 (m,2) CH = CH

Beispiel 9 i:

7-[3-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-l-octen-7-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a₂ aus 7-[7-(3-Hydroxy-3-methyl-(E) -l-octen-l-ylj-l^-dioxaspiro [4,5] dec-6-yl]-(Z)-4-hepcensäure.

NMR: weniger polares Isomeres: cP 1, 5 (s,2) OH; · 5,3 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,0 (m,l) CH - OH

polares Isomeres: <T7,2 (s,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,05 (m, 1) CH-OH

709817/1 136

Beispiel 9k: ^U

9-[3-(3-Hydroxy-(E)-1-octen-1-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl ]-(Z)-6-nonensäure

Reaktion analog Beispiel 9 a₁ aus 9-[7-(3-Tetrahydropyranyl-

oxy-(E)-I-octen-1-yI)-1,4-dioxaspiro [4, 5]-dec-6-yl]-(Z)-6-nonensäure.

NMR: weniger polares Isomeres: ei6,7 (s,2) OH, 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH; 4,0 (m,l) CH - OH polares Isomeres: <T 6,9 (s,2) OH; 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH

Beispiel 10 a:

7- [ 3- (3-Hydroxy- (E)-I -octen-1 -y 1) -eye lohexan- 1-on- 2-yl ]- (Z) 4-heptensäuremethylester

aj) Man läßt 350 mg 7-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yD-cyclo- ■ hexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure (α, ß- Isomer engemisch) in 5 ml abs. Äther mit 2 ml einer gesättigten Lösung von Diazomethan in trockenem Äther 2-4 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon stehen und verdampft danach das Lösungsmittel. Der Rückstand wird direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch in die Isomeren getrennt. Ausbeute 80 - 90 %

. NMR: weniger polares Isomeres:cf 5, 2 - 5,6 (in,4) CH = CH 4,05 (m,l) CH - OH; 3,7 (s,3) 0 - CH₃

/76

709817/1136

polares Isomeres:cT 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 4,1 (m,l) CH - OH; 3,7 (s,3) O - CH₃

a₂) 280 mg 7-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure (Isomerengemisch) in 4 ml abs. DMF wird nacheinander mit 25 mg Natriummethylat und 0,1 ml Methyljodid versetzt und bei 50 unter Argon gerührt. Wenn die Lösung neutral reagiert, ohne daß die Reaktion beendet ist (DC), wird nochmals Natriummethylat und Methyljodid zugegeben. Wenn alles Ausgangsmaterial verbraucht ist,· wird zwischen Toluol und Wasser verteilt, die org. Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft. • Nach Chromatographie an. SiO₂ (etwa 8 g) mit CCl^ (50 ml), CCl / Aceton 95 : 5 (50 ml) und 9 : 1 erhält man die beiden isomeren Methylester, die mit den oben beschriebenen identisch sind.

Beispiel 10 b:

7-[3-(3-Hydroxy-oct-l-yl)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure-n-hexylester

Reaktion analog Beispiel 10 a. aus 7-[3-(3-Hydroxy-oct-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure und 1-Hexyljodid. NMR: weniger polares Isomeres: 5 5,2 - 5,5 (m,2) CH = CH; 4,0 (t und m,3) CH₂ - 0 und CH-OH polares Isomeres:05,1 - 5,5 (m,2) CH = CH 4,0 (t und m) CH₂O und CH-OH

709817/1136

25463Ί3

Beispiel 10 c:

7- [ 3- (4,4-Dimethy 1-5-äthoxy-3-hydroxy- (E)-I -penten-1 -y 1) cyclohexan-l-on-2-yl]—(Z )-4-hepfcensäur erne thy !ester

Reaktion analog Beispiel 10 a.^ aus 7-[3-(4,4-Dimethy1-δα thoxy- (E)-I -pent en-1 -y 1) -eye lohexan-1 -on- 2-y 1 ] - (Z) -4-hept ensäure.
NMR: weniger polares Isomeres! α 5,2 - 5,7 (ra,4) CH = CH 3,95 (m,l) CH - OH; 3,7 (s.3) 0CH_; 0,9 (s,6) C(CH,)₉ polares Isomeres: ζ 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 3,95 (m,l) CH- OH; 3,7 (s.3) OCH₃; 3,5 (q,2) CH₃ - CH₃ - 0

Beispiel 1Od:

7- i 3- [ 3-Hydroxy-4- (3-chlorphenoxy) - (E)-buten-1 -y 1 ]-cyclohexan-l-on-2-yl r -(Z)-4-hepten-säuremethylester

Reaktion analog Beispiel 10 a^^ aus 7- 43-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy) - (E) -1-tuten-1-yl ]-cyclohexan- l-on-2-yl r - (Z) 4-heptensäure.
NMR: (Isomerengemisch): ö 6,6 - 7,4 (m,4) arora. Protonen; 5,65 (m/2) und 5,35 (m,2) CH = CH 4,5 (ΐπ,Ι) CH - OH; 3,9 (2)

3,7 (s,3) CH₃O

709817/1136

Beispiel 1Oe:

7- *t 3-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-yl Γ-(Z)-4-heptensäureäthyl-ester

Reaktion analog Beispiel 10 a₂ aus 7- 43-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-ylj -(Z)-4-heptensäure und Äthyljodid.

NMR: (Isomerengend.sch):& 6,7 - 7,4 (m,4) arom. Protonen; 5,35 (m,2) CH = CH; 3,8-4,1 (3) CH- OH und

0-tf J), überlagert von Quadruplett 4,15 (q,2)

CH₃ - CH₂ -

Beispiel 1Of:

7-[:—(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl^!.]-(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 10 a₁ aus 7-[3-(3-Hydroxy-3-methyl-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure. NMR: weniger polares Isomeres: 0 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 3,7 (s,3) OCH₃

ι: ή 5,2 - 5,

polares Isomeres: Q 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 3,7 (s,3) OCH₃

/79 709817/1136

Beispiel 10 g: Tr

9- [3- (3-Hydroxy- (E)-I -oct en-1 -yl) -cyclotiexan-l-on-2-yl ]- (Z) 6-nonensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 10 a^ aus 9-[3-(3-Hydroxy-(E)-1-octen-1-yl) -cyclohexan-1 -on-Z-y 1) - (Z) —6-nonensäure. NMR (Isomerengemisch): 5^ 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,0 (m,l) CH - OH; 3,75 (s.3) CH₃O

Beispiel 11 a:

7-[3-(3-Oxo-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexän.-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester (XXV)

Man gibt 5 g frisch hergestelltes aktives Mangandioxyd zu einer Lösung von 500 mg 7-[3-(3-Hydroxy-{E)-I-octen-1-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester (Isomerengemisch) in 20 ml Petroläther. Unter Argon wird 2-3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach durch ein Klärschichtfilter abgesaugt. Das Rohprodukt, das man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält, kann direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch an Silicagel gereinigt werden (Chloroform und Chloroform / Äthylacetat 95 : 5 als Elutionsmittel).
Ausbeute 350 mg Reinprodukt

NMR: <f 5,9 - 7,0 (m,2) CH = CH - C; 3,7 (s,3) OCH₀

/8o 709817/1136

ST

Beispiel 11 b:

7-[3-(3-Oxo-oct-1-y1)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuren—hexylester

Man löst 300 mg 7-[3-(3-Hydroxy-oct-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-{Z)-4-heptensäure-n-hexylester in 3 ml abs. DMSO und 1,5 ml Toluol und gibt nacheinander 1,5g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,25 ml 5 M H₃PO₄ in DMSO zu. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird zwischen Toluol und Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g SiO₂ chromatographisch gereinigt. Ausbeute 225 mg.
NMR: <T 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,0 (t,2)

Beispiel 11 c:

7-[3-(3-Oxo-(E)-l-decen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 11 a aus 7-[3-{3-Hydroxy-(E)-l-decen-1-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester (hergestellt aus der Carbonsäure und Diazomethan analog Beispiel 10 a.. . "

NMR: cTs,9 - 7,0 (m,2) CH = CH - C ; 5,2-5,6 (m,2) CH = CH_S

3,7 (s,3) CH₃O

/81

709817/1136

Beispiel 11 d:

7- 4 3-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-oxo-(E)-l-buten-l-yl]-cyclohexanl-on-2-yl ν -(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 11 a aus 7- Γ S-^-Hydroxy^-iS-chlorphenoxy) - (E)-I-buten-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-ylf—(Z)-4T-heptensäuremethylester.

NMR: (5 6,2 - 7,4 (m,6) arom. Protonen und CH = CH - C

Il

O 4,7 (s,2) C - CH₀ - 0

Il ²

Beispiel 11 e:

9-[3-(3-Oxo-(E)-1-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-6-nonensäuremethylester ·

Reaktion analog Beispiel 11 b aus 9-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-1-y1)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-6-nonensäuremethylester. NMR: <T 5, 9 - 7,0 (m, 2) CH = CH - C; 5,1 - 5 , 5 (m, 2)

CH = CH; 3,7 (s,3) CH₃O

709817/1136

Beispiel 12 a:

7-[3-(3-Hydroxy-3-methy1-(E)-I-octen-1-y1)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-4—heptensäuremethy!ester

Bei - 40° tropft man unter Argon und Rühren 1 ,5 ml einer 1 M Methylmagnesiumjodidlösung zu einer Lösung von 487 mg (1,4 m Mol) 7-[3-(3-0xo-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-r(Z)-4-heptensäuremethylester in 15 ml absolutem Äther. Nach der Zugabe rührt man 1 Stunde bei - 30 und läßt dann innerhalb von 2 Stunden auf - 10 erwärmen. Nach einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur wird 0,3 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, gefolgt von wasserfreiem Magnesiumsulfat. Von den Salzen wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, das
Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographiert (20 g SiO₂, als Elutionsmittel 100 ml CHCl₃, danach CHCl₃ / Äthylacetat 95 : 5).

Man erhält zwei isomere Verbindungen, die mit den in Beispiel 1Of beschriebenen identisch sind.

Beispiel 12 b:

7-[3-(3-Hydroxy-3-äthyl-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z) -4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 12 a mit Äthylmagnesiumbromid.

NMR (Isomerengemisch):ö5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,65 (s,3) CH₃O

/83 709 817/1138

Beispiel 12 c:

7- [ 3- (3-Hydroxy- 3-äthinyl- (E)-I -oct en-1 -y 1) -cyclohexan- 1-on- 2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 12 a mit Äthinylmagnesiumbromid NMR: S" 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,7 (s,3) CH₃O JR: 3303 cm ~¹ CH = CH; 1739 cm ^-1 C = O

Beispiel 12 d:

7- [ 3- (3-Hydroxy-3-vinyl- (E) - 1-octen-l -yl) -cyclohexan-1 -on- 2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester

d₁ ) Reaktion analog Beispiel 12 a mit Viny!magnesiumchlorid NMR (weniger polares Isomeres): £4,8 - 6,2 (m,7) CH = CH und CH₂ = CH; 3,7 (s,3) CH₃O

(polares Isomeres): ζ 4,9 - 6,1 (m,7) CH = CH und CH₃ = CH; 3,7 (s,3) CH₃O

d₂) Aus 7-[3-(3-Hydroxy-3-äthinyl-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexanl-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester durch katalytische Hydrierung mit Pd / BaSO₄ in Äthylacetat / Chinolin (Lindlarhydrierung).

709817/1136

Beispiel 12 e: ^^

7-[3-(3-Hydroxy-3-ally1-(E)-I-octen-1-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 12 * a mit Ally!magnesiumchlorid. NMR (Isomerengemisch): ei 4,9 - 6,2 (m,7) CH = CH und

CH = CH

Beispiel 12 f:

7- λ 3-[S-Hydroxy-S-methyl-^-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-lyl]-cyclohexan-l-on-2-yl I- -(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 12 a aus 7- i3-(4-Chlorphenoxy)-3-oxo-(E)-l-buten-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-ylj -(Z)-4-heptensäuremethylester und Methylmagnesiumjodid. NMR (Isomerengemisch): ö 6,7 - 7,4 (m,4) arora. Protonen; 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9 (2) CH₂O; 3,7 (s,3) CH₃O

Beispiel 12 g:

<5— [ 3- ( 3-Hydroxy-3-methy 1- (E) - 1-octen-l -yl) -cyclohexan-1 -on-2-yl}-(Z)-6-nonensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 12 a aus 9-[3-(3-Oxo-(E)-l-octen-lyl]-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-6-nonensäuremethylester. NMR (Isomergemisch): ξ 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 3,65 (s,3) CH₃O

709817/1136

Beispiel 13 a:

7-[l-Hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohex-2-yl] (Z)-4-heptensäure

270 mg 7-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäure (weniger polares Isomeres) in 5 ml Äthanol wird portionsweise unter Argon und Rühren mit 300 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel i. Vak. verdampft, der Rückstand mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit NaH₃PO₄ - Lösung auf pH 3 - 4 angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft .

Das Produkt wird chromatographisch in die beiden isomeren Dihydroxyverbindungen aufgetrennt (12 g SiO-« je 250 ml Cyclohexan / Äthylacetat / Eisessig 90 : 10 : 1, 80 : 20 : 1 und zuletzt 70 : 30 : 1.

Man erhält 115 mg des weniger polaren. Produktes (A) (R_p =.0,38 mit Cyclohexan / Äthylacetat / Eisessig 40 : 60 : 1 als Laufmittel und 78 mg des polaren Isomeren (B) (R„ = 0,32) NMR (A): (f 5,0 - 5,7 (s,3 und m,4) OH und CH = CH 3,4 _ 4,4 (m.2) CH- OH

(B):cf5,67 (s,3) OH, überlagert von 5,1 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,3 - 4,4 (m,2) CH - OH

' /86

709817/1136

Auf die gleiche Weise erhält man aus dem polaren Isomeren der 7-[3-(3-Hydroxy-(E)-I-octen-1-yl)-cyclohexan-1-on-2-yl]- (Z) 4-heptensäure zwei weitere isomere 7-[l-Hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-l-octen-l-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptensäure, die sich

NMR (Isomerengemisch) cT 5,0 - 5,7 (m,4) CH = CH 5,2 (S₁3) OH; 3,4 - 4,4 (m,2) CH- OH

Beispiel 13 b:

7-[l-Hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-l-octen-l~yl)-eyelohex-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester

b.. ) Reaktion analog Beispiel 13 a aus 7~[3-(3-Hydroxy-(E)-I-octen-1-yl)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethylester mit Natriumborhydrid in abs. Methanol. NMR (Isomerengemisch aus dem polaren Keton):d 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,7 (s,3) CH₃O 3,3 - 4,4 (m,2) CH-OH

b₂) Reaktion analog Beispiel 10 a aus 7-[l-Hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-I-octen-1-y1)-eyelohex-2-y1]-(Z)-4-heptensäure.

/87 709817/1138

Beispiel 13 c:

7- [1-Hydroxy-3- (4,4-dimethyl- S-athoxy-S-hydroxy- (E) - 1-pentenl-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 13 a aus 7-[3-(4,4-Dimethyl-5-äthoxy-3-hydroxy-(E)-l-penten-l-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-4- heptensäure (polares Isomeres).

NMR (weniger polares Isomeres): ö 5,2 (s,3) OH 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH; 3,5 (q,2) CH₃ - CH₂ - O, teilweise überlagert von 3,3 (s,2) (CH₃J₂ C - CH₂ - O

(polares Isomeres) ο 5,4 (s,3) OH, überlagert von 5,1 - 5,6 (in,4) CH = CH; 3,5 (q,2) CH₃ - CH₂ -

1,2 (t, 3) CH₃-CH₂-O; 0,9 (s,6) C(CH₃J₂ Beispiel 13 d:

7- -i 1-Hydroxy-3-[3-hydroxy-4- (3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-1-yl]-cyclohex-2-yl r -(Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 13 a aus 7- -f 3-[3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy) - (E) -l-buten-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-yl~V -(Z)-4-heptensäure.

NMR: Epimerengemiscli aus dem weniger polaren Isomeren des Ausgangsmaterial:

ο 6,7 - 7,4 (m,4) arora. Protonen; 5,2 (s,3) OH, überlagert von 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,5 (m,l) p - CH₀ - CH - OH

Aus dem polaren Isomeren des Ausgangsmaterials wurden die beiden epimeren Alkohole chromatographisch getrennt. Das

709817/1136 ^/88

weniger polare Produkt zeigt Signale bei

cf6,65 - 7,4 (m,4) arom. Protonen; 5,4 (s,3) OH, überlagert von 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9 (2) CH₂ - 0

Das polare Epimere: O 6,6 - 7,4 (m,4) arom. Protonen, 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 5,1 (s.3) OH; 4,5 (m,l) O - CH₀ - CH - OH

Beispiel 13 e:

7-K l-Hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-cyclohex-2-yl χ -{Z)-4-heptensäure

Reaktion analog Beispiel 13 a aus 7--{_3-£3-Hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-ylj -(Z)-4-heptensäure (polares Isomeres)
NMR (Epimerengemisch): c/~6,7 - 7,4 (m,4) arom. Protonen,

5,1 - 5,6 (s,3 und m,2) OH und CH = CH;

3,9 (d,2) CH₂O

Beispiel 13 f:

7- ^l-Hydroxy-S-O-hydroxy-S-methyl-iEj-l-octen-l-yD-cyclohex-2-yl / -(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 13 b^^ aus 7-[3-(3-Hydroxy-3-methyl-(ε)-1-octen-1-yl)-cyclohexan-1-on-2-yl]-(Z)-4-heptensäuremethy1- ester.

/89

709817/1136

NMR (Epiraerengemisch aus dem polaren Isomeren des Ausgangsmaterials): S 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,5 (m,1) CH - OHy 3,7 (s,3) CH₃O

Beispiel 13 g:

9- [1-Hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-1-octen-l-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-6-nonensäure

Reaktion analog Beispiel 13 a aus 9-[3-(3-Hydroxy-(E)-l-octenl-yl)-cyclohexan-l-on-2-yl]-(Z)-6-nonensäure (polares Isomeres) NMR: S 5,1 (s,3) OH, überlagert von 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,3 - 4/1 (m, 2) CH- OH

Beispiel 13 h:

7- ^l-Hydroxy-3-[3-hydroxy-3-metliyl-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1- buten-l-yl]-cyclohex-2-ylj -(Z)-4-heptensäuremethylester

Reaktion analog Beispiel 13 b. aus 7- -J 3-[3-Hydroxy-3-methyl-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-l-yl]-cyclohexan-l-on-2-yl (· (Z)-4-heptensäuremethylester. Aus dem polaren Isomeren erhält man ein 9 cc, ß- Isomer en gemisch mit NMR-Sign al en bei 6,65 - 7,4 (m,4) aromatische Protonen; 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9 (2) CH₂O; 3,68 (s,3) CH₃O.

/90 709817/1136

Claims

HOE 75/P 270

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verbindungen der Formel I

in welcher bedeuten

2

R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine

1 2

Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind

Jr Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphata'-schen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen, odir ein physiologisch verträgliches Metall-, NHj₁, oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet,

R einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit J5 -' 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch

a) einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1-7 Kohlenstoffatomen,

b) einen Phenoxyrest,der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-5 Koh-

/91

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ORIGINAL INSPECTED

HOE 75/Ρ 270

lenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitu-I/JL Ui. 1 UiC OUUOI/Xl)UCUlfCU glCJ-UU UUCi' VcFöUIllCUCil OCXIl können,

c) einen Furyloxy-, Thienyl- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen , die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxy gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

d) ein oder zwei Fluoratome, eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe,

'e) einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen,

f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, Vielehe jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R⁵ Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff

η "die Zahl 2, 3 oder 4

A eine trans -CH=CH- oder eine -

7 0 9 817/1136

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2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) aus einer Verbindung der Formel XXI

45 Q

worin n, R , Ir und A die zur Formel I, Ir die zur Formel

XVIII und X die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen hats nur

ben, wobei, falls A eine CHg-CHp.-Gruppe bedeutet, Ir «Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, gegebenenfalls zunächst durch schonende saure

Hydrolyse die Schutzgruppe Pr und in einem weiteren Schritt durch saure Hydrolyse die Ketalschutzgruppe abspaltet, oder beide Schutzgruppen in einem Schritt abspaltet, wobei man

1 2 eine Verbindung der Formel I erhält, worin R und R zusam-

λ h. ι=.

men Sauerstoff und R^ Viasserstoff bedeuten und R , R^, η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls A eine p₂ Gruppe darstellt,^gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung verestert,

b) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff, R-^ Wasserstoff bedeuten und

•ά 4
R , R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel XXII

0

,3

XXII

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^ HOE 75/P 270

■54

worin Br, R , η und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert,

die erhaltene Verbindung der Formel XXII mit einer metallorganischen Verbindung der Formel XVI

R⁵ - Me XVI

worin R-^ Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Me ein Alkalimetall oder HaIMg bedeutet, wobei Hai, Chlor, Brom oder Jod sein kann^ zu einer Verbindung der

12
Formel I umsetzt, worin R und R zusammen Sauerstoff be-

■34 R

deuten, Br, R , η und A die zur Formel I und R-^ die zur Formel XVI genannten Bedeutungen haben, und

c) gewünschtenfalls eine der naeh.a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel I reduziert, 12

worin R und R verschie

Hydroxylgruppe bedeuten

1 2

worin R und R verschieden sind und Wasserstoff oder eine

und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Tr Wasserstoff bedeutet und R , R , R , R , η und Adie zur Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXI

a) einen ^-(a-OxocyclohexylJ-prOpionsäureester der Formel II

IX

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S¹ HOE 75/F 270

worin R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III

CO₂R⁶

III

worin Z Chlor oder Brom bedeutet, halogeniert _t

b) aus einem Halogenketon der Formel III mit einer geeigneten Base Halogenwasserstoff abspaltet, wobei ein ungesättigter Ketoester der Formel IV

Cj

• worin R dieselbe Bedeutung hat wie zur Formel II genannt, entsteht,

e) den ungesättigten Ketoester der Formel rv mit Cyanwasserstoff oder Cyanhydrin in alkalischem Medium zu einem Nitril der Formel V

V CN

worin R die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, umsetzt, d) ein Nitril der Formel V mit einem Dion der Formel VI HO-CH₂-X-CH₂-OH VI

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95-

HOE 75/F

worin X eine Einfachbindtmg, eine CHp-Gruppe oder eine JE,

CH,

Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel VII

worin R die zur Formel II und X die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, reagieren läßt,

e) ein Ketal der Formel VII mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem Alkohol der Formel VIII

0. .6

VIII

worin X die zur Formel VI genannte Bedeutung hat, reduziert, f) einen Alkoholjäer Formel VIII zu einem Aldehyd der Formel IX

CHO

IX

worin X die zur Formel VI genannte Bedeutung hat, oxydiert, oder

709817/1136 ^/9β

> HOE 75/F 270

:\|) einen Ester der Formel VII selektiv zu einem Aldehyd der Formel IX reduziert,

g) einen Aldehyd der Formel IX mit einem Dithiol der Formel X

HS - CH₂ - Y - CH₂ - SH X

worin Y eine Einfachbindung, eine CH₂~Gruppe oder eine

-C- -Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren

CH,
in ein Dithioaeetal der Formel XI

XI

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X genannten Be< . deutungen haben, überführt,

h) ein Nitril der Formel XI zu einem Aldehyd der Formel XII

XII

3HO

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X genannten Bedeutungen haben, reduziert,

i) einen Aldehyd der Formel XII mit einem Phosphonat der Formel XIII

0 0
(R⁷O)J - CHp -B-R⁴ XHI

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4 7

worin R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R¹ einen unverzweigten (C₁ - Cu)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel XIV

XIV

worin X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, ■

k) ein ungesättigtes Keton der Formel XTV zu einem Alkohol der Formel XV

XV

worin R die zur Formel I, X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben und R"^ Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder _t

..) ein ungesättigtes Keton der Formel XIY rr.it einer metallorganischen Verbindung der Formel XVI

R⁵ - Me

XVI

κ v- ■.-·

worin R^ Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Me ein Alkalimetall oder HaIMg bedeutet, wobei Hai, Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XV

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§ HOE 75/F 270

umsetzt, worin R die zur Formel I, R-^ die zur Formel XVI, X die zur Formel VI und Y die zur Formel X angegebenen Bedexitungen haben,

X) die Alkoholfunktion einer Verbindung der Formel XV mit einer unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel XVII

XVII

4 5
worin R und Ir die zur Formel I, X die zur Formel VI, Y die

zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben und R eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht,

m) die Thioacetalgruppe einer Verbindung der Formeln XV oder XVII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel XVIII

^CH0 XVIII

It O

worin R und R^ die zur Formel I, X die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R° Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet werden,

n) den erhaltenen Aldehyd der Formel XVIII mit geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel XIX

/99 709817/1138

-99 -

JO HOE 75/F 270

XIX

B^O "Β? h Q

worin R die zur Formel I, Br die zur Formel XVIII, X die zur Formel VI angegebenen Bedeutung haben, und R^ Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert,

o) eine Verbindung der Formel XVIII oder XIX mit einem Ylid der Formel XX

(R¹⁰UP = CH - (CHg)_n - CO₂Me XX

in der η die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, die R gleich oder verschieden sein können und geradkettiges (C₁-C^)-Alkyl oder Phenyl und Me ein Alkalimetallatom bedeuten, zu einer Verbindung der Formel XXI

(CH₂)_n-CO_aH A-C-R⁴

₉/\₅

WO IT

Jl K Q

worin n, R , R^ und A die zur Formel I, R-⁷ die zur Formel XVIII und X die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CHg-CHg-Gruppe bedeutet, Hr nur Wasserstoff oder Alkyl rait einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann, umsetzt.

/100 709817/1136

HOE 75/F 270

Verbindungen der Formel IV

O .

IV

worin R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Verbindungen der Formel V

O /:

CN

worin H die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat.

6. Verbindungen der Formel VII

VII

worin X eine Einfachbindung, eine CH₂-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet und R die zur Formel IV genannte Bedeutung hat.

/101

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Al

HOE 75/F 270

7. Verbindungen der Formel VIII

'S*

CH₂OH

CN

VIII

worin X die zur Formel VII genannte Bedeutung hat.

8. Verbindungen der Formel IX

CHO

worin X die zur Formel VII genannte Bedeutung hat.

9. Verbindungen der Formel XI

worin Y eine Einfachbindung, eine CHp-Gruppe oder eine -C(CH,)p-Gruppe bedeutet und X die zur Formel VII genannte Bedeutung hat.

10. Verbindungen der Formel XII

XII

worin Y eine Einfachbindung, eine CHp-Gruppe oder eine -C(CH.,)p-Gruppe bedeutet und X die zur Formel VII genannte

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^/102

HOE 75/F 270

Bedeutungen haben.
11. Verbindungen der Formel XIV

XIV

4
worin R die zur Formel I, X die zur Formel VII und Y die

zur Formel XI genannte Bedeutungen haben.

12. Verbindungen der Formel XV

worin Ir Wasserstoff bedeutet und R die zur Formel I, X die zur Formel VII und Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben.

Verbindungen der Formel XVII

XVII

4 c
worin R und R-' die zur Formel I, X die zur Formel VII, Y

die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.

14. Verbindungen der Formel XVIII

709817/1136

HOE 75/P 270

ΧΥΙΙΣ

R O

4 ^
worin R und R-' die zur Formel I, X die zur Formel VII ange-

gebenen Bedeutungen haben und R-⁷ Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.

15· Verbindungen der Formel XIX

XIX

R'

worin R die zur Formel I, R^ die zur Formel XVIII und X die zur Formel VII angegebenen Bedeutungen haben und R-^ Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

16. Verbindungen der Formel XXI

(CH₂)_n-00₂H

XXI

A-C-R

R⁹O

R-

Il κ q

worin R , R , η und A die zur Formel I, Br die zur Formel XVIII und X die zur Formel VII angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CH₂-CHp-Gruppe bedeutet, R nur Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann.

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/104

HOE 75/p 270 17. Verbindungen der Formel XXII

OC^

4 XXII

- C - R II O

worin R , Br, η land A die zur Formel I, Ir die zur Formel XVIII und X die zur Formel VII angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CHg-CHg-Gruppe bedeutet, Fr nur Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen sein kann.

18. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der.in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

20. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimittel oder als Arzneimittel.

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