DE2504546A1

DE2504546A1 - p-Chloro-phenoxy-acetic acid salt of 6-amino-2-methyl heptanol - used as cough remedy and obtd by reaction of the acid with the base

Info

Publication number: DE2504546A1
Application number: DE19752504546
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1975-01-30
Filing date: 1975-01-30
Publication date: 1976-08-05

Abstract

The perchlorophenoxyacetic acid salt of 6-amino-2-methylheptanol (I) is new: (I) is used as a cough remedy. It induces the elimination of irritant cough and also has a soothing effect on the pharynx, bronchi and cough mechanism. It relieves both convulsive and catarrhal cough. (I) is almost as active as codeine hydrochloride but is not of opiate origin, and has LD50 (mouse) is 2.5g/kg. (I) is pref. administered orally, e.g. as tablets, syrup, cough sweets.

Description

Neuartiges Hustenmittel, seine Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Die Erfindung umfaßt @@s neuartiges Hustenmittel das Salz des 6-amino-:-methyl-2-heptanol, kurz Heptaminol genannt, mit α-Chlorphenoxyessigsäure der nachstehenden Konstitution Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Hrzneimittel.Novel cough suppressant, its preparation and medicament containing this compound The invention comprises the salt of 6-amino -: - methyl-2-heptanol, called heptaminol for short, with α-chlorophenoxyacetic acid of the following constitution Process for their preparation and medicines containing this compound.

Es wurde gefunden, daß die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanz nach an sich bekannten Verfahren und Arbeitsmethoden durch Umsctz von Heptaminol mit p-Chlorphenoxyessissäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und Verdünnungsmittel, wie alkoholen, aceton, Äther oder auch Wasser und Auskristallisation erfolgt.It has been found that the preparation of the substance according to the invention according to processes and working methods known per se by converting heptaminol with p-chlorophenoxyessis acid, optionally in a solvent and diluent, such as alcohols, acetone, ether or water and crystallization takes place.

Die p-Chlorphenoxyessigsdure ist eine bekannte Substanz und dient in Form der Ester als Hrzneimittel. Heptaminol dient in Dosen von et/a ioo bis 200 mg als Kardiotonicum. Es verstärkt die systolische Kontraktion des Herzmuskels, vermag die arterielle Hypotonie zu beheben und das Durchflußvolumen der Koronargefäße zu wrhöhen.The p-chlorophenoxyacetic acid is a well-known substance and is used in the form of esters as a medicine. Heptaminol is used in doses of et / a 100 to 200 mg as cardiotonic. It strengthens the systolic contraction of the heart muscle, is able to remedy the arterial hypotension and the flow volume of the coronary vessels to raise.

Nun wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß das vorliegende erfindungsgemöße Salz, das Heptaminolß mit p-Chlorphenoxysäure, kurz Clofaminol genannt, eie unerwartete und Uberzeugende Wirkung bei Husten besitzt. Clofaminol vermag nicht nur den Hustenreiz zu beseitigen, sondern übt auch einen lindernden Einfluß auf Rachen, Eronchien und den Hustenapparat aus.Now the surprising observation was made that the present Salt according to the invention, heptaminolß with p-chlorophenoxy acid, clofaminol for short called, has an unexpected and convincing effect on coughing. Clofaminol can not only remove the urge to cough, but also exercises one soothing Influence on the throat, eronchia and the coughing apparatus.

Es ist bekannt, daß Codein bisher als unerreichtes Hustenmittel spezifischien Hustenreflex zu unterdrücken vermag. Jedoch sind die Nebenwirkungen des Codein sehr groß: Codein erzeugt Sßp Spasmen im Intestinaltrakt, führt zu Obstipationen, bei Dauerzuführung zur Codeinsucht und endlich durch Morphiumabspaltung im Organismus auch zur geföhrlichen Opiatsucht. Man hatte sich bemüht, durch synthetische Stoffe die antitussive Wirkung des Codeins zu verbessern. Das ist allerdings nicht ganz gelungen. Zwar entfalten einige Substanzen eine UnterdrUckung des Hustenreflexes, dafür wird die expe»ttorierende Wirkung vernachlässigt. Die Schleimhäute werden ausgetrocknet, so daß es zu unliebsamen trockenem Husten mit Verharzungen der Schleimhäute kommt.It is known that codeine has heretofore been specific as an unmatched cough suppressant Able to suppress the cough reflex. However, the side effects of codeine are great large: Codeine causes Sßp spasms in the intestinal tract, leads to constipation Continuous supply to codeine addiction and finally by splitting off morphine in the organism also to dangerous opiate addiction. Efforts were made to use synthetic fabrics to improve the antitussive effect of codeine. However, that is not quite succeded. Although some substances suppress the cough reflex, instead, the exponential effect is neglected. The mucous membranes will be dried out, causing an unpleasant dry cough with resinification of the mucous membranes comes.

t-emgegenUber wurde die überraschende und völlig unerwartete Beobachtung gemacht, daß Clofaminol ind Dosen von 10 bis 100, ja, bis 200 mg beim Menschen den Husten, gleichgültig ob Krampfhusten oder Erkältungshusten, nicht allein schlagartig abstellt, sondern es kommt zu einer spürbaren Linderung der entzündeten Rachenorgane und einer auffallenden Erleichterung des Abhustens erhärteten Verschleimungen. Einen solchen Effekt entfaltet kein bisher bekanntes zentraldömpfendes Hustenmittel.This was countered by the surprising and completely unexpected observation made that clofaminol in doses of 10 to 100, yes, up to 200 mg in humans Cough, regardless of whether it is convulsive cough or cold cough, not just suddenly turns off, but there is a noticeable relief of the inflamed pharynx organs and a noticeable relief of coughing up hardened mucus. A No previously known centrifugal cough suppressant has such an effect.

Demgemäß ist die gefunden3 Antihustenwirkunfi neuartig. Sie war nicht zu erwarten gewesen.Accordingly, the anti-cough effects found3 are novel. she was not was to be expected.

In der OS 2 349 157 ist a ar bereits eine Codein unterstützende Wirkung des Heptaminols beschrieben worden. Für die Wirkung ist aber immer di Gegenwart des Codeins notwendig. Es hcndelt sich in OS 2 349 157 um eine Kombinationswirkung von Codein und Heptaminol.In OS 2 349 157, a ar is already a codeine supporting effect of heptaminol has been described. For the effect, however, there is always the present of the codeine is necessary. OS 2 349 157 deals with a combination effect of codeine and heptaminol.

Das Heptaminol allein ist bei Husten unwirksam. Es war auch nicht einest zu erwarten gewesen, daß eines der Salze des Heptaminols noch bessere Antihustenwirkung entfalten wUrde als Codein.The heptaminol alone is ineffective for coughing. It wasn't either At one point it was to be expected that one of the salts of heptaminol would have an even better anti-cough effect would unfold as codeine.

Demgemäß ist Gegenstand dier vorliegenden Erfindung die Antihustenwirkung des erfindungsgemäßen Salzes.Accordingly, the subject of the present invention is the anti-cough effect of the salt according to the invention.

Die antitussive Wirkung des Clofaminols wurden an der narkotisierten Katze nach der Methode von R.Domenjoz (archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 2151 5.19 (1952) objektiviert.The antitussive effects of clofaminol were on the anesthetized Cat according to the method of R.Domenjoz (archive of experimental pathology and Pharmacology, 2151 5.19 (1952) objectified.

Als Vergleichskörper diente Codeinhydrochlorid. Zusätzlich wurden Heptaminolhydrochlorid (III) und das Natriumsalz der p-Chlorphenoxyessigsäure geprüft, die beide wirkungslos gewesen sind. Jeder Versuch wurde mit fünf Katzen durchgeführt. Die Versuchsanordnung bestand darin, daß an narkotisierten Katzen durch elektrische Reizung des Nervus Laryngicus superior Hustenreflexe ausgelöst wurden.Codeine hydrochloride was used as a reference. Additionally were Heptaminol hydrochloride (III) and the sodium salt of p-chlorophenoxyacetic acid tested, both of which have been ineffective. Each experiment was carried out on five cats. The experimental set-up consisted of that on anesthetized cats by electrical Irritation of the superior laryngeal nerve and cough reflexes were triggered.

Nun wurde die elektrische Stimulierung so eingestellt, daß die 1 mg/kg Codeinhydrochlorid intravenös verabreicht, den Hustenreflex für 8 bis lo Minuten unterdrückten. Wurde an Stelle von Codein Heptaminol-hydrochlorid oder p-Chlorphenoxyessigsöurenatrium o in Dosen von 1, lo und endlich 50 mg verabreicht, so trat keine Unterdrückung der Hustenreflexe ein, Wurden jedoch 1 mg Clofaminol verabreicht, so trat eine UnterdrUckung des Hustenreflexes von 4 bis 6 Minuten ein. Eine Steigerung der Dosis auf 4 mg/kg unterdrückte die Hustenreflexe für ca 18 bis 20 Minuten, 2 mg/kg ca 16 Minuten.Now the electrical stimulation was adjusted so that the 1 mg / kg Codeine hydrochloride administered intravenously, the cough reflex for 8 to lo minutes suppressed. Heptaminol hydrochloride or p-chlorophenoxyacetic acid sodium was used in place of codeine o Administered in doses of 1, 10 and finally 50 mg, there was no suppression the cough reflexes began, but when 1 mg clofaminol was administered, suppression occurred of the cough reflex for 4 to 6 minutes. Increasing the dose to 4 mg / kg suppressed the cough reflexes for about 18 to 20 minutes, 2 mg / kg for about 16 minutes.

Damit zeigte sich das erfindungsgemäße Clofaminol fast genau so stark wirksam wie Codein-hydrochlorid, wobei der Vorteil darin liegt, daß.The clofaminol according to the invention thus showed itself to be almost as strong as effective as codeine hydrochloride, the advantage being that.

Clofaminol der Herkunft nach kein Opiat ist, dessen orale Toxizität als DL bei 2,5 g/kg Maus liegt, also relativ untoxisch ist.Clofaminol is not an opiate in origin, its oral toxicity as DL is 2.5 g / kg mouse, so it is relatively non-toxic.

50 Bei hartnäckigem Husten von Erwachsenen genügte bei fUnf Versuchspersonen stets eine Dosis von 50 bis 100 mg vor dem Nachtschlaf, um frei von Hustenanfällen zu bleiben. Ein starker Hustenanfall konnte stets durch eine einmalige Dosis von 50 mg nahezu dramatisch kupiert werden. Für Kinder genügen lo mg pro Dosis. Da die Substanz praktisch untoxisch ist, sind für die Einzeldosen keine Begrenzungen vorhanden. 50 In the case of persistent coughing in adults, it was sufficient in five test subjects Always take a dose of 50 to 100 mg before going to sleep in order to be free from coughing fits to stay. A strong coughing attack could always be prevented by a single dose of 50 mg can be cropped almost dramatically. For children, lo mg per dose is sufficient. Since the Substance is practically non-toxic, there are no limits for the individual doses.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vorzugsweise oral verabreicht; bei allen Formen von Husten und chronischer Bronchitis in an sich bekannter Weise in Tabletten, Dragees, Lösungen, Sirupen oder Hustenbonbons. Es kann auch mit pflanzlichen Hustenmitteln kominiert werden. In der Verwendung der erfindungsgemäßen Substanz als Bestandteil von Arzneimitteln obliegt der Erfindung keine Eegrenzung.The medicament according to the invention is preferably administered orally; in all forms of cough and chronic bronchitis in a manner known per se in tablets, coated tablets, solutions, syrups or cough drops. It can also be made with herbal Cough suppressants can be combined. In the use of the substance according to the invention as a component of pharmaceuticals, the invention is not subject to any limitation.

Es soll an einigen Beispielen die Herstellung und Anwendung der Substanz als Bestandteil von Arzneimittelzubereitungen gezeigt werden, ohne auch hier die Erfindung zu beschränken.A few examples are intended to illustrate the manufacture and use of the substance are shown as a component of pharmaceutical preparations, without the Restrict invention.

beispiel 1 15,5 g p-Chlorphenoxyessigsdure werden mit 15,5 g Heptaminol durchgerührt.Example 1 15.5 g of p-chlorophenoxyacetic acid are mixed with 15.5 g of heptaminol stirred.

Es tritt sofort Erstcrrung ein. Man gibt 50 ml Aceton hinzu, erwärmt kurz auf dem Wasserbade und läßt abkühlen. Es wird mit weiteren 20 ml Ather verdünnt. N ch zehn Stunden Stehen werden die Kristalle abgesaugt und mit ther gewaschen. Ausbeute : 30 gr Fp.: 106 bis 108 C farblose Schmelze.First failure occurs immediately. 50 ml of acetone are added and the mixture is warmed briefly on the water bath and let cool down. It is diluted with another 20 ml of ether. After standing for ten hours, the crystals are filtered off with suction and washed with ether. Yield: 30 g, melting point: 106 to 108 ° C., colorless melt.

Kristalle können durch Lösen in wenig Methanol und Zusatz von Äther umkristallisiert werden. Es ist das Heptaminol-p-chorphenoxyecetat.Crystals can be made by dissolving in a little methanol and adding ether be recrystallized. It is heptaminol-p-chophenoxyecetate.

Beispiel 2 15,5 9 p-Chlorphenoxyessigsäure erden in 60 ml Äther kalt gelöst, ebenso werden 15,5 g Heptaminol gesondert in 50 ml Äther gelöst Die beiden Lösungen werden miteinander bei gewöhnlicher Temperatur zusammengegossen. Es tritt eine Temperaturerhöhung um 10 bis 15°C ein. Man ldßt einige Stunden stehen, wobei das gebildete Clofaminol in farblosen Kristallen auskristallisiert.Example 2 15.5 9 p-chlorophenoxyacetic acid ground cold in 60 ml of ether dissolved, 15.5 g of heptaminol are also separately dissolved in 50 ml of ether. The two Solutions are poured together at ordinary temperature. It kicks a temperature increase of 10 to 15 ° C. It is allowed to stand for a few hours during which the clofaminol formed crystallized out in colorless crystals.

Ausbeute : 31 g. Fp.: 106 bis 108°C, Beispiel 3 : 15,5 g p-Chlorphenoxyessigsäure werden in loo ml Aceton warm gelöst Man gibt eine Lösung von 15,5 g Heptaminol in 20 ml Aceton hinzu wobei Erwärmung eintritt. Nun erwärmt man auf dem Wasserbade noch 1o Minuten. Es setzt eine intensive Kristallisation ein. Nach 20 Minuten Stehen wird abgesaugt.Yield: 31 g. M.p .: 106 to 108 ° C., Example 3: 15.5 g of p-chlorophenoxyacetic acid are dissolved in 100 ml of warm acetone. A solution of 15.5 g of heptaminol in 20 ml of acetone are added, heating occurs. Now warm up on the water bath 10 minutes more. Intense crystallization sets in. After standing for 20 minutes is sucked off.

Ausbeute : 30 g. Fp.: 1o6 bis 1o8°C.Yield: 30 g. Mp .: 106 to 108 ° C.

Beispiel 4 : Tabletten Clofaminol 50 mg Mannit 130 mg vleizenstärke 135 mg Kolloidale Kieselsuure 15 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Talk 92 mg Pfefferminzöl 2 mg Fenchelöl 1 mg Magnesiumsteerat 5 mg 375 mg Herstellung Fenchelöl und Pfefferminzöl und Clofuminol werden mit dem Mannit, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Maisstärke gemischt.Example 4: tablets clofaminol 50 mg mannitol 130 mg wheat starch 135 mg colloidal silica 15 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg talc 92 mg peppermint oil 2 mg fennel oil 1 mg magnesium sterate 5 mg 375 mg Manufacture of fennel oil and peppermint oil and clofuminol are with the mannitol, the colloidal silica and a part the cornstarch mixed.

#### Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer wässrigathanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das erhaltene getrocknete Granulat nochmals gesiebt. #### The mixture is forced through a sieve and washed with an aqueous ethanolic Solution of polyvinylpyrrolidone kneaded until a plastic mass is formed. This is driven through a sieve, dried and the dried granules obtained sieved again.

Nun werden die restliche Weizenstärke 9 Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten zu 375 mg Gewicht gepresst. Now the remaining wheat starch 9 becomes talc and magnesium stearate mixed in and the mixture pressed into tablets weighing 375 mg.

Beispiel 5 6 g Clofaminol werden zu 150 g Sirups simplex (spezGewicht 1,32) eingerührt. Man setzt Geschmackskorrigentien, z.B. Orangen- oder Citronenaroma, hinzu, rührt gut durch und füllt in Flaschen. Example 5 6 g of clofaminol are converted into 150 g of simplex syrups (specific weight 1.32). You set taste corrections, e.g. orange or lemon aroma, add, stir well and fill into bottles.

Dosierung : Kinder 1 bis 2 Teelöffel, Erwachsene 2 bis 3 Teelöffel, das sind ca loo bis 300 mg Clofaminol Beispiel 6 : Kombinationsprdparat gegen Erkältungen Clofaminol 100 mg Azetylsalirylsäure 400 mg Tablettenhilfsmittel 300 mg 800 mg Man presst Tabletten nach konventioneller Art. Dosage: children 1 to 2 teaspoons, adults 2 to 3 teaspoons, that is about loo to 300 mg clofaminol Example 6: Combination preparation against colds clofaminol 100 mg acetylsalirylic acid 400 mg tablet adjuvant 300 mg 800 mg Tablets are pressed in the conventional way.

Claims

Novel cough suppressant, its production and medicinal products containing this compound 1. Salt of 6-amino-2-methyl- heptai

p-chlorophenoxyacetic acid 2. Preparation according to claim 1 in a manner known per se by the action of 6-amino-2-methyl-2-heptanol on p-chlorophenoxyacetic acid in molar ratios, optionally in a solvent or diluent at ordinary and / or elevated temperature.

3. Use of a compound according to claim 1 and 2 as a component in a drug according to known pharmaceutical preparation forms.