DE2527944B2

DE2527944B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Fluornitrobenzol

Info

Publication number: DE2527944B2
Application number: DE2527944A
Authority: DE
Inventors: George Portishead Bristol Fuller (Grossbritannien)
Original assignee: ISC CHEMICALS Ltd LONDON
Current assignee: ISC CHEMICALS Ltd LONDON
Priority date: 1974-06-25
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1978-08-03
Also published as: GB1469700A; FR2276288B1; FR2276288A1; DE2527944C3; DE2527944A1

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluornitrobenzol, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von 2-Fluoranilin darstellt, das wiederum als Zwischenprodukt für die Herstellung bestimmter pharmazeutischer Produkte brauchbar ist.

Es stehen zwei Synthesewege für 2-Fluoranilin zur Verfugung. Bei der ersten Methode wird 2-Nitroanilin diazotiert und in 2-Nitrodiazoniumfluorborat in 60- bis 90%iger Ausbeute übergeführt Die thermische Zersetzung des trockenen Diazoniumfluorborats liefert 2-Fluornitrobenzol in nur 10- bis 19%iger Ausbeute. Die Reduktion der letzten Verbindung zu 2-Fluoranilin kann jo in 85- bis 90%iger Ausbeute durchgeführt werden. Es ist gesichert, daß die thermische Zersetzung eines Diazoniumfluorborats mit schlechten Ausbeuten abläuft, wenn sich eine Nitrogruppe in ortho-Stellung zur Diazoniumgruppe befindet.

Die zweite Methode zur Synthese basiert auf der Überführung von 2-Chlornitrobenzol in 2-Fluornitrobenzcl durch Halogenaustausch mit Kaliumfluorid. Die Reduktion der 2-Fluorverbindung läuft mit praktisch quantitativer Ausbeute ab.

Die Halogenaustausch-Stufe ist in der Literatur sowohl für die Variante ohne Lösungsmittel als auch für die Variante mit Lösungsmittel für eine Anzahl verschiedener Lösungsmittel beschrieben worden. In der US-PS 32 40824 wird die Umsetzung einer äquimolaren Mischung von 2-Chlornitrobenzol mit trockenem KF in einem verschlossenen Glasrohr unter Schütteln bei 290⁰C für eine Dauer von 24 Stunden beschrieben. Die Ausbeute an 2-Fluornitrobenzol beträgt 60,6% auf Basis einer 50,5%igen Umwandlung der Chlorverbindung. Es ist ein enger Temperaturbereich erforderlich, da die Reaktion nicht bei Temperaturen von unter 270⁰C abläuft, während oberhalb 320⁰C eine merkliche Zersetzung stattfindet Da 2-Chlornitrobenzol einen Siedepunkt von 246° C bei 760 mm besitzt, wäre es erforderlich, die Fluorierung in einem Druckgefäß mit damit verbundenen Problemen bei einer Maßstabvergrößerung durchzuführen.

Es ist eine Anzahl von Lösungsmitteln für die Umsetzung von KF mit 2-Chlornitrobenzol verwendet worden. Finger und Kruse, J. Amer. Chem. Society (1956), Bd. 78, S. 6034, beschreiben die Umsetzung in Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von 170⁰C für eine Dauer von 163 Stunden, wobei 2-Fluornitrobenzol in 40%iger Ausbeute anfällt Stan b5 und Finger, Chem. and Ind. (1962), S. 1328, beschreiben die Umsetzung in Dimethylsulfon bei 230⁰C für eine Dauer von 7 Stunden, wobei die 2-Fluorverbindung in 60%iger Ausbeute anfällt (Für die entsprechende Umsetzung von 4-Chlornitrobenzol geben die Autoren ein Gewichtsverhältnis von Dimethylsulfon zu 4-Chlornitrobenzol von 100 :78,8 an, das einem Molverhältnis von 2:1 entspricht) Wenn Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wurde, lieferte eine Reaktionstemperatur von 185° C bei einer Reaktionsdauer von 4·/2 h die Fluorverbindung in 38%iger Ausbeute.

Obgleich die Verwendung eines Lösungsmittels die Durchführung der KF-Fluorierung bei Atmosphärendruck erlaubt, ist der Zwang, eine relativ große Menge des Lösungsmittels nach jeder Durchführung zurückzugewinnen, ein klarer Nachteil. Es ist daher erwünscht, ein relativ hochsiedendes Lösungsmittel zu Finden, das die Halogenaustauschreaktion fördert, wobei die Menge des Lösungsmittels herabgesetzt wird, das am Ende jeder Durchführung wiedergewonnen werden muß.

Tetrahydrothiophen-l.l-dioxid ist bisher lediglich zur Fluorierung bestimmter Fluorchlorbenzole mit Kaliumfluorid bzw. chlorhaltiger perhalogenierter aromatischer Verbindungen mit einem Alkalifluorid verwendet worden (DT-AS 12 62 253 bzw. 14 68 395).

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluornitrobenzol durch Umsetzung von 2-Chlornitrobenzol mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels vom Typ eines Sulfons unter Erhitzen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 0,3 bis 0,9 Mol Tetrahydrothiophen-U-dioxid, je Mol 2-Chlornitrobenzol, bei 230 bis 250° C vornimmt.

Vorzugsweise wird das Erhitzen 12 bis 24 Stunden lang beibehalten.

Vorzugsweise ist das Kaliumfluorid in feinteiliger Form zugegen.

Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis Kaliumfluorid zu 2-Chlorniirobenzol in der Ausgangsmischung 1,1 Mol Kaliumfluorid zu 1 Mol 2-Chlornitrobenzol.

Vorzugsweise beträgt der Wassergehalt des Kaliumfluorids am Anfang weniger als 0,1% (Gewicht/Gewicht; w/w).

Das Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid spielt offensichtlich eine katalytische oder lösende Rolle bei der Förderung der Fluorierungsrate. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß zu wenig Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid zu einer verminderten Umsetzung zur Fluorverbindung führt, während Tetrahydrothiophen-1,1-dioxidinengen von mehr als 0,9 Mol je Mol 2-Chlornitrobenzol die Fluorierungsreaktion nicht weiter fördern. Wenn eine relativ große Tetrahydrothiophen-l,l-dioxidmenge verwendet v/ird, wenn z.B. das Molverhältnis Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid zu 2-Chlornitrobenzol etwa 3 :1 beträgt, ist die Ausbeute des Produkts infolge unbekannter Zersetzungsreaktionen klein.

Die bevorzugte Menge Kaliumfluorid beträgt 1,1 Mol je 1 Mol 2-Chlornitrobenzol. Die Verwendung einer größeren Menge an Kaliumfluorid, z. B. 2 Mol KF je 1 Mol 2-Chlornitrobenzol, ist nicht erforderlich und führt nicht zu einer größeren Umwandlung der Chlorverbindung in das 2-Fluornitrobenzol. Die optimale Reaktionstemperatur beträgt 240 bis 242° C und eine Umwandlung von etwa 70% wird in 19 bis 24 Stunden erzielt.

Das Kaliumfluorid soll vorzugsweise feinteilig sein und weniger als etwa 0,1 % Wasser (Gewicht/Gewicht) enthalten. Dennoch läuft die Reaktion selbst in Gegenwart von Wasser einer Menge von 1,0%

(Gewicht/Gewicht auf Basis der gesamten Reaktionsmischung) ab, wobei man das Wasser sobald wie möglich als Azeotrop mit Chlornitrobenzol abdestillieren läßt Jedoch führt die Anwensenheit von zuviel Wasser im Kaliumfluorid dazu, daß es zusammenbackt, wobei mechanische Schwierigkeiten der Handhabung auftreten.

2-Fluornitrobenzol und unumgesetztes 2-Chlornitrobenzol können vom Produkt nach zwei verschiedenen Hauptarbeitsweisen gewonnen werden. Am Ende der Umsetzung läßt man die Mischung auf 120° C oder auf Raumtemperatur abkühlen und gibt eine gleiche Wassermenge zu. Eine Dampfdestillation liefert dann eine Mischung von 2-Fluornitrobenzol und unumgesetztem 2-ChlornitrobenzoI als Destillat und Kaliumsalze, Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid und harzartige Nebenprodukte im Rückstand. Als mögliche Variante zur Verminderung der Abgasprobleme kann die Dampfdestillation durchgeführt werden, indem man die Mischung so kocht, daß die Wasserphase kontinuierlich in den Destillationskolben im Kreislauf zurückgeführt wird, ohne daß frischer Dampf verwendet werden muß.

Bei einer alternativen Methode zur Isolierung, bei der das Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid zur Wiederverwendung gewonnen wird, wird die kalte Reaktionsmischung zum Entfernen der Kaliumsalze abfiltriert Der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden fraktioniert destilliert, um 2-Fluornitrobenzol, unumgesetztes 2-Chlornitrobenzol und Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid zu gewinnen. Im großen Maßstab kann man mit einer geeigneten Fraktionierkolonne wirksamer vorgehen.

Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.

Bei den Beispielen 1, 2, 3, 5, 6 und 7 wurde die Reaktion in jedem Fall in einem 500-ml-Kolben durchgeführt, der mit einem Flügelrührer, einer Thermometertasche und einem Rückflußkühler mit einem Trockenrohr zum Feuchtigkeitsausschluß versehen war. Im Beispiel 4 wurde die Umsetzung in einem 3-1-Flanschkolben durchgeführt, der mit einem rostfreien Stahlrührer, einer Thermometertasche und einem Rückflußkühler versehen war.

Beispiel 1 soll den Einfluß der Abwesenheit von Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid bei der Reaktion zeigen und stellt ein Vergleichsbeispiel dar. Die Beispiele 2 und 3 erläutern bevorzugte Methoden, jedoch ohne Einzelheiten der Isolierung des Produkts. Beispiel 4 erläutert eine bevorzugte Methode mit Isolierung des Produkts durch Dampfdestillation, auf die eine fraktionierte Vakuumdestillation folgt. Beispiel 5 erläutert die Methode, bei der die Ausgangsreaktionsmischung Wasser enthält. Beispiel 6 erläutert eine Aufarbeitung ohne Dampfdestillation, jedoch mit Wiedergewinnung des Tetrahydrothiophen-l,l-dioxids. Beispiel 7 erläutert das Ergebnis bei einem Tetrahydrothiophen-1,1-dioxidüberschuß, der zu einer relativ schlechten Kohlenstoffwiedergewinnung führt.

Beispiel 1
(Vergleich)

Es wurde eine Mischung von 2-Chlornitrobenzol (95,6 g, 0,61MoI) und trockenem KF bei 241⁰C 19 Stunden lang gerührt und das Produkt wurde danach dampfdestilliert. Es wurde Dichlormethan zum dampfdestillierten Produkt zugegeben; eine Gas-Flüssig-Chromatographie zeigte eine Umwandlung des 2-Chlornitrobenzols in 2-Fluornitrobenzol von nur 3,15 Mol-% bei einer praktisch 100%igen Kohlenstoffwiedergewinnung.

Beispiel 2

·> Es wurde eine Mischung von 2-Chlornitrobenzol (63,5 g, 0,40 Mol) und KF (47,8 g, 0,81 Mol), das zuvor bei 280⁰C in einem langsamen Stickstoffstrom 12 bis 18 Stunden lang getrocknet worden war, zusammen mit Tetrahydrothiophen-1,1 -dioxid (17,0 g, 0,14 Mol), das bei

ίο 120°C/5mm vor der Verwendung destilliert worden war, 23 Stunden lang bei 240⁰C gerührt; das Produkt wurde dampfdestilliert. Eine Dampf/Flüssig-Chromatographie der organischen Schicht der Dampfdestillation zeigte eine Umwandlung in 2-Fluornitrobenzol von 43,7Mol-%. Die Kohlenstoffwiedergewinnung betrug etwa 73%.
(Molverhältnis = 0,35)

Beispiel 3

2(i Es wurde eine Mischung von 2-Chlornitrobenzol (64,1 g, 0,41 Mol) und KF (25,6 g, 0,44 Mol), das bei 280⁰C in einem langsamen Stickstoffstrom 12 bis 18 Stunden lang vor der Verwendung getrocknet worden war, mit destilliertem Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid (34,4 g, 0,29 Mol) bei 239°C 19 Stunden lang gerührt; das Produkt wurde dampfdestilliert. Eine Gas/Flüssig-Chromatographie der organischen Schicht der Dampfdestillation zeigte eine Umwandlung in 2-Fluornitrobeniol von 63,5%. Die Kohlenstoffwieder-

jo gewinnung betrug etwa 79%.
(Molverhältnis = 0,71)

Beispiel 4

j) Es wurde ein 3-1-Flanschkolben mit einem rostfreien Stahlrührer, einer Thermometertasche und einem Rückflußkühler versehen. Eine Mischung von 2-Chlornitrobenzol (950 g, 6,03 Mol) und Kaliumfluorid (383 g, 6,60 Mol), das nicht speziell vor der Verwendung getrocknet worden war und weniger als 0,1% Wasser (Gewicht/Gewicht) enthielt, in Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid (474 g, 3,95 Mol) wurde bei 24O⁰C 24 Stunden lang gerührt. Man ließ die Mischung abkühlen und es wurde Wasser (11) zugegeben. Die Dampfdestillation lieferte ein Gemisch (721 g) aus 2-Fluornitrobenzol (63,5%) und 2-Chlornitrobenzol (34,1%) und Wasser (11 1). Die Umwandlung von 2-Chlornitrobenzol in 2-Fluornitrobenzol betrug daher 54% bei einer Wiedergewinnung von 26% an unumgesetztem Ausgangsmaterial.

Die gelbe organische Phase wurde danach abgetrennt und über eine 0,61-m-Vakuumniantelkolonne (2 ft), die mit einschleifigen Glaswendeln beschickt war, bei einem Abzugsverhältnis von 1:10 destilliert. Es wurde (1) ein Vorlauf mit einem Siedepunkt von 76 bis 110°C/23 mm (30 g), (2) 2-FIuornitrobenzol mit einem Siedepunkt von 110°C/23mm (424,8 g) 99%iger Reinheit und (3) ein Rückstand (238,2 g) erhalten, der hauptsächlich 2-Chlornitrobenzol enthielt.

Beispiel 5

Es wurde eine Mischung von 2-Chlornitrobenzol (63,9 g, 0,40 Mol) und Kaliumfluorid (25,5 g, 0,44 Mol) in Tetrahydrothiophen-1,1 -dioxid (32,1 g, 0,25 Mol), zu dem Wasser (1,2 ml) zugegeben worden war, in einem 500-ml-Dreihalskolben gerührt, der mit einem Flügelrührer, einem Abzugskopf und einem Rückflußkühler

versehen war. Die Mischung wurde bei 240⁰C 22 Stunden lang gehalten und das Wasser wurde während der ersten Stunde abdestilliert.

Die Reaktionsmischung wurde dampfdestilliert und lieferte ein Gemisch (53,9 g) aus 2-Fluornitrobenzol (633%) und 2-Chlornitrobenzol (33,8%). Die Umwandlung zu 2-Fluornitrobenzol betrug 60,5% bei 28,5% unumgesetztem2-Chlornitrobenzol.

Beispiel 6

Die Methode bestand darin, daß man das angefallene Gemisch aus KF und KCl durch Filtrieren von der kalten Reaktionsmischung abtrennte und eine Vakuumdestillation zur Gewinnung der organischen Nitroverbindungen und des Tetrahydrothiophen-l,l-dioxids durchführte. Es wurde eine Mischung aus 2-Chlomitrobenzol (62,8 g, 0,4 Mol), KF (25,5 g, 0,44 Mol) und Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid (35,0 g) bei 240⁰C 23 Stunden lang in einem 500-mJ-Dreihalskolben gerührt, der mit einer Thermometertasche und einem Rückflußkühler versehen war. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen; die Kaliumsaize wurden

-> durch Filterpapier (Nr. 1) auf einem Buchner-Trichter abfiltriert. Der KF/KC!-Kuchen wurde mit Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid gewaschen (2χ 15ml und 1x5ml, 35 ml insgesamt). Der Kuchen wurde ferner mit Methylenchlorid gewaschen und der resultierende

11) lederfarbige Feststoff wurde bei 70 bis 80° C getrocknet; nach einer Analyse wurden 30,48 g eines äquimolaren KF/KCl-Gemischs erhalten.

Das schwarze viskose Filtrat wurde danach in einen 250-ml-Claisen-Kolben zusammen mit 5 ml Tetrahy- ^r, drothiophen-l,l-dioxid Waschflüssigkeit (wash) übergeführt; eine Destillation auf einem ölbad lieferte die Fraktionen, die in der folgenden Tabelle angegeben sind.

Fraktion Gewicht
(g)

Siedebereich

("Q

Druck
(mm Hg)

Analyse (g. 1. c.) nicht kalibriert (%)

2FNB

2 CINB

Tetrahydro thiophen-1,1-dioxid

1	37,11	124-	145	30	53,9	25,8	19,6
2	49,56	132-	156	19	8,9	29,4	61,6
3	21,1	144-	147	12	0,2	C,6	99,2
Rest	8,30

Das Ergebnis zeigt, daß eine 44%ige Umwandlung in 2-Fluornitrobenzol mit 39% unumgesetztem 2-Chlornitrobenzol erhalten wurde. Es wurden etwa 69% des eingesetzten Tetrahydrothiophen-l.l-dioxids (einschließlich der Waschflüssigkeit) zur Wiederverwendung zurückgewonnen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluornitrobenzol durch Umsetzung von 2-Chlornitrobenzol mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels vom Typ eines Sulfons unter Erhitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 03 bis 0,9 Mol Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, je Mol 2-Chlornitrobenzol, bei 230 bis 250⁰C vornimmt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Erhitzen 12 bis 24 h lang beibehält