DE2142385C3

DE2142385C3 - 1-Adamanty1-4- (3 "-nitrophenyl) -I ^ .S.e-tetrahydropyrimidin ^ -one, process for its preparation and medicaments containing this compound

Info

Publication number: DE2142385C3
Application number: DE19712142385
Authority: DE
Inventors: Ctirad Dr.; Nascimento Jose do Dr.; Montreal Quebec Podesva (Kanada)
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1970-08-25
Filing date: 1971-08-24
Publication date: 1976-04-08

Description

Gegenstand der Erfindung ist l-Adamantyl-4-(3"-ni- 700 mg/kg beträgt.The invention relates to l-adamantyl-4- (3 "-ni- is 700 mg / kg.

trophenyl>l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on der For- Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher auftrophenyl> l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-one of the for- The compound according to the invention is therefore on

mel: Grund ihrer niedrigeren Toxizität als anerkannt gutesmel: because of their lower toxicity than recognized good

Mittel therapeutisch fortschrittlich. Mit der erfin-Means therapeutically advanced. With the inven-

'· \ Qn Cjj _a5 dungsgemäßen Verbindung wird auch ein weiterer'· \ Qn Cjj _{a5 the} connection according to the invention is also another

# V _r / ²\ /—~7\ Arzneiwirkstoff zur Verfügung gestellt, für den ein \ _==// \ /N —^y^y Bedürfnis besteht, weil die erfindungsgemäße Ver-NH C — bindung sich in ihrem Wirkungsspektrum von bell kannten Arzneimitteln unterscheidet und deshalb z. B. O 30 speziellen Überempfindlichkeiten und individuellen # V _r / ² \ / - ~ 7 \ Medicinal active ingredient made available for which there is a \ _{== /} / \ / N - ^ y ^ y need, because the Ver-NH C - compound according to the invention differs in its spectrum of activity from bell known drugs and therefore z. B. O 30 special hypersensitivities and individual

Unverträglichkeiten vorbeugen hilft.Preventing intolerance helps.

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Arzueimittel mit dem erfindungsgemäßen WirkstoffThe invention also provides a method for medicating with the active ingredient according to the invention

Herstellung von l-Adamantyl-4-(3"-nitrophenyl)- werden vorzugsweise oral, rektal oder parenteralPreparation of l-adamantyl-4- (3 "-nitrophenyl) - are preferably performed orally, rectally or parenterally

l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on zur Verfügung ge- verabreicht.l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-one available administered.

stellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an 35 Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in der Dosissich bekannter Weise Adamantylamino-m-nitropropio- einheitsform vor, die der gewünschten Verabreichungsphenon-hydrochlorid mit einem Cyanat umsetzt. art angepaßt ist. Beispielsweise kann die Dosiseinheit Schließlich ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, Päckchen, ein Arzneimittel, das aus l-Adamantyl-4-(3"-nitro- Körnchen, eine Waffel, ein Elixier, Zäpfchen oder eine phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on und pharma- 40 gemessene Menge einer Suspension, Lösung, eines zeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht. Syrups oder eine abgetrennte Mehrzahl der voran-Die erfindungsgemäße Verbindung hat wertvolle stehenden Formen sein. Der in der Beschreibung und biologische Eigenschaften. So zeigt diese Verbindung den Ansprüchen gewählte Ausdruck »Dosiseinheitsbei gewöhnlich verhältnismäßig niedriger Toxizität form« bedeutet physikalisch diskrete Einheiten, die ausgeprägte Wirkungen auf das Zentralnervensystem, 45 sich als einheitliche Dosen für Menschen und Tiere wenn man sie Mäusen und Ratten verabreicht. eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Verbindungen mit solchen Wirkungen können für Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß sie im therapeutische Anwendungen als potentielle psycho- Gemisch oder sonstwie zusammen mit einem pharmatrope Arzneimittel von Wert sein. Die Verbindung zeutischen Träger den gewünschten therapeutischen zeigt bei Verabreichung an die Maus mit hoher 50 Effekt erzielt; die Menge des Wirkstoffs ist dabei so, Dosierung (1000 mg/kg) eine das Zentralnervensystem daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für dämpfende Aktivität, während sie bei niedrigen eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich Dosierungen eine stimulierende Aktivität besitzt. So sind oder daß im Fall von trennbaren Einheiten, wie sind z. B. bei Dosierungswerten von 300, 100 und Tabletten mit Bruchkerbe, wenigstens ein Bruchstück, 30 mg/kg i. p. sämtliche Mäuse gegenüber äußeren 55 wie eine Hälfte oder ein Viertel, einer trennbaren Stimulierungen etwas überempfindlich und aggressiv. Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung Werden die Mäuse ungestört gelassen, dann scheinen erforderlich ist.which is characterized in that one is in an 35 The drug is preferably in the dose itself known way adamantylamino-m-nitropropio- unit form before that of the desired administration phenone hydrochloride with a cyanate. kind is adapted. For example, the dose unit Finally, another object of the invention is a tablet, capsule, pill, powder, packet, a drug made from l-adamantyl-4- (3 "-nitro- granules, a waffle, an elixir, suppository or a phenyl) -l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-one and pharma 40 measured amount of a suspension, solution, one Zeutisch usual auxiliaries and carriers. Syrups or a severed majority of the preceding die The compound of the invention has valuable standing forms. The one in the description and biological properties. Thus, this connection shows the expression »dosage unit at usually relatively low toxicity form «means physically discrete units that pronounced effects on the central nervous system, 45 proven to be uniform doses for humans and animals when given to mice and rats. suitable, with each unit a predetermined amount Compounds with such effects can be used for active ingredient that is calculated to be im therapeutic applications as a potential psycho-mixture or otherwise together with a pharmatrope Medicines of value. The compound provides the carrier with the desired therapeutic result shows when administered to the mouse with a high 50 effect achieved; the amount of the active ingredient is so Dosage (1000 mg / kg) one or more units normally used for the central nervous system depressant activity, while at low levels a single therapeutic administration is required Dosages has a stimulatory activity. So are or that in the case of separable units, such as are z. B. at dose values of 300, 100 and tablets with a score line, at least one fragment, 30 mg / kg i.v. p. all mice opposite outer 55 like a half or a quarter, one separable Stimulations a bit overly sensitive and aggressive. Single therapeutic administration unit If the mice are left undisturbed, then it appears is necessary.

sie gedämpft bzw. deprimiert zu sein, und sie zeigen Gewöhnlich enthalten die erfindungsgemäßen Arz-they show to be subdued or depressed, and they usually contain the medicaments according to the invention

gelepentliche Zuckungsbewegungen des Abdomens. neimittel den Wirkstoff in einer Menge von wenigstensOccasional twitching of the abdomen. neimittel the active ingredient in an amount of at least

Bei Dosierungswerten von 10, 3,0 und 1,0 mg/kg i. p. 60 O.SGewichtsprozent.bezogenaufdasGesamtgewichtdesAt dose values of 10, 3.0 and 1.0 mg / kg i.p. p. 60 O.S weight percent based on the total weight of the

sind eine mäßige bis starke ZNS-Stimulierung, eine Arzneimittels, und nicht mehr als 95 Gewichtsprozent.are moderate to strong CNS stimulation, a medicinal product, and no more than 95 percent by weight.

Aggressivität, eine Vokalisierung und ein spontanes Zweckmäßig enthalten die Arzneimittel der Erfindung,Aggression, a vocalization and a spontaneous expediently contain the medicaments of the invention,

Hüpfen die dominanten klinischen Merkmale der wenn sie in Dosiseinheitsform vorliegen, 0,5 bis 100 mg,Hopping the dominant clinical features of when in unit dose form, 0.5 to 100 mg,

Arzneimittelwirkung. Bei der Verabreichung per os in insbesondere 5 bis 50 mg, des Wirkstoffs der ange-Drug action. When administered orally in particular in 5 to 50 mg, the active ingredient of the

einem Dosierungsbereich von 100 bis 1,0 mg/kg der 65 gebenen Formel.a dosage range of 100 to 1.0 mg / kg of the given formula.

gleichen Art charakterisiert eine mäßige, aber allge- Beispiele für Träger, die in dei erfindungsgemäßenThe same type characterizes a moderate, but general examples of carriers in the invention

meine ZNS-Stimulierung, eine Rastlosigkeit, ein Arzneimitteln verwendet sein können, sind Lactose,my CNS stimulation, a restlessness, a medicinal product may be used, lactose,

Hüpfen und eine Hyperempfindlichkeit gegenüber Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Weizen-,Hopping and hypersensitivity to dextrose, sorbitol, mannitol, starches such as wheat,

Mais- oder Kartoffelstärke, Akazin, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter. Theobroma-Öl, Alginate, Traganth, Gelatine. Syrup B. P., Methylccllulesc.PoJyoxyäthylensorbitmonolaurat und'Methyl- und Propylhydroxybcnzoatc .Im Fall von Tabletten kann an Schmiermittel einverleibt werden, um ein Kleben der gepulverten Bestandteile in den Preßformen oder am Stempel der Tablettiermaschine zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise verwendet werden: Talk, Aluminium-, Magnesiumoder Calciumstcaratc oder Polyäihylenglykoie (Karbowachse) von geeignetem Molekulargewicht.Corn or potato starch, acacia, calcium phosphate, liquid paraffin, cocoa butter. Theobroma oil, alginates, tragacanth, gelatin. Syrup BP, Methylccllulesc.PoJyoxyäthylensorbitmonolaurat und'Methyl- and Propylhydroxybcnzoatc .In the case of tablets can be incorporated into the lubricant, a sticking of the powdered ingredients in the molds to prevent or at the punch of the tableting machine. For this purpose, for example, talc, aluminum, magnesium or calcium carbonate or polyethylene glycol (carbowaxe) of suitable molecular weight can be used.

Dk Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise Adamantylamino-m-nitropropiophenon-hydrochlorid mit einem Cyanat. insbesondere einem Alkalimetallcyanat, wie z. B. Kalium- oder Natriumcyanat, umsctit. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit dem Cyanat in ungefähren stöehiometrischen Mengen und unter sauren Bedingungen durch. Zweckmäßig führt man die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels durch, z. B. in einer Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure. Die Umsetzung führl man gewöhnlich unter verhältnismäßig milden Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100⁰C, insbesondere zwischen 40 und 70"C, durch.The compound according to the invention is prepared in such a way that adamantylamino-m-nitropropiophenone hydrochloride is mixed with a cyanate in a manner known per se. in particular an alkali metal cyanate, such as. B. potassium or sodium cyanate, umsctit. The reaction with the cyanate is preferably carried out in approximate stoehiometric amounts and under acidic conditions. The reaction is expediently carried out in the presence of an acidic solvent, e.g. B. in an acid such as acetic acid or formic acid. The reaction is usually führl under relatively mild conditions at a temperature between room temperature and 100 ⁰ C, in particular between 40 and 70 "C, by.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird i)i dem Beispiel erläutert. Alle Schmelzpunkte wurde« nach der Kapillarrohrmethode bestimmt.The preparation of the compound according to the invention is illustrated i) i the example. All melting points was determined by the capillary tube method.

example

adamantanhydrochlorid, angesäuert mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure, wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton verdünnt und das gewünschte kristalline ^-Adamaniylm-nitropropiophenon-hydroehlorid, das ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt. Die Verbindung haue einen Schmelzpunkt von 182 bis 184^£C.Adamantane hydrochloride, acidified with a few drops of concentrated hydrochloric acid, was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with acetone and the desired crystalline ^ -adamaniylm-nitropropiophenone hydrochloride which precipitated was collected by filtration. The compound has a melting point of 182 to 184 ^£ C.

Teil Bpart B

1- Adamanty l-4-(3' '-nitrophenyl Y-l,2,3,6-tetrahydropyrimtdin-2-on 1- Adamanty 1-4 (3 "-nitrophenyl Y- 1,2,3,6-tetrahydropyrimtdin-2-one

4,5 g des nach dem Verfahren des Teils A hergestellten ,i-Adamantylamino-m-nitropropiophenon-hydrochlorids wurden in 20 ml Essigsäure suspendiert, und die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt, bis das Hydroehlorid in Lösung gegangen war. 1,5 g4.5 g of the i-adamantylamino-m-nitropropiophenone hydrochloride prepared by the method in Part A were suspended in 20 ml of acetic acid, and the suspension was refluxed until the hydrochloride had gone into solution. 1.5 g

ao Kaiiumcyanat wurden hinzugegeben, und es fand, wie üblich, eine exotherme Reaktion statt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 40 ml Wasser hinzugegeben, und das ausgefallene 1-Adamamyl-4-(3"-nitrophenyl)-l, 2,3,6- tetrahydropyrimidin-2-on wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag vurde mit heißem Methanol extrahiert und die unlösliche Fraktion aus Ν,Ν-Dimethylformamid unikristaliisien, wobei man 0,5 g des gewünschten l-Adamantyl-4-(3"-nitrophenyl)-l,2,3,6-t£trahydro-ao potassium cyanate were added, and it found as usual, an exothermic reaction takes place. After cooling to room temperature, 40 ml of water were added added, and the precipitated 1-adamamyl-4- (3 "-nitrophenyl) -l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-one was collected by filtration. The precipitation v was extracted with hot methanol and the insoluble fraction from Ν, Ν-dimethylformamide unikristaliisien, whereby 0.5 g of the desired l-adamantyl-4- (3 "-nitrophenyl) -l, 2,3,6-t £ trahydro-

pyrimidin-2-ons mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227^CC erhielt. Die Analyse dieses Produktes brachte folgende Ergebnisse:pyrimidin-2-ones with a melting point of 225 to 227 ^C C obtained. The analysis of this product brought the following results:

^-Adamantylamino-m-propiophenon-hydrochlorid Ein Gemisch aus 4,5 g m-Nitroacetophenon, 4,5 ml 37°/_oigem wäßrigem Formaldehyd und 5 g 1-Amino-Berechnet .... C 67,97, H 6,56, N 11.89%;
gefunden .... C 67,42, H 6,62, N 12.00%.^ -Adamantylamino-m-propiophenone hydrochloride A mixture of 4.5 g of m-nitroacetophenone, 4.5 ml of 37 ° / _o aqueous formaldehyde and 5 g of 1-amino-.... Calculated C 67.97, H 6 , 56, N 11.89%;
found .... C 67.42, H 6.62, N 12.00%.

Claims

External stimulations affect the drug effect, where there are only minor differences between the individual dosage values.

1. l-Adamantyl-4- (3 "-nitrophenyr) -l, 2,3,6-tetra- The compound therefore has a pharmacological one hydropyrimidin-2-one. 5 profile showing similarities with both certain on

2. A process for the preparation of 1-adamantyl sub-4- (3 "- nitrophenyl) -1,2,3,6 - tetrahydropyrimidin- and, with certain, the central nervous system 2-one, which has a depressive effect on the central nervous system, characterized in that it shows in stimulating substances. the inventive manner known per se Adamantylamino- compound therefore has a Doppelaktiviiäi, the m-nitropropiophenone-aydrochlorid with a Cy _Jo with known compounds of this type not yet reacted Anat. was not observed. Thus, seems type

3. Medicinal product, consisting of 1-adamantyl- the compound according to the invention, another We-4 - (3 "- nitrophenyl) -1,2,3,6 - tetrahydropyrimidine reaction mechanism than with known psychotropic drugs 2-one and pharmaceutically usual auxiliary and to be based.

Carriers. _l5 A weitereir advantage of the compound of the invention is their relatively low toxicity compared

to known means with a similar direction of action.

The compound according to the invention has a value for the LD ₅₀ (mouse, ip) of more than 1000 mg / ao kg, while the corresponding value for meprobaniate