DE2501787C2 - - Google Patents

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Description

Flüssige Präparate, die Wismutsalze, wie Wismutcitrat oder basisches Wismutnitrat (Bismutum subnitricum) enthalten, sind bekannt; vgl. DE-OS 19 00 268. Diese flüssigen Präparate haben den Nachteil, daß sie weniger leicht zu lagern und zu transportieren sind als feste Präparate.Liquid preparations, the bismuth salts, such as bismuth citrate or contain basic bismuth nitrate (Bismutum subnitricum), are known; see. DE-OS 19 00 268. These liquid preparations have the disadvantage that they are less easy to store and to are transported as solid preparations.

Aus der DE-OS 19 63 781 sind feste wismuthaltige Präparate bekannt, die durch Abdampfen des Wassers aus wäßrigen Lösungen von Komplexen des Wismuts mit Pepsin erhältlich sind. Diese festen Präparate sind nur stabil, wenn sie das Protein im Überschuß enthalten.DE-OS 19 63 781 are solid bismuth-containing preparations known by evaporation of water from aqueous solutions of bismuth complexes with pepsin are available. These solid preparations are only stable if they contain the protein Excess included.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein festes wismuthaltiges Präparat mit Antiulcus-Wirkung zur Verfügung zu stellen, bei dem der Wirkstoff in einer Form enthalten wird, die hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von peptischen Ulcera aufweist. Das Präparat soll beim Aufnehmen in Wasser wieder eine wirksame kolloidale Lösung ergeben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung des wismuthaltigen Präparats zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst. The invention has for its object a solid bismuth Antiulcus preparation available where the active substance is contained in a form the high effectiveness in the treatment of peptic Has ulcers. The preparation should be taken up in water again result in an effective colloidal solution. Another The object of the invention is a method for the production of the bismuth-containing preparation. These Objects are achieved by the invention.  

Die Erfindung betrifft somit die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.The invention thus relates to that in the claims marked items.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete flüssige Ausgangsmaterial kann gegebenenfalls zusätzlich geringe Mengen Pepsin, ein farbgebendes Mittel, wie Carmin, ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und ein Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester enthalten.The liquid starting material used in the process according to the invention may also contain small amounts Pepsin, a colorant such as carmine, an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, and a preservative, such as containing p-hydroxybenzoic acid esters.

Die bekannten flüssigen wismuthaltigen Präparate enthalten gelegentliche flüchtige Flüssigkeiten, wie Äthanol oder Chloroform. Diese Flüssigkeiten können im Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens in Mengen von höchstens 15% vorhanden, jedoch haben diese weder auf das erfindungsgemäße Verfahren noch auf das dabei erhaltene Produkt eine praktische Wirkung. Im allgemeinen können handelsübliche flüssige Präparate, die Wismutcitrat, Ammoniak und ein Disaccharid enthalten, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Es ist unsicher, ob das Wismutcitrat, der Ammoniak und das Disaccharid in diesen Flüssigkeiten als solche vorhanden sind oder ob sie neue Moleküle oder Ionen bilden.The known liquid bismuth preparations contain occasional volatile liquids such as ethanol or chloroform. These liquids can be in the starting material of the invention Procedure in quantities of 15% or less, however, these have neither on the invention Process still on the product obtained practical effect. In general, commercially available liquid preparations, the bismuth citrate, ammonia and a disaccharide included to carry out the invention Procedure are used. It is uncertain whether the bismuth citrate, the ammonia and disaccharide in these liquids exist as such or whether they are new molecules or form ions.

Wismutcitrat kann als solches eingesetzt oder auch in situ gebildet werden, das heißt aus Citronensäure und einem Wismutsalz mit einem pharmakologisch verträglichen Anion. Die Flüssigkeit ist bei einem pH-Wert von etwa 9 am stabilsten. Ist der pH-Wert beträchtlich niedriger oder höher, so bildet sich ein Niederschlag. Insbesondere wenn die Flüssigkeit vor der Sprühtrocknung einige Zeit gelagert wurde, ist es ratsam, so viel Ammoniak und Alkalimetallhydroxid zu verwenden, daß dieser pH-Wert erreicht wird. Die Menge des verwendeten Ammoniaks soll zumindest ausreichen, um das Wismut in Lösung zu halten. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind, Disaccharide insbesondere Sacchrose oder Maltose. Bismuth citrate can be used as such or in situ be formed, that is from citric acid and a bismuth salt with a pharmacologically acceptable anion. The Liquid is most stable at a pH of around 9. If the pH is considerably lower or higher, it forms a precipitation. Especially if the liquid is in front spray drying has been stored for some time, it is advisable to to use so much ammonia and alkali metal hydroxide that this pH value is reached. The amount of used Ammoniaks should at least be sufficient to dissolve the bismuth to keep. Preferred polyhydric alcohols are disaccharides in particular Sucrose or maltose.  

Die Sprühtrocknung der Flüssigkeit unter Bildung eines trockenen Pulvers läßt sich mit üblichen Sprühtrocknungsvorrichtungen durchführen. Vorzugsweise enthält das flüssige Ausgangsmaterial 11 bis 16% gelöste Feststoffe. Die Lösung wird vorzugsweise auf Temperaturen von 60 bis 65°C erhitzt. Die Erhitzungsdauer wird so gewählt, daß keine unerwünschte Reaktion auftritt. Beispielsweise beträgt bei Verwendung von Saccharose die Erhitzungsdauer zweckmäßigerweise nicht mehr als 20 Minuten, um Inversion zu vermeiden. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene feste Produkt ist stark hygroskopisch. Deshalb ist es empfehlenswert, die Feuchtigkeit aus der Sprühtrocknungsvorrichtung durch vorheriges Erhitzen, beispielsweise durch 30- bis 60minütiges Erhitzen mit einem Luftstrom mit einer Eintrittstemperatur von etwa 200 bis 250°C zu entfernen, und die Trocknung mit Luft, die einen geringen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, durchzuführen. Während der Trocknung weist die eintretende Luft vorzugsweise eine Temperatur von 150 bis 260°C, insbesondere 170 bis 190°C, auf. Die Austrittstemperatur beträgt zwischen 50 und 110°C. Selbstverständlich muß darauf geachtet werden, daß die Flüssigkeit mit einer solchen Geschwindigkeit in die Vorrichtung eingespeist wird, daß die Verdampfungskapazität zur Bildung eines trockenen Pulvers ausreicht.Spray drying the liquid to form a dry one Powder can be used with conventional spray drying devices carry out. Preferably contains the liquid starting material 11 to 16% dissolved solids. The solution is preferred heated to temperatures from 60 to 65 ° C. The heating time is chosen so that no undesirable reaction occurs. For example, when using Sucrose expediently no longer the heating time than 20 minutes to avoid inversion. That according to the invention Process obtained solid product is strong hygroscopic. That is why it is recommended the moisture from the spray drying device by prior heating, for example by heating for 30 to 60 minutes an air flow with an inlet temperature of about 200 to remove to 250 ° C, and drying with air, the one has low moisture content. While the drying air preferably has one Temperature from 150 to 260 ° C, especially 170 to 190 ° C. The outlet temperature is between 50 and 110 ° C. Of course care must be taken that the liquid fed into the device at such a speed is that the evaporation capacity to form a dry powder is sufficient.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte feste pulverförmige Präparat kann direkt auf oralem Wege oder nach Auflösung in Wasser unter Bildung einer wohlschmeckenden Lösung verabfolgt werden.The solid produced by the process according to the invention Powdered preparation can be taken orally or directly Dissolve in water to form a tasty solution be administered.

Ferner kann das erfindungsgemäße Präparat zu entsprechenden oralen Verabreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu Kapseln oder Tabletten, die als Wirkstoff das therapeutisch aktive trockene wismuthaltige Präparat enthalten. Das Präparat kann auch pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthalten. Furthermore, the preparation according to the invention can be used with corresponding oral ones Forms of administration be, for example, capsules or tablets that as Active ingredient the therapeutically active dry bismuth Preparation included. The preparation can also be pharmacological contain compatible carriers.  

Tabletten können auf übliche Weise mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff, beispielsweise Lactose oder Stärke, hergestellt werden. Sie können auch Gleitmittel, wie Calcium oder Magnesiumstearat, enthalten. Kapseln aus entsprechenden Materialien, wie Gelatine, können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten.Tablets can be used in the usual way with at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier, for example lactose or starch. You can also use lubricants such as calcium or magnesium stearate, contain. Capsules made of appropriate materials, Like gelatin, the active ingredient can be used alone or in a mixture contain a solid or liquid diluent.

Das erfindungsgemäße Präparat ist ein wertvolles Therapeutikum zur Behandlung von peptischen Ulcera, einschließlich Ulcus gastricum, Ulcus duodeni, postoperative Ulcera und mit Hiatushernie verbundene peptische Ulcera. Für Erwachsene sind Tagesdosen, die 450 bis 1000 mg Bi₂O₃ entsprechen, geeignet. Die Dosis für Kinder hängt von ihrem Gewicht und ihrem Alter ab und läßt sich nach üblichen medizinischen Richtlinien berechnen. Die Tagesdosis für Kinder unter 10 Jahren entspricht 150 bis 400 mg Bi₂O₃. Vorzugsweise haben die konfektionierten Präparate einen Wismutgehalt entsprechend 50 bis 250 mg Bi₂O₃. Die Wirksamkeit des Präparats der Erfindung hängt von seinem kolloidalen Charakter ab. Dies haben Versuche an Tieren sowie am Menschen gezeigt.The preparation according to the invention is a valuable therapeutic agent used to treat peptic ulcers, including ulcers gastricum, duodenal ulcer, postoperative ulcer and with hiatal hernia connected peptic ulcers. For adults are daily doses, which correspond to 450 to 1000 mg Bi₂O₃, suitable. The dose for children depends on their weight and age and can be calculated according to usual medical guidelines. The daily dose for children under 10 years is 150 to 400 mg Bi₂O₃. The ready-made preparations preferably have a bismuth content corresponding to 50 to 250 mg Bi₂O₃. The Effectiveness of the preparation of the invention depends on its colloidal character. This has been done on animals as well shown on humans.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1Example 1

Folgende Bestandteile werden unter Zusatz von gereinigtem Wasser zu 1500 Liter Flüssigkeit verarbeitet: The following components are cleaned with the addition of Processed water to 1500 liters of liquid:  

180,360 kgWismutcitrat 118,279 Liter25prozentiges Ammoniak   7,125 kgPepsin, 1 : 10 000  23,700 kgwasserfreie Citronensäure   0,990 LiterCarmin   8,051 LiterGlycerin 330,000 kgSaccharose  39,900 kgKaliumhydroxid   3,000 kgKonservierungsmittel (0,2prozentig)   8,700 kgChloroform  94,050 kgÄthanol.180.360 kg bismuth citrate 118.279 liters 25 percent ammonia 7.125 kg pepsin, 1: 10,000 23.700 kg of anhydrous citric acid 0.990 liters of carmine 8.051 liters of glycerin 330,000 kg sucrose 39.900 kg of potassium hydroxide 3,000 kg preservative (0.2 percent) 8.700 kg chloroform 94.050 kg ethanol.

Die erhaltene Lösung wird mit Wasser bis auf einen Feststoffgehalt von 12% verdünnt. Diese Lösung wird 15 Minuten auf 60 bis 65°C vorherhitzt. Sodann wird eine Sprühtrocknungsvorrichtung mit einer Verdampfungskapazität von 10 kg/Std. 30 Minuten mit einem mit 200°C eintretenden Luftstrom vorerhitzt. Anschließend wird die Flüssigkeit dem Zerstäuber mit einer Geschwindigkeit von 9 Liter/Std. zugeführt, wobei die Temperatur der eintretenden Luft auf 180°C gehalten wird. Das gebildete trockene Pulver wird gesammelt.The solution obtained is washed with water to a solids content diluted by 12%. This solution will last 15 minutes Preheated 60 to 65 ° C. Then a spray drying device with an evaporation capacity of 10 kg / h. Preheated for 30 minutes with an air stream entering at 200 ° C. Then the liquid is added to the atomizer a speed of 9 liters / hour fed, the Temperature of the incoming air is kept at 180 ° C. The formed dry powder is collected.

Beispiel 2Example 2

Auf übliche Weise werden Tabletten hergestellt, die 450 mg des gemäß Beispiel 1 hergestellten sprühgetrockneten Produktes, 25 mg gereinigtes Siliciumdioxid, 50 mg Maisstärke und 5 mg Magnesiumstearat enthalten.In the usual way, tablets are made that contain 450 mg the spray-dried product produced according to Example 1, 25 mg of purified silicon dioxide, 50 mg of corn starch and Contain 5 mg magnesium stearate.

Das erfindungsgemäße Präparat kann auch zu wäßrigen Lösungen verarbeitet werden. Beispielsweise erhält man eine zur oralen Verabfolgung geeignete Lösung, indem man 200 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Pulvers mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1 Liter auffüllt. Ferner können andere pharmazeutisch verträgliche Stoffe zugesetzt werden, beispielsweise um einen gewünschten pH-Wert zu erreichen, oder den Geschmack der Lösung zu verbessern.The preparation according to the invention can also be converted into aqueous solutions are processed. For example, you get one for oral administration appropriate solution by adding 200 g of the Powder prepared according to Example 1 with water to a total volume filled up by 1 liter. Others can pharmaceutically acceptable substances are added, for example to achieve a desired pH, or to improve the taste of the solution.

Claims (4)

1. Festes Kolloidal-wasserlösliches, wismuthaltiges Arzneipräparat, erhältlich durch Sprühtrocknung einer kolloidalen Lösung von Wismutcitrat, Ammoniak und einem mehrwertigen Alkohol zu einem trockenen Pulver und gegebenenfalls Vermischen des erhaltenen Pulvers mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.1. Solid colloidal, water-soluble, bismuth-containing medicinal product, obtainable by spray drying a colloidal solution of bismuth citrate, Ammonia and a polyhydric alcohol into one dry powder and optionally mixing the obtained Powder with a pharmaceutically acceptable Diluent or carrier. 2. Verfahren zur Herstellung von wismuthaltigen Arzneipräparaten, wobei Wasser aus einer Wismut-Ammoniumcitrat enthaltenden wäßrigen Lösung abgedampft wird, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines festen Präparates eine kolloidale Lösung von Wismutcitrat, Ammoniak und einem mehrwertigen Alkohol einsetzt, diese zu einem trockenen Pulver sprühtrocknet und das erhaltene Pulver gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.2. A process for the preparation of bismuth medicinal products, water being evaporated from an aqueous solution containing bismuth ammonium citrate, characterized in that a colloidal solution of bismuth citrate, ammonia and a polyhydric alcohol is used to produce a solid preparation, these to a dry powder spray dried and the powder obtained optionally mixed with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine kolloidale Lösung mit einem Feststoffgehalt von 11 bis 16 Gewichtsprozent einsetzt.3. The method according to claim 2, characterized in that you have a colloidal solution with a solid content from 11 to 16 percent by weight. 4. Verwendung des Präparates gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines flüssigen Arzneimittels zur oralen Verabreichung.4. Use of the preparation according to claim 1 for the production of a liquid drug for oral administration.
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